專利名稱：：鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的緩釋片及其制備，具體涉及一種治療糖尿病的口服藥物鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法。屬藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：鹽酸二甲雙胍緩釋片是由青島黃海制藥有限責(zé)任公司研制，于2004年1月獲得批準(zhǔn)文號(hào)，用于II型糖尿病。商品名麥特美。劑型為緩釋片劑，劑量為500mg/片。用法用量每日口月艮l次，每次1片，每日最大劑量不超過4片。糖尿病可發(fā)生多種并發(fā)癥，有些還直接威脅到患者的生命。II型糖尿病發(fā)生心血管疾病和中風(fēng)的危險(xiǎn)性要比普通人群高出2~4倍，患者會(huì)因此而減少壽命510年。在所有與糖尿病相關(guān)的死亡中，有80%左右與心血管疾病(CVD)有關(guān)，因此，醫(yī)學(xué)界一直都積極地采取一切措施，盡最大努力來減少II型糖尿病心血管危險(xiǎn)的因素。目前，二甲雙胍已被認(rèn)為是胰島素增敏劑之一，可有效降低血糖，改善胰島素抵抗。與胰島素和磺酰脲類降糖藥相比，它對(duì)超重糖尿病患者可強(qiáng)化血糖控制，且不增加低血糖的發(fā)生,也不增加體重,還可降低大小血管并發(fā)癥的發(fā)生率。英國(guó)前瞻性糖尿病研究表明，鹽酸二甲雙胍可作為治療型糖尿病的一線用藥。但其普通制劑藥效維持時(shí)間短，生物利用度較低，一日內(nèi)需多次服藥。緩釋片的采用克服了上述普通制劑所存在的缺陷，緩釋片與普通片劑有明顯的不同緩釋片是將經(jīng)過測(cè)算劑量的藥物，用特定的輔料和工藝方法制成的片劑，口服后在消化道內(nèi)按釋放程序定時(shí)、定量的釋放藥物，使人體內(nèi)的有效血藥濃度保持較穩(wěn)定而持久的狀態(tài)。因此，緩釋片較同類普通片具有療效好、藥效長(zhǎng)、副作用小、病人服用次數(shù)少及使用方便等優(yōu)點(diǎn)。將鹽酸二甲雙胍制成緩釋長(zhǎng)效片，使之既有治療緩解II型糖尿病癥狀的作用，更兼有降低其副作用，保護(hù)病人日常生活的優(yōu)點(diǎn)，給病人的治療提供了可靠的手段和極大的方便。但現(xiàn)有的用普通高分子材料制成的鹽酸二甲雙胍緩釋片體外釋放有一定的差距，每批之間不很穩(wěn)定，特別是10小時(shí)后各片間及各批間釋放差別較大，不能很好的實(shí)現(xiàn)定時(shí)、定量的釋放藥物的目的。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明的目的旨在提供一種長(zhǎng)效鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法。本發(fā)明所述鹽酸二甲雙胍緩釋片，由重量百分比為68%的鹽酸二甲雙胍、1822%.的緩釋材料和余量的藥用輔料制成，其特征在于，所述緩釋材料選用羥丙甲纖維素KIOO和山崳酸甘油酯配比組合，且羥丙甲纖維素K100與和山崳酸甘油酯的重量比是1:0.l0.5。上述藥用輔料是填充劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑，其中填充劑選用乳糖；潤(rùn)滑劑選用硬脂酸鎂和滑石粉；粘合劑選用聚乙烯吡咯烷酮K90。本發(fā)明所述鹽酸二甲雙胍緩釋片優(yōu)選以如下重量百分比的組分制成-鹽酸二甲雙胍68%羥丙甲纖維素K100山崳酸甘油酯乳糖聚乙烯吡咯垸酮K90硬脂酸鎂滑石粉1220%4.87%1.84%進(jìn)一步的，本發(fā)明所述緩釋片最優(yōu)選以如下重量百分比的組分制成:鹽酸二甲雙胍羥丙甲纖維素K100山崳酸甘油酯乳糖聚乙烯吡咯烷酮K90硬脂酸鎂滑石粉本發(fā)明所述鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，步驟是按照組分量分別備料，先將粘合劑溶于乙醇中，攪拌溶解至澄明，保存?zhèn)溆?；將鹽酸二甲雙胍、緩釋材料和填充劑分別按照藥用級(jí)粉碎并過篩；然后將其混和均勻，加入上述備用的粘合劑制成適宜軟材，用1624目篩制粒，4555'C干燥，干燥后用1624目整粒，在整好的顆粒中加入潤(rùn)滑劑，混合均勻；然后應(yīng)用已有技術(shù)制成片劑。其中，所述主藥和輔料過篩優(yōu)選用80120目不銹鋼篩；所述制粒和整粒選優(yōu)用2022目篩。本發(fā)明技術(shù)方案中采用了羥丙甲纖維素K100和山崳酸甘油酯配比組合，制成鹽酸二甲雙胍緩釋片。它與用普通高分子材料制成的鹽酸二甲雙胍緩釋片有明顯的不同藥物從山崳酸甘油酯基體中的釋放遵循Higuchi擴(kuò)散模型，即藥物的釋放量同時(shí)間的平方根成正比關(guān)系，山崳酸甘油酯同羥丙甲纖維素K100按比例配合使用可有效調(diào)節(jié)主藥的釋放，具有良好的可壓性及穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明工藝處方制成的鹽酸二甲雙胍緩釋片較同類劑型具有工藝穩(wěn)定，片和片之間，批和批之間體外釋放差異很小，療效更加確切的優(yōu)點(diǎn)，給病人的治療提供了可靠的手段和極大的方便。1918年，藥學(xué)家發(fā)現(xiàn)植物中的胍類物質(zhì)可減少尿糖，并將目標(biāo)鎖定在山羊豆(法國(guó)紫丁香，Galegaofficinalis,goat,srue)上；1922年，愛爾蘭的科學(xué)家將紫丁香中具有降血糖作用的成分二甲雙胍首次合成成功；1957年，由百時(shí)美施貴寶(BMS)擁有專利權(quán)的二甲雙胍在法國(guó)首次被獲準(zhǔn)作為降糖藥物運(yùn)用于臨床，并命名為"格華止(Glucophage)"。在之后的50年里，作為最早的口服降糖藥之一的二甲雙胍，成為了2型糖尿病治療的經(jīng)典用藥，并于1994年12月29日獲得美國(guó)FDA的上市批準(zhǔn)。1998年，UKPDS里程碑研究(英國(guó)糖尿病前瞻性研究)肯定了二甲雙胍心血管保護(hù)的長(zhǎng)期益處；2002年，歐盟批準(zhǔn)格華止用于1016歲兒童2型糖尿病的治療。BMS公司的(I)專利原本應(yīng)于當(dāng)年3月3日到期，2005年就是基于這項(xiàng)對(duì)1016歲2型糖尿病兒童患者的臨床研究，F(xiàn)DA將格華止(I)的專利期延長(zhǎng)了6個(gè)月。2007年，二甲雙胍還成為新版中國(guó)糖尿病指南中肥胖患者的唯一首選口服降糖藥物。緩釋材料選用羥丙甲纖維素K100和山崳酸甘油酯。采用K100高粘度型羥丙甲纖維素作為骨架材料制備的緩釋劑具有可控性強(qiáng)，可壓性好，儲(chǔ)存期穩(wěn)定等特點(diǎn)。山崳酸甘油酯可有效調(diào)節(jié)主藥的釋放，具有良好的可壓性及穩(wěn)定性。本發(fā)明的突出優(yōu)點(diǎn)在于采用了羥丙甲纖維素K100和山崳酸甘油酯配比組合，制成鹽酸二甲雙胍緩釋片，工藝穩(wěn)定，片和片之間，批和批之間體外釋放差異很小。由于口服后在消化道內(nèi)按程序釋放藥物，穩(wěn)定而持久的保持人體內(nèi)的有效血藥濃度，因此本發(fā)明的鹽酸二甲雙胍緩釋片具有療效好、藥效長(zhǎng)、副作用小、病人服用次數(shù)少及使用方便等優(yōu)點(diǎn)。將鹽酸二甲雙胍制成緩釋長(zhǎng)效片，使之既有治療緩解II型糖尿病癥狀的作用，更兼有預(yù)防突然發(fā)病，保護(hù)病人日常生活和安全度過發(fā)病高峰期的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，給病人的治療和自身預(yù)防突然發(fā)病提供了可靠的手段和極大的方便。本發(fā)明的緩釋制劑完全達(dá)到了緩釋制劑的要求，體外釋放度試驗(yàn)(參照中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD和附錄XC)結(jié)果證明如下1小時(shí):20~40%3小時(shí):4065%IO小時(shí)》75%。本發(fā)明的鹽酸二甲雙胍緩釋片(新處方)，同普通高分子材料制成的鹽酸二甲雙胍緩釋片(舊處方)體外釋放度的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>從列表中可看出本發(fā)明所述鹽酸二甲雙胍緩釋片(新處方)片和片之間，批和批之間體外釋放差異很小，而舊工處方差別較大。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1鹽酸二甲雙胍緩釋片，包括主藥、緩釋材料和其它輔料，其特征在于按下述重量百分比配制而成主藥68%，緩釋材料19%，其它輔料13%。其中所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成1000片處方鹽酸二甲雙胍68%羥丙甲纖維素K10016.3%山崳酸甘油酯2.7%乳糖6.8%聚乙烯吡咯烷酮K903%干配輔料硬脂酸鎂1.4%滑石粉1.8%共制得1000片上述羥丙甲纖維素K100、山崳酸甘油酯為緩釋劑，乳糖為填充劑，滑石粉、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，聚乙烯吡咯烷酮K90的乙醇液為粘合劑。制備方法按照組分量分別備料，先將粘合劑溶于乙醇中，攪拌溶解至澄明，保存?zhèn)溆?；將鹽酸二甲雙胍、緩釋材料和填充劑分別按照藥用級(jí)粉碎并過100120目不銹鋼篩；然后將其混和均勻，加入上述備用的粘合劑制成適宜軟材，用22目篩制粒，5(TC干燥，干燥后用20目整粒，在整好的顆粒中加入潤(rùn)滑劑，混合均勻；然后應(yīng)用已有技術(shù)制成片劑。實(shí)施例2鹽酸二甲雙胍緩釋片，包括主藥、緩釋材料和其它輔料，其特征在于按下述重量百分比配制而成主藥68%,緩釋材料18%,其它輔料14%。其中所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成1000片處方鹽酸二甲雙胍羥丙甲纖維素K100山崳酸甘油酯乳糖聚乙烯吡咯垸酮K90干配輔料:硬脂酸鎂滑石粉共制得68%12%6%7%3,8%1.4%1.8%1000片上述羥丙甲纖維素K100、山崳酸甘油酯為緩釋劑，乳糖為填充劑，滑石粉、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，聚乙烯吡咯垸酮K90的乙醇液為粘合劑。制備方法按照組分量分別備料，先將粘合劑溶于乙醇中，攪拌溶解至澄明，保存?zhèn)溆?；將鹽酸二甲雙胍、緩釋材料和填充劑分別按照藥用級(jí)粉碎并過100目不銹鋼篩；然后將其混和均勻，加入上述備用的粘合劑制成適宜軟材，用22目篩制粒，5(TC干燥，干燥后用20目整粒，在整好的顆粒中加入潤(rùn)滑劑，混合均勻；然后應(yīng)用已有技術(shù)制成片劑。實(shí)施例3鹽酸二甲雙胍緩釋片，包括主藥、緩釋材料和其它輔料，其特征在于按下述重量百分比配制而成主藥68%，緩釋材料22%，其它輔料10%。本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成1000片處方鹽酸二甲雙胍羥丙甲纖維素KIOO山崳酸甘油酯乳糖聚乙烯吡咯烷酮K90干配輔料:硬脂酸鎂滑石粉共制得68%20%2%4.8%2%1.4%1.8%1000片其中，羥丙甲纖維素KIOO、山崳酸甘油酯為緩釋劑，乳糖為填充劑，滑石粉、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，聚乙烯吡咯烷酮K90的乙醇液為粘合劑。制備方法按照組分量分別備料，先將粘合劑溶于乙醇中，攪拌溶解至澄明，保存?zhèn)溆?；將鹽酸二甲雙胍、緩釋材料和填充劑分別按照藥用級(jí)粉碎并過120目不銹鋼篩；然后將其混和均勻，加入上述備用的粘合劑制成適宜軟材，用24目篩制粒，55'C干燥，干燥后用22目整粒，在整好的顆粒中加入潤(rùn)滑劑，混合均勻；然后應(yīng)用已有技術(shù)制成片劑。實(shí)施例4鹽酸二甲雙胍緩釋片，包括主藥、緩釋材料和其它輔料，其特征在于按下述重量百分比配制而成主藥68%，緩釋材料20%，其它輔料12%。本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成1000片處方鹽酸二甲雙胍68%羥丙甲纖維素K10016%山崳酸甘油酯4%乳糖6%聚乙烯吡咯烷酮K902.8%干配輔料硬脂酸鎂1.4%滑石粉1.8%共制得1000片其中，羥丙甲纖維素KIOO、山崳酸甘油酯為緩釋劑，乳糖為填充劑，滑石粉、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，聚乙烯吡咯烷酮K90的乙醇液為粘合劑。制備方法按照組分量分別備料，先將粘合劑溶于乙醇中，攪拌溶解至澄明，保存?zhèn)溆?；將鹽酸二甲雙胍、緩釋材料和填充劑分別按照藥用級(jí)粉碎并過100目不銹鋼篩；然后將其混和均勻，加入上述備用的粘合劑制成適宜軟材，用22目篩制粒，5(TC干燥，干燥后用22目整粒，在整好的顆粒中加入潤(rùn)滑劑，混合均勻；然后應(yīng)用已有技術(shù)制成片劑。實(shí)驗(yàn)例1鹽酸二甲雙胍緩釋片人體相對(duì)生物利用度研究目的:評(píng)價(jià)鹽酸二甲雙胍緩釋片與普通片的人體相對(duì)生物利用度。方法:采用自身交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，18名健康男性志愿者單劑量及多劑量口服鹽酸二甲雙胍普通片或緩釋片，血藥濃度采用HPLC-UV法測(cè)定。研究鹽酸二甲雙胍緩釋片的相對(duì)生物利用度，并對(duì)緩釋制劑的緩釋情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果如表1和表2:表l鹽酸二甲雙胍緩釋片和普通片單劑量給藥<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2鹽酸二甲雙胍緩釋片和普通片多次給藥<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)驗(yàn)例2國(guó)產(chǎn)鹽酸二甲雙胍緩釋片的人體藥動(dòng)學(xué)及相對(duì)生物利用度目的:研究健康志愿者單次及多次口服國(guó)產(chǎn)鹽酸二甲雙胍緩釋片的藥動(dòng)學(xué)及與進(jìn)口制劑比較的相對(duì)生物利用度。方法:40例健康志愿者隨機(jī)交叉自身對(duì)照分別口服國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口鹽酸二甲雙胍緩釋片，單劑量lg及多劑量lg/(次'd)，5d。用HPLC法檢測(cè)服藥后024h(單劑量)和0120h(多劑量)內(nèi)系列時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，以外標(biāo)法定量。結(jié)果如表3和表4:表3單次口服國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口制劑lg:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>國(guó)產(chǎn)相對(duì)進(jìn)口制劑的生物<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>國(guó)產(chǎn)相對(duì)進(jìn)口制劑的生物利用度Fft)112.8±37.3實(shí)驗(yàn)例3鹽酸二甲雙胍緩釋片對(duì)2型糖尿病患者血糖的影響目的:觀察鹽酸二甲雙胍緩釋片對(duì)2型糖尿病患者血糖的影響。方法:對(duì)48例2型糖尿病患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各24例。治療組給予鹽酸二甲雙胍緩釋片(泰白)治療，對(duì)照組給予普通鹽酸二甲雙胍片治療，療程8周，分別觀察治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2小時(shí)血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)。結(jié)果(見表5):兩組治療后FPG、2hPG、HbAlc差異無顯著性，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無顯著性。結(jié)論:鹽酸二甲雙胍緩釋片和普通片在為期8周的治療中有相同的降糖作用，且不良反應(yīng)輕微。結(jié)果統(tǒng)計(jì)見如表5:表5<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)驗(yàn)例4鹽酸二甲雙胍緩釋片對(duì)2型糖尿病血脂水平的影響本研究共觀察了92例2型糖尿病合并有血脂異常的患者。隨機(jī)將患者分成實(shí)驗(yàn)組(52例)和對(duì)照組(40例)。實(shí)驗(yàn)組使用泰白及其他降糖藥物,對(duì)照組使用除雙胍類以外的降糖藥物。結(jié)果(見表6):兩組患者治療前后的空腹及餐后2小時(shí)血糖、HbAlC均有明顯下降,兩組間無顯著差異性。實(shí)驗(yàn)組服用泰白(1.0g/d)10周后,TG從3.15±0.60mmol/L下降到2.08±0.33mmol/L(P<0.01)，而對(duì)照組下降不明顯。結(jié)論:本品除了能使空腹及餐后血糖水平明顯降低以外還能改善血脂異常,特別是使甘油三酯水平顯著下降。結(jié)果統(tǒng)計(jì)見表6:表6<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1.一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，由重量百分比為68％的鹽酸二甲雙胍、18～22％的緩釋材料和余量的藥用輔料制成，其特征在于，所述緩釋材料選用羥丙甲纖維素K100和山崳酸甘油酯配比組合，且羥丙甲纖維素K100與和山崳酸甘油酯的重量比是1:0.1～0.5。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于，所述藥用輔料是填充劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑，其中填充劑選用乳糖；潤(rùn)滑劑選用硬脂酸鎂和滑石粉；粘合劑選用聚乙烯吡咯垸酮K90。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于，所述緩釋片以如下重量百分比的組分制成鹽酸二甲雙胍68%羥丙甲纖維素KIOO1220%山崳酸甘油酯26%乳糖4.87%聚乙烯吡咯烷酮K901.84%硬脂酸鎂1.4%滑石粉1.8%。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于，所述緩釋片以如下重」分比的組分制成-百鹽酸二甲雙胍68%羥丙甲纖維素KIOO16.0%山崳酸甘油酯4.0%乳糖6.0%聚乙烯吡咯垸酮K902.8%硬脂酸鎂1.4%滑石粉1.8%5.權(quán)利要求l所述鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，步驟是按照組分量分別備料，先將粘合劑溶于乙醇中，攪拌溶解至澄明，保存?zhèn)溆?；將鹽酸二甲雙胍、緩釋材料和填充劑分別按照藥用級(jí)粉碎并過篩；然后將其混和均勻，加入上述備用的粘合劑制成適宜軟材，用1624目篩制粒，4555'C干燥，干燥后用1624目整粒，在整好的顆粒中加入潤(rùn)滑劑，混合均勻；然后應(yīng)用己有技術(shù)制成片劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，其特征在于，所述主藥和輔料過篩選用80120目不銹鋼篩；所述制粒和整粒選用2022目篩。全文摘要本發(fā)明公開了一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，由重量百分比為68％的鹽酸二甲雙胍、18～22％的緩釋材料和余量的藥用輔料制成，其中所述緩釋材料選用羥丙甲纖維素K100和山崳酸甘油酯配比組合，且羥丙甲纖維素K100與和山崳酸甘油酯的重量比是1∶0.1～0.5。本發(fā)明的鹽酸二甲雙胍緩釋片片和片之間，批和批之間體外釋放差異很小，具有療效好、藥效長(zhǎng)、副作用小、病人服用次數(shù)少及使用方便等優(yōu)點(diǎn)；既具有治療緩解II型糖尿病癥狀的作用，更兼有預(yù)防突然發(fā)病，保護(hù)病人日常生活和安全度過發(fā)病高峰期的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，給病人的治療和自身預(yù)防突然發(fā)病提供了可靠的手段和極大的方便。文檔編號(hào)A61K9/22GK101380311SQ200810140349公開日2009年3月11日申請(qǐng)日期2008年10月10日優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日發(fā)明者康吳,孫桂榮,芳袁申請(qǐng)人:青島黃海制藥有限責(zé)任公司