專利名稱：：三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸高純穩(wěn)定晶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化學合成領(lǐng)域，更具體而言，涉及一種泛細胞保護劑三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸(又名氨磷汀)高純穩(wěn)定晶體及其制備方法。
背景技術(shù)：
：3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸，商品名為氨磷汀(阿米福汀，amifostine，又稱WR-2721，Ethyol)，其結(jié)構(gòu)式為氨磷汀是50年代由美國軍人從4400個化合物中篩選出來，代號為WR2721,用作核輻射的保護劑。氨磷汀在體內(nèi)經(jīng)堿性磷酸酶(AKP)活化后脫去磷酸化基團，變?yōu)楹坞x巰基的活性代謝產(chǎn)物H2N-(CH2)rNH-(CH2)rSH，它可選擇性地攝入正常組織細胞，清除氧自由基，從而修復(fù)損傷的分子。氨磷汀是廣譜的細胞保護劑，臨床前研究顯示，氨磷汀幾乎可以選擇性地保護所有正常組織(除中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外)，而對腫瘤組織無保護作用。另外，氨磷汀不會顯著影響所服藥物的治療效果。美國FDA于1996年批準上市的細胞保護藥，中國SFDA于2001年批準上市，商品名為氨磷汀，阿米福汀，Ethyol。目前有關(guān)研究工作包括1)Piper等(Piper等，J.Med.Chem.,12,236,1969)用硫代磷酸鈉與N-(2-溴乙基)-l，3-丙二胺雙氫溴酸鹽反應(yīng)，以N，N-二曱基甲酰胺(DMF)為極性非質(zhì)子介質(zhì)加速反應(yīng)，但產(chǎn)物為無水氨磷汀，提純后收率只有30%。2)Piper等(USP3,892,824)用硫代磷酸鈉與N-(2-溴乙基)-l,3-丙二胺雙氬溴酸鹽在1520。C下反應(yīng)，加入極性非質(zhì)子介質(zhì)DMF加速反應(yīng)，反應(yīng)后向反應(yīng)液中加入大量曱醇(約為溶劑量6.5倍)作沉降劑，得到一水合氨磷汀，提純后收率91%。3)李家明等(李家明等，安徽化工，2，2000)用十二水硫代磷酸鈉與N-(2-溴乙基)-l,3-丙二胺雙氫溴酸鹽在1520。C下反應(yīng)，不加DMF,反應(yīng)后直接加入沉降劑乙醇(約為溶劑量2倍)，得到三水合氨磷汀，收率80%。4)童曾壽，李魯?shù)?藥學學報,16,302,1981;ZL200510114897)用硫代磷酸鈉與N-(2-溴乙基)-l,3-丙二胺雙氫溴酸鹽等摩爾反應(yīng)，以二曱基亞砜(DMSO)為極性非質(zhì)子介質(zhì)，低于20。C條件下反應(yīng)，反應(yīng)液加入溶劑量1.6倍的乙醇沉降出產(chǎn)物，再用弱堿溶液溶解析出產(chǎn)物，加入甲醇提純得到無水氨磷汀，收率70%。以上所述合成方法中，都要向反應(yīng)物溶液中加入大量的曱醇或乙醇沉降劑。所合成的產(chǎn)物也只進行了定性分析，而對純度、結(jié)晶性質(zhì)和穩(wěn)定性未能明確。而在實際應(yīng)用中，三水合氨磷汀純度越高，穩(wěn)定性越好，在制備和儲存過程中變化十分小，這樣產(chǎn)品分解少，產(chǎn)生不良副作用反應(yīng)也就小。因此，人們致力于開發(fā)出高純穩(wěn)定的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的在于提供一種純度高、穩(wěn)定性好的氨磷汀晶體一三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體。本發(fā)明的另一目的在于提供上述純度高、穩(wěn)定性好的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體的制備方法。本發(fā)明人通過不懈的努力，改進和優(yōu)化了氨磷汀的合成和純化工藝，從而獲得了一種高純穩(wěn)定的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體。在管壓40KV,管流100mA，Cu輩巴K\a，測試角度4-60°,6°/min,防擴散狹縫1°,防漫反射狹縫1°，接收狹縫0.15mm,該晶體的X-射線粉末衍射圖i普數(shù)據(jù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>其中d為晶面間距，1/1()為相對強度。本發(fā)明提供上述三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體的制備方法，該方法步驟如下步驟1:將反應(yīng)物N-(2-溴乙基)-l，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉按1.011.2:l.O的摩爾比例溶解于水中，加入極性非質(zhì)子溶劑作為促進劑，在1040。C反應(yīng)；反應(yīng)后，反應(yīng)物溶液不用醇析，直接冷卻析出粗產(chǎn)品三水合氨磷汀粗品；步驟2:將步驟l得到的三水合氨磷汀粗品進行第一次重結(jié)晶提純，即將三水合氨磷汀粗品溶解于水中，然后用曱醇析出，得到無結(jié)晶水#^磷汀；步驟3:將步驟2得到的無結(jié)晶7jc氨磷汀進行第二次重結(jié)晶提純，即將無結(jié)晶水氨磷汀溶解于水中，并用無結(jié)晶水氨磷汀重量的0.1~1.5%的活性炭脫色，然后用乙醇析出三水合氨磷汀晶體，其純度299.5%，硫醇含量^).1%，其他有關(guān)物質(zhì)含量^).1%(按美國USP29)。在上述制備方法中，所用水為純水或去離子水。下面更具體地說明本發(fā)明的制備方法。在所述步驟1中，反應(yīng)物N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉按1.011.20:1.0的摩爾比例置于水中攪拌溶解，并優(yōu)選1.031.10:1.0;溶解所用的水重量是N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽加入量的1.33.8倍，并優(yōu)選1.7-2.5倍；溶解溫度范圍1040°C;所述的極性非質(zhì)子溶劑為二曱基亞砜，二曱基亞砜的加入量是N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺雙氬溴酸鹽加入重量的1.02.8倍；反應(yīng)溫度控制在1040°C,并優(yōu)選1525°C;反應(yīng)過程中用硝酸銀溶液檢驗反應(yīng)溶液，至無黑色沉淀析出；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物溶液直接降溫冷卻至-15。C10。C,優(yōu)選-10°C5°C，維持224小時，過濾得三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸(氨磷汀)結(jié)晶粗品。在所述步驟2中，即第一次重結(jié)晶提純用純水溶解步驟l制備的三水合氨磷汀粗品，純水用量是三水合氨磷汀粗品重量的1.06.0倍，并優(yōu)選2.54.5倍；溶解溫度1545。C;溶解后，加入曱醇，曱醇加入重量是加純水量的0.10.8倍，并優(yōu)選0.20.6倍；降溫至20°C-15°C，優(yōu)選溫度范圍為8。C-5。C,析出無結(jié)晶水氨磷汀。在所述步驟3中，即第二次重結(jié)晶提純用純水溶解步驟2制備的無結(jié)晶水氨磷汀，用水量是加入無結(jié)晶水氨磷汀重量的1.0~6.0倍，并優(yōu)選2.54.5倍；溶解溫度1545°C;并優(yōu)選加入無結(jié)晶水氨磷汀重量的0.1~1.5%的活性炭進行脫色，攪拌15分鐘以上，然后過濾；向所得濾液中加入乙醇，乙醇加入重量是所加入純水量的0.050.4倍，并優(yōu)選0.10.3倍；降溫至20°C-15°C,優(yōu)選溫度范圍為8°C~-5°C,析出含三個結(jié)晶水的氨磷汀晶體。然后按常規(guī)方法進行過濾、干燥。過濾后，用乙醇溶液洗滌晶體，真空干燥，得高純穩(wěn)定的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸(氨磷汀)結(jié)晶化合物。按本發(fā)明方法得到的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸(氨磷汀)晶體，收率大于65%，純度299.5%，硫醇含量$0.1%，其它雜質(zhì)$0.1%,其穩(wěn)定性大大提高，從而副作用大大減少，可用于制備藥物制劑用。圖1A和圖1B是本發(fā)明實施例l得到的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體的XRPD譜圖和數(shù)據(jù)。圖2A和圖2B是本發(fā)明實施例2得到的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體的XRPD譜圖和數(shù)據(jù)。圖3是本發(fā)明實施例1和2得到的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體的X射線單晶衍射圖。圖4和圖5分別為實施例1和2得到的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體的電子顯微鏡照片，從圖中清楚表明三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸是以晶體形式存在，并且是扁平狀晶體。具體實施例方式實施例1高純穩(wěn)定的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制備步驟1:合成在50L不銹鋼反應(yīng)釜中加入純水13.6kg,十二水硫代磷酸鈉19,2mol(7.6kg)，攪拌下加入N-(2-溴乙基)-l,3-丙二胺雙氫溴酸鹽19.8mol(6.8kg,3%過量)，緩慢加入ll.OkgDMSO,同時維持反應(yīng)溫度不超過25。C。滴加完DMSO后，用硝酸銀溶液監(jiān)測反應(yīng)溶液，至無黑色沉淀析出，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)溶液降溫至0。C，每小時攪拌5分鐘，維持18小時。離心過濾，得三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品6.1kg。步驟2:第一次重結(jié)晶提純在50L不銹鋼結(jié)晶釜中加入22.0kg純水，加入上步制備的3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品6.1kg，在室溫下溶解，加入活性炭95.0g,室溫下攪拌15分鐘，過濾，母液中加入曱醇8.7kg,通冷卻水降溫至0。C,維持18小時，離心過濾，得一次重結(jié)晶精制無結(jié)晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸4.8kg。步驟3:第二次重結(jié)晶提純在50L不銹鋼結(jié)晶釜中加入20.0kg純水，加入第一次重結(jié)晶得到的無結(jié)晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸4.8kg，在室溫下攪拌溶解，加入活性炭75.0g,室溫下攪拌15分鐘，過濾，母液中加入乙醇3.2kg，通冷卻水降溫至0。C,維持18小時，離心過濾，30。C真空干燥，得三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸3.6kg。采用HPLC法(按美國29版藥典方法)分析，純度99.81%,硫醇含量0.021%,其他有關(guān)物質(zhì)0.078%。采用D/MAX-2400X射線衍射儀，在管壓40KV，管流100mA,Cu靶K\a,測試角度4-60°,6。/min,防擴散狹縫1°,防漫反射狹縫1°,接收狹縫0.15mm,測得該晶體X-射線粉末衍射圖如圖1A和圖1B所示。圖4為該實施例得到的晶體的電子顯微鏡照片，從圖中清楚表明三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸是以晶體形式存在，并且是扁平片狀晶體。實施例2高純穩(wěn)定的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制備步驟1:合成在50L不銹鋼反應(yīng)釜中加入純水13.6kg，十二水石危代磷酸鈉19.2mol(7.6kg)，攪拌下加入N-(2-溴乙基)-l,3-丙二胺雙氫溴酸鹽19.5mol(6.7kg,2%過量)，攪拌溶解，緩慢加入ll.OkgDMSO,同時維持反應(yīng)溫度不超過25°C,用硝酸銀溶液監(jiān)測反應(yīng)溶液，至無黑色沉淀析出，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)溶液降溫至0。C,每小時攪拌5分鐘，維持18小時，離心過濾，得3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸固體6.0kg。步驟2:第一次重結(jié)晶提純在50L不銹鋼結(jié)晶釜中加入22.0kg純水，加入合成的3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品6.0kg,在室溫下攪拌溶解，加入活性炭95.0g，室溫下攪拌15分鐘，過濾，母液中加入曱醇8.7kg,通冷卻水降溫至0°C,維持18小時，離心過濾，得白色固體4.8kg。步驟3:第二次重結(jié)晶提純在50L不銹鋼結(jié)晶釜中加入20.0kg純水，加入第一次重結(jié)晶提純的3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品4.8kg，在室溫攪拌下溶解，加入活性炭75.0g,室溫下攪拌15分鐘，過濾，母液中加入乙醇3.2kg,通冷卻水降溫至0。C,維持18小時，離心過濾，30。C真空干燥，得三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸3.5kg。分析純度99.85%,硫醇含量0.020%,其他有關(guān)物質(zhì)0.071%。采用D/MAX-2400X射線衍射儀，在管壓40KV,管流100mA,Cu靶K\a,測試角度4-60°,6。/min,防擴散狹縫1°,防漫反射狹縫1°,接收狹縫0.15mm,測得該晶體X-射線粉末衍射圖如圖2A和圖2B所示。圖5為該實施例得到的晶體的產(chǎn)品電子顯微鏡照片，從圖中清楚表明三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸是以晶體形式存在，并且是扁平片狀晶體。實施例3高純?nèi)?-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體純度表1給出了本發(fā)明方法制備的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體與市場上氨磷汀含量及有關(guān)物質(zhì)含量的對比序廠家和批子含#磁寧二^^射1市場(07301)99.010.550.190.23市場(07313)98.990.550.220.243實施例199.810.0210.00.0784實施例299.850.0200.00.071從表1中可以看出，本發(fā)明制備的三水合氨磷汀晶體的含量要高于市場購置的三水合氨磷汀，同時有關(guān)物質(zhì)硫醇、二硫化合物及其它有關(guān)物質(zhì)都大大低于目前市場購置的產(chǎn)品。實施例4高純?nèi)?_氨基丙基胺乙基硫代磷酸的穩(wěn)定性試驗在實施例1中所述方法制得的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體密封的10mL西林瓶中，處于40。C下保存至8星期，在穩(wěn)定試驗周期結(jié)束后，測試小瓶中結(jié)晶氨磷汀的水含量、硫醇含量和氨磷汀含量，水含量由卡爾費休滴定法測定。由于氨磷汀在穩(wěn)定試驗條件下可生成[2-[3-氨丙基]氨基]乙硫醇和磷酸，所以測定該硫醇的含量可表示氨磷汀穩(wěn)定性。硫醇和氨磷汀含量的分析檢測方法按USP29(美國29版藥典方法)。按照中國藥典2005版二部附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，對用本發(fā)明方法合成的三水合氨磷汀的穩(wěn)定性進行考察。分別取三批樣品進行加速試驗，實驗結(jié)果見表2:表2.三水合氨磷汀加速試驗考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>用同樣的條件對按文獻制備的無結(jié)晶水氨磷汀原料進行加速試驗，其結(jié)果見表3。表3.無結(jié)晶水氨磷汀原料主體純度加速試驗考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>加速試驗結(jié)果表明，本發(fā)明方法合成的三水合氨磷汀加速實驗6個月時，各項考察指標均符合標準規(guī)定。穩(wěn)定性比無結(jié)晶的氨磷汀穩(wěn)定性具有較大提高。以上結(jié)果表明，本發(fā)明方法合成的三水合氨磷汀熱穩(wěn)定性好，可以在4"C下較長時間保存。實施例5本發(fā)明實施例1和2制備的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體結(jié)構(gòu)測定三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的晶體結(jié)構(gòu)已被測定。在室溫下用鉬輻射完成晶體測量，單位晶胞的測定和數(shù)據(jù)的收集。結(jié)構(gòu)由直接方法求解并經(jīng)全矩陣最小二乘法和傅立葉差分法精確。所有非氬原子各向異性地準確，連接至氮和水的氧原子的氫原子由傅立葉差分圖定位并各向同性地精確?；衔锏氖中钥臻g群P2:2:2中晶化，三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體結(jié)構(gòu)圖如附圖3所示。所用儀器CCDX射線單晶衍射儀，型號BmkerSmartAPEXII型。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>C(4)5009(3)-610(3)818(1)29(1)C(5)2983(3)-304(3)538(1)29(1)0(3W)-1449(2)2254(3)443(1)43(1)0(2W)950(4)1630(3)2058(1)51(1)O(IW)-281(4)8430(3)1827(1)56(1)表6.DSl的鍵長和鍵角p(l)-0(1)1.5115(17)p(l)-0(3)1.5134(16)p(l)-0(2)1.519(2)p(l)-S(l)2.1109(7)S(l)-c(i)1.828(2)N(2)-C(5)1.485(3)N(2)-H(2A)0.8600N(2)-H咖0.86000(2)-H(2C)0.82000(1)-H(1A)0.8200N(l)-C(3)1.485(3)N(l)-C(2)1.487(3)N(l)-H(1B)0.8600C(l)-C(2)1.506(4)C(l)-H(IC)0,9700<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>H(4A)-C(4)-H(4B)107.8N(2)-C(5)-C(4)110,87(19)N(2)—C(5)—H(5A)109,5C(4)-C(5)-H(5A)109.5N(2)-C(5)-H(5B)109.5C(4)-C(5)-H(5B)109.5H(5A)-C(5)-H(5B)108.權(quán)利要求1、一種三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體，其特征是，其純度≥99.5％，硫醇含量≤0.1％，其它雜質(zhì)≤0.1％；在管壓40KV，管流100mA，Cu靶K\a，測試角度4-60°，6°/min，防擴散狹縫1°，防漫反射狹縫1°，接收狹縫0.15mm，該晶體的X-射線粉末衍射圖譜數(shù)據(jù)如下序號d值I/I0110.6～10.850～7025.3～5.410032.6～2.725～4042.15～2.164～851.79～1.801～5其中，d為晶面間距，I/I0為相對強度；且該晶體晶體體系斜方晶，空間群P2(1)2(1)2(1)，晶體參數(shù)晶胞體積位置參數(shù)和溫度因子參數(shù)如下DS1的鍵長和鍵角如下2、一種權(quán)利要求1所述的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體的制備方法，其特征是，該方法步驟如下步驟1:將反應(yīng)物N-(2-溴乙基)-l，3-丙二胺雙氬溴酸鹽與硫代磷酸鈉按1.011.2:1.0的摩爾比例溶解于水中，加入極性非質(zhì)子溶劑作為促進劑，在1040。C反應(yīng)；反應(yīng)后，直接冷卻析出粗產(chǎn)品三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體粗品；步驟2:將步驟1得到的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體粗品進行第一次重結(jié)晶提純，將三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體粗品溶解于水中，然后用曱醇析出，得到無結(jié)晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體；步驟3:將步驟2得到的無結(jié)晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體進行第二次重結(jié)晶提純，將無結(jié)晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體溶解于水中，并用活性炭脫色，然后用乙醇析出三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體；其中所用水為純水或去離子水。3、如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是，在所述步驟l中，反應(yīng)物N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉按1.031.10:1.0的摩爾比例置于水中攪拌溶解；溶解所用的水重量是N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺雙氬溴酸鹽加入量的1.3~3.8倍；溶解溫度范圍1040°C;所述的極性非質(zhì)子溶劑為二曱基亞砜，二曱基亞砜的加入量是N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺雙氫溴酸鹽加入重量的1.0~2.8倍；反應(yīng)溫度控制在10~40°C;反應(yīng)過程中用硝酸銀溶液檢驗反應(yīng)溶液，至無黑色沉淀析出；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物溶液直接降溫冷卻至-15。C10。C,維持224小時，過濾得三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體粗品。4、如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，在所述步驟l中，反應(yīng)物N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉按1.03~1.10:1.0的摩爾比例置于水中攪拌溶解；溶解所用的水重量是N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺雙氬溴酸鹽加入量的1.7-2.5倍；溶解溫度范圍1040°C;所述的極性非質(zhì)子溶劑為二曱基亞砜，二曱基亞砜的加入量是N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺雙氳溴酸鹽加入重量的L02.8倍；反應(yīng)溫度控制在15~25°C;反應(yīng)過程中用硝酸銀溶液檢驗反應(yīng)溶液，至無黑色沉淀析出；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物溶液直接降溫冷卻至-l(TC5。C,維持2~24小時，過濾得三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體粗品。5、如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是，在所述步驟2中，用純水溶解步驟1制備的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體粗品，純水用量是三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體粗品重量的1.0~6.0倍；溶解溫度1545。C;溶解后，加入曱醇，曱醇加入重量是加純水量的0.1~0.8倍；降溫至20。C-15。C,析出無結(jié)晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體。6、如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是，在所述步驟2中，用純水溶解步驟l制備的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體粗品，純水用量是三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體粗品重量的2.5~4.5倍；溶解溫度1545。C;溶解后，加入曱醇，曱醇加入重量是加純水量的0.20.6倍；降溫至8。C-5。C,維持18小時，析出無結(jié)晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體。7、如權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征是，在所述步驟2中，還包括活性炭脫色。8、如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是，在所述步驟3中，用純水溶解步驟2制備的無結(jié)晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體，用水量是加入無結(jié)晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體重量的1.06.0倍；溶解溫度1545°C;并加入活性炭進行脫色，攪拌，然后過濾；向所得濾液中加入乙醇，乙醇加入重量是所加入純水量的0.05-0.4倍；降溫至20°C-15°C,析出含三個結(jié)晶水的3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體。9、如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是，在所述步驟3中，用純水溶解步驟2制備的無結(jié)晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體，用水量是加入無結(jié)晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體重量的2.5~4.5倍；溶解溫度15~45°C;并加入無結(jié)晶水3-氨基丙基胺乙基>5克代磷酸晶體重量的0.11.5%的活性炭進行脫色，攪拌15分鐘以上，然后過濾；向所得濾液中加入乙醇，乙醇加入重量是所加入純水量的0.10.3倍；降溫至8。C-5。C,維持18小時，析出含三個結(jié)晶水的3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體。10、如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是，在步驟3之后，該方法還包括對析出的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體進行過濾、洗滌和干燥。全文摘要本發(fā)明涉及化學合成領(lǐng)域，涉及三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸(氨磷汀)穩(wěn)定晶體及其制備方法。該方法步驟如下步驟1將N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉按1.01～1.2∶1.0的摩爾比例溶解于水中，加入極性非質(zhì)子溶劑作為促進劑，在10～40℃反應(yīng)；反應(yīng)后，直接冷卻析出三水合氨磷汀粗品；步驟2將步驟1得到的三水合氨磷汀粗品進行第一次重結(jié)晶提純，將其溶解于水中，然后用甲醇析出，得到無結(jié)晶水氨磷汀；步驟3將步驟2得到的無結(jié)晶水氨磷汀進行第二次重結(jié)晶提純，將其溶解于水中，并用活性炭脫色，然后用乙醇析出三水合氨磷汀晶體。該晶體純度≥99.5％，硫醇含量≤0.1％，其他有關(guān)物質(zhì)≤0.1％，產(chǎn)品穩(wěn)定，適合規(guī)?；a(chǎn)。文檔編號A61P35/00GK101412732SQ20081014653公開日2009年4月22日申請日期2008年9月2日優(yōu)先權(quán)日2008年9月2日發(fā)明者孟慶偉,斌宮,廉明明,張成海,苗蔚榮,董述祥,陳祥麟申請人:大連美羅藥業(yè)股份有限公司;大連理工大學