專利名稱：用于制備醇和酚的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備含有芳香受阻羥基藥物的水溶性前體藥 物的新方法。具體而言，本發(fā)明涉及一種用于制備含有受阻醇和酚的 藥物，如喜樹(shù)堿、普魯泊福、依托泊苷，維生素E和環(huán)孢菌素A的水 溶性膦酰氧基甲基醚的方法。
背景技術(shù)：
藥物向患者的成功送遞對(duì)于疾病的治療十分重要。然而，很多性 質(zhì)已知的臨床藥物的使用會(huì)受到它們水溶性非常低的限制。由于水溶 性較低，必須將這些藥物與助溶的藥物載體，包括表面活性劑一起配 制。已經(jīng)顯示這些表面活性劑在人類中導(dǎo)致了嚴(yán)重的副作用，限制了 這些藥物的臨床安全性并因此限制了它們對(duì)嚴(yán)重疾病的治療。
例如，喜樹(shù)堿是一種從中國(guó)喜樹(shù)，旱蓮木(Camptotheca accuminata)的樹(shù)皮中分離出來(lái)的天然產(chǎn)物。已經(jīng)顯示它在若千體內(nèi) 動(dòng)物模型，包括多數(shù)腫瘤類型，如肺、乳腺、卵巢、胰腺、結(jié)腸和胃 癌以及惡性黑色素瘤中具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。喜樹(shù)堿的重要缺點(diǎn)在 于其非常有限的水溶性。進(jìn)行生物學(xué)研究時(shí)，必需將該化合物溶解在
強(qiáng)有機(jī)溶劑(DMSO)中，或?qū)⑺幬镌谕聹?0:鹽水中配制成懸液，但 懸液對(duì)于人類療法而言屬于不良的藥物制劑。近來(lái)，美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)了 將2種具有中等水溶性的喜樹(shù)堿類似物用于治療晚期卵巢癌(鹽酸拓
樸替康(Hycamtin))和結(jié)腸直腸癌(伊立替康(Camptosar))。 具有像喜樹(shù)堿一樣類似問(wèn)題的其它藥物是環(huán)孢菌素A (CsA)、 普魯泊福、依托泊苷和維生素E (a-生育酚)。像喜樹(shù)堿一樣，CsA 在其結(jié)構(gòu)內(nèi)具有空間位阻醇， 一種仲醇。CsA是在CremophorEL/乙 醇混合物中配制的。
空間位阻的、水溶性較差酚的例子是普魯泊福， 一種麻醉劑。靜 脈內(nèi)臨床應(yīng)用時(shí)，將普魯泊福配制成o/w乳狀液。普魯泊福不僅水溶 性差，而且可引起注射部位的疼痛。這種疼痛必須用利多卡因緩解。 此外，因?yàn)槠蒸敳锤１慌渲瞥扇闋钜?，因此很難且懷疑能否向該制劑 中加入其它藥物并且該制劑的物理改變，如增加油滴大小，會(huì)導(dǎo)致肺 栓塞等。
美國(guó)專利US6，204，257描述了含有醇和酚的藥物，如喜樹(shù)堿和普 魯泊福的水溶性形式。關(guān)于喜樹(shù)堿，化合物是以游離酸及其藥學(xué)上可 接受鹽形式存在的喜樹(shù)堿的膦酰氧基甲基醚。酸和鹽的水溶性可幫助 制備藥物制劑。
然而，在美國(guó)專利US6，204，257中描述的制備含有醇和酴藥物的 水溶性形式的方法十分復(fù)雜，而且使用了昂貴且致癌的試劑。例如， 0-膦酰氧基甲基普魯泊福的合成需要6步，正如在下面的反應(yīng)流程中 概括的那樣。l,H2/Pd/CyTHF
2. Na3CCVH20
因此，需要一種較簡(jiǎn)短而且不使用致癌或昂貴試劑的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及制備含醇和酚的藥物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物
<formula>formula see original document page 7</formula>
尤其是膦?；?O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽的新方法。
本發(fā)明具體涉及制備水溶性膦酰氧基甲基衍生物，包括下列步驟:
<formula>formula see original document page 8</formula>第二步
其中R-OH代表含醇或酚的藥物，n代表整數(shù)l或2， W是H、 堿金屬離子或藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子，并且W是H、堿金屬離子或藥 學(xué)上可接受的陽(yáng)離子。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，2，6-二異丙基苯酚與溴氯甲烷反應(yīng)，產(chǎn)生O-氯甲基-二異丙基苯酚。
O-氯甲基-二異丙基苯酚與磷酸反應(yīng)，產(chǎn)生膦?；?O-甲基2，6-二 異丙基苯酚二鈉鹽。
本發(fā)明涉及一種制備含醇和酚的藥物的水溶性膦酰氧基甲基衍生 物，尤其是膦?；?0-曱基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽的新方法。這種膦
酰氧基甲基衍生物已經(jīng)在美國(guó)專利US6，204，257中描述，該美國(guó)專利 申請(qǐng)全部引入此處作為參考。本發(fā)明的方法僅需2步，而且不需要現(xiàn) 有技術(shù)方法的致癌且昂貴的原料。此外，無(wú)需層析。該方法可產(chǎn)生高 達(dá)85%，通常約40-85%的產(chǎn)率。
這里所述的本發(fā)明涉及用于制備由通式I代表的含醇和酚藥物的 水溶性膦酰氧基甲基衍生物的新方法
<formula>formula see original document page 9</formula>
通式I是ROH的衍生物，其中ROH代表含醇或酚的藥物，如喜 樹(shù)堿、普魯泊福、依托泊苷、維生素E和環(huán)孢菌素A。 ROH優(yōu)選是 含酚的藥物，如普魯泊福。此外還包括某些由于本身水溶性較差而不 能配制成可注射形式的藥物。這些包括，但不限制于，達(dá)那唑、甲睪 酮、雙碟喹啉、阿托夸酮和fluconale。
術(shù)語(yǔ)n代表整數(shù)l或2，優(yōu)選l。 Ri是氫或堿金屬離子，包括鈉、 鉀或鋰或質(zhì)子化胺或質(zhì)子化氨基酸或任何其它藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離 子。R"是氫或堿金屬離子，包括鈉、鉀或鋰或質(zhì)子化胺或質(zhì)子化氨基 酸或任何其它藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子。
通式I的衍生物可按照下列反應(yīng)流程制備
第一步 <formula>formula see original document page 9</formula>
第二步 <formula>formula see original document page 9</formula>
其中R-OH代表含有醇或酚的藥物，n代表整數(shù)l或2， W是H、 堿金屬離子或藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子，并且W是H、堿金屬離子或藥 學(xué)上可接受的陽(yáng)離子。
在第1步中，R-OH與過(guò)量溴氯甲烷在有堿和四氫呋喃(THF) 存在的條件下反應(yīng)。然后使所得產(chǎn)物與過(guò)量磷酸和堿在適宜的溶劑中反應(yīng)。
上述流程的實(shí)施可用2，6-二異丙基苯酚作為起始物質(zhì)舉例說(shuō)明。 在第l步中，2，6-二異丙基苯酚與溴氯曱烷反應(yīng)，產(chǎn)生O-氯甲基-二異 丙基苯酴。
在第2步中，O-氟曱基-二異丙基苯酚與磷酸反應(yīng)，產(chǎn)生O-甲基 2,6-二異丙基苯酚二鈉鹽。
更具體而言，在第l步中，2，6-二異丙基苯酚與過(guò)量溴氯甲烷在 有堿和適宜溶劑，優(yōu)選四氫呋喃(THF)存在的條件下反應(yīng)，產(chǎn)生O-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚。反應(yīng)溫度可以為約20至約100。C，優(yōu)選約 25至約65'C。
所述堿優(yōu)選為堿金屬氫氧化物或堿金屬氬化物。適宜的堿金屬氬 氧化物和氫化物包括，但不限制于，氫化鈉和氫氧化鈉。
堿的用量為1摩爾2，6-二異丙基苯酚使用至少約1.5摩爾堿。溴 氯曱烷的用量為l摩爾2,6-二異丙基苯酚使用至少約IO摩爾，優(yōu)選約 10-30摩爾溴氯甲烷。預(yù)期溴氯曱烷可用碘氯甲烷代替。
THF可用其它適宜的溶劑，如具有較強(qiáng)溶解力、含有非質(zhì)子性氧 的溶劑，如乙二醇醚替換。
在第2步中，0-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚與摩爾過(guò)量的磷酸和堿 在適宜的溶劑中反應(yīng)。至少約3，優(yōu)選約3-10，通常約6摩爾的磷酸 和堿與l摩爾0-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚結(jié)合。反應(yīng)溫度低于100°C， 通常約25-80。C。
適宜的溶劑包括極性的質(zhì)子惰性溶劑，如乙腈、二甲基甲酰胺 (DMF) 、 二曱基亞砜(DMSO)或N-甲基魂咯烷酮(NMP)。所 述溶劑應(yīng)當(dāng)能夠溶解產(chǎn)品的三乙銨鹽。所述堿優(yōu)選為烷基胺或吡咬或 取代的吡啶衍生物。更優(yōu)選，所述堿是三乙胺。
然后除去溶劑，將殘余物溶于水中，用例如HC1酸化至約pHl-2， 優(yōu)選約pH1.5。將游離酸形式的產(chǎn)物萃取到MTBE中。
然后除去溶劑，如在真空內(nèi)。將殘余物溶于水中，用適宜的試劑， 如NaOH調(diào)節(jié)至約pH8-l 1.5，然后用適宜的溶劑，如甲苯萃取該溶液。 接著可將溶液濃縮。可加入異丙醇或其它適宜溶劑，然后使產(chǎn)物沉淀 或重結(jié)晶。適宜的溶劑包括極性、可與水混溶的有機(jī)溶劑，如丙酮、 乙腈、醇、THF或二噁烷，從而產(chǎn)生膦?；?0-甲基2，6-二異丙基苯酚 二鈉鹽。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
步驟l:在有4個(gè)頸口的500mL圓底燒瓶上裝備機(jī)械攪拌器、氮 氣進(jìn)口、冷凝器和溫度計(jì)。向燒瓶中填裝17.8g (O.IO摩爾)2，6-二異 丙基苯酚、200mL THF、 8.0g ( 0.20摩爾)氫氧化鈉顆粒和387g ( 3.0 摩爾，194mL)溴氯甲烷。將反應(yīng)混合物加熱至64。C，持續(xù)2-3小時(shí)， 直到通過(guò)GC測(cè)量不再有2，6-二異丙基苯酴存在。冷卻至25'C后，將 懸液過(guò)濾，用THF洗滌濾餅。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF，在真空(0-l托， b.p.-80。C)下蒸餾所得的油，產(chǎn)生16.9g (0.074摩爾，75%產(chǎn)率)的 O-氯甲基2，6-二異丙基苯酚。
步驟2:將4個(gè)頸口的1L圓底燒瓶放在加熱套中，燒瓶上裝備有 控制溫度的熱電偶。向燒瓶中填裝300mL乙腈，接著是三乙胺
(48.7mL, 0.349mol)和85%磷酸(18，7mL， 0.318mol)。然后加入 O-氯甲基2，6-二異丙基苯酚(12g，0.0529mo1)，將反應(yīng)溶液加熱至65°C 達(dá)2小時(shí)。通過(guò)TLC和HPLC測(cè)定起始物質(zhì)消失而判斷反應(yīng)是否完 全。將溶液冷卻，并在減壓下濃縮混合物。將殘余物溶于500mL水中， 用8N HC1酸化至pH=1.5。用500mL MTBE萃取該溶液3次。用鹽 水洗滌合并的有機(jī)萃取液1次，通過(guò)C鹽過(guò)濾有機(jī)層。向殘余物中加 入60mL水，并加入20%NaOH溶液至pH=8.6。用50mL甲苯洗滌 該溶液2次。在減壓下將水溶液濃縮至原體積的一半，加入315mL異 丙醇。加熱混合物至70。C以溶解產(chǎn)物，然后冷卻至0。C。通過(guò)吸濾分 離結(jié)晶的白色固體，用45mL異丙醇洗滌l次，并在真空爐(30英寸 Hg， 45°C )中干燥48小時(shí)，產(chǎn)生13.1g ( 0.039摩爾，75%產(chǎn)率)白 色固體。
實(shí)施例2
步驟1:使2，6-二異丙基苯酚(20kg， FW(分子量)=178， 112mol， 1個(gè)當(dāng)量)與溴氯甲烷(347kg， FW=129， 2，682mol， 24個(gè)當(dāng)量)和 氬氧化鈉(llkg, FW=40， 280mol， 2.5個(gè)當(dāng)量)在四氫吹喃(108kg, FW=72, l，498mol， 13.3個(gè)當(dāng)量)中回流反應(yīng)約1.5小時(shí)。冷卻至20。C 后，用水(87kg)將反應(yīng)混合物淬滅。收集有機(jī)層，并用15%氯化鈉 水溶液(78kg)洗滌2次。層分離后再次收集有機(jī)層，并將有機(jī)層中 的溶劑蒸餾出來(lái)，產(chǎn)生粗油。簡(jiǎn)單蒸餾粗油，產(chǎn)生淡黃色油狀的純氯 甲基(2，6-二異丙基苯基)醚(FW=227)。
步驟2:約75t:時(shí)，使氯甲基(2，6-二異丙基苯基)醚(20kg, FW = 227， 88.20mol， 1個(gè)當(dāng)量)與磷酸(81kg, 85% , FW=98， 705mol， 8個(gè)當(dāng)量)和三乙胺(89kg， FW=101， 883mol， 10個(gè)當(dāng)量)在乙腈 (200kg， FW=41， 4，872mol， 55個(gè)當(dāng)量)中反應(yīng)3小時(shí)。冷卻反應(yīng) 混合物，并在真空下濃縮。將所得漿液溶于水中。用濃鹽酸調(diào)節(jié)混合 物的pH值至1，5。用甲苯萃取酸化的混合物2次。合并2次的有機(jī)萃 取液，并用水洗滌l次。在真空下濃縮有機(jī)溶液。將所得油與凈化水、
USP混合。用50%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)混合物至pHll。用甲苯洗滌 含水混合物2次。然后在真空下部分濃縮含水混合物至原體積的約 40-50%。 70。C時(shí)，將異丙醇(525kg)加入到濃縮的水溶液中，然后 冷卻至0°C,使產(chǎn)物結(jié)晶出來(lái)。過(guò)濾收集固體，并在真空下干燥，從 而產(chǎn)生膦?；?O-曱基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽(C13H19Na205P, FW=332 )。
實(shí)施例3
步驟l:在4個(gè)頸口的500mL圓底燒瓶上裝備機(jī)械攪拌器、氮?dú)?進(jìn)口、冷凝器和溫度計(jì)。向燒瓶中填裝8.9g (0.05摩爾)2，6-二異丙 基苯酚、100mLTHF、 4.0g(0.10摩爾)氬氧化鈉顆粒。將所得綠色 懸液加熱至60-65°C，持續(xù)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至30°C，并加 入100mL(199g， 1.54摩爾)溴氯甲烷，重新開(kāi)始加熱。將反應(yīng)混合 物在64。C維持2-3小時(shí)，直到通過(guò)GC測(cè)量不再有2，6-二異丙基苯酚 存在。冷卻至25'C后，通過(guò)C鹽過(guò)濾懸液，用THF洗滌濾餅。旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)除去THF，在真空(0-l托，b.p.-80。C)下蒸餾所得的油，產(chǎn)生 9.6g ( 0.042摩爾，85%產(chǎn)率)的O-氯曱基2,6-二異丙基苯酚。
步驟2:將4個(gè)頸口的1L圓底燒瓶放在加熱套中，燒瓶上裝備有 控制溫度的熱電偶。向燒瓶中填裝300mL乙腈，接著是三乙胺 (48.7mL, 0.349mol)和85%磷酸(18.7mL， 0.318mol)。然后加入 O-氯甲基2，6-二異丙基苯酚(12g，0.0529mo1 )，將反應(yīng)溶液加熱至65°C 達(dá)2小時(shí)。通過(guò)TLC和HPLC測(cè)定起始物質(zhì)消失而判斷反應(yīng)是否完 全。將溶液冷卻，并在減壓下濃縮混合物。將殘余物溶于500mL水中， 用8N HC1酸化至pH=1.5。用500mL MTBE萃取該溶液3次。用鹽 水洗涂合并的有機(jī)萃取液l次，并通過(guò)C鹽過(guò)濾有機(jī)層。加入l個(gè)當(dāng) 量的TEA，在減壓下濃縮溶液。向殘余物中加入60mL水，并加入20 %NaOH溶液至pH=8.6。用50mL甲苯洗涂該溶液2次。在減壓下濃 縮水溶液。加入水(30ml)，將溶液在水浴中冷卻。滴加丙酮(300mL)。 將所得混合物在冰箱中冷卻過(guò)夜。然后將混合物在水浴中冷卻1小時(shí)，
過(guò)濾固體。將白色固體在真空爐(30英寸Hg， 45°C)中干燥48小時(shí)， 產(chǎn)生7.50g ( 0.023摩爾，43%產(chǎn)率)白色固體。
實(shí)施例4
在有氫氧化鈉和THF存在的條件下，用溴氯甲烷處理2，6-二異丙 基苯酚，產(chǎn)生85%產(chǎn)率的0-氯曱基-2，6-二異丙基苯酚，將其通過(guò)真空 蒸餾純化。在乙腈中用磷酸和三乙胺處理0-氯曱基-2，6-二異丙基苯 酚，之后除去溶劑，在甲醇中溶解，調(diào)節(jié)pH并用丙酮析出沉淀，產(chǎn) 生85 %產(chǎn)率的膦?；?O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽。
當(dāng)已經(jīng)通過(guò)具體實(shí)施例，包括目前實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選方式描述了 本發(fā)明后，本領(lǐng)域那些技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，上述系統(tǒng)和技術(shù)的若干改 變和置換也落在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.制備水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法，包括下列步驟第一步 第二步其中R-OH表示含醇或酚的藥物，n代表整數(shù)1或2，R1是氫、堿金屬離子或藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子，并且R2是氫、堿金屬離子或藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子；其中第二步包括(i)使R-O-CH2Cl與摩爾過(guò)量的磷酸和堿在合適的溶劑中反應(yīng)；(ii)從(i)的產(chǎn)物中除去溶劑以形成殘余物，將該殘余物溶于水，并且酸化至約1～約2的pH；(iii)萃取(ii)的產(chǎn)物；(iv)從(iii)的產(chǎn)物中除去溶劑以形成殘余物，將該殘余物溶于水以形成溶液，并且將該溶液的pH調(diào)節(jié)至約8～約11.5；(v)用適當(dāng)?shù)娜軇┹腿∷鋈芤海?vi)任選地從所述溶液中除去溶劑；以及(vii)沉淀或重結(jié)晶以獲得所述水溶性膦酰氧基甲基衍生物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R-OH代表喜樹(shù)堿、普魯泊福、 依托泊苷，維生素E或環(huán)孢菌素A。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中n是l。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中W和I^獨(dú)立地選自氫、鈉、鉀、 鋰、質(zhì)子化胺和質(zhì)子化氨基酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中在笫l步中，使R-OH與摩爾過(guò) 量的溴氯甲烷在有堿和適宜溶劑存在的條件下反應(yīng)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中在第1步中，使R-OH與摩爾過(guò) 量的碘氯曱烷在有堿和適宜溶劑存在的條件下反應(yīng)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述堿是堿金屬氫氧化物或堿金 屬氫化物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述堿是氫氧化鈉或氫化鈉。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述溶劑是質(zhì)子惰性的含氧溶劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述溶劑是四氫呋喃。
11. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中對(duì)于每1摩爾R-OH存在至少 約1.5摩爾堿。
12. 根椐權(quán)利要求5的方法，其中對(duì)于每1摩爾R-OH存在至少 約IO摩爾溴氯甲烷。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中對(duì)于每l摩爾2，6-二異丙基苯 酚存在約10至約30摩爾溴氯甲烷。
14. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中R-OH是2，6-二異丙基苯酚。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第1步的反應(yīng)溫度為約25。C至 約65°C。
16. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中(i)中的所述溶劑是極性質(zhì)子惰性溶劑。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中將至少約3摩爾磷酸與l摩爾 R-OCH2Cl結(jié)合。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中對(duì)于每摩爾R-0-CH2Cl存在 約3至約IO摩爾磷酸。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第2步的反應(yīng)溫度低于100。C。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述反應(yīng)溫度是約25'C至約 80。C。
21. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述極性質(zhì)子惰性溶劑選自乙 腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮。
22. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述的堿是烷基胺或者吡咬或 取代的吡啶衍生物。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述的堿是三乙胺。
24. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中對(duì)于每1摩爾R-OH存在至少 約IO摩爾碘氯曱烷。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中對(duì)于每l摩爾2，6-二異丙基苯 酚存在約10至約30摩爾碘氯甲烷。
26. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中(v)的所述溶劑是曱苯。
27. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中(viii)的所述溶劑是異丙醇。
28. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，它還包括用MTBE萃取(ii)的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備醇和酚的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法。該方法包括化學(xué)式(i)和化學(xué)式(ii)的步驟；R-OH代表含醇或酚的藥物，n代表整數(shù)1或2，R¹是H、堿金屬離子或藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子，并且R²是H、堿金屬離子或藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子。
文檔編號(hào)A61P3/02GK101367834SQ200810145160
公開(kāi)日2009年2月18日 申請(qǐng)日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者A·J·沃爾茲, G·德拉罕蒂, G·邦尼維勒 申請(qǐng)人:Mgi Gp公司