專利名稱：：干粉吸入劑、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種具有低密度或超低密度的可吸入藥物粉末的干粉吸入別是肺部肺瘤的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：在制劑形式上，吸入劑主要有溶液霧化劑(LiquidPreparationsforInhations)、定量吸入劑(PressuredMetered-DosePreparationsforInhations,MDIs)及干粉吸入劑(DrypowderInhations，DPIs),臨床上絕大多數(shù)為定量吸入劑。但是，定量吸入劑存在轉(zhuǎn)運(yùn)效率低下(低于標(biāo)示量的20%)、含有破壞臭氧層的氟里昂和患者用藥時不容易將裝置的觸發(fā)與吸氣協(xié)調(diào)起來等難以克服的一些缺點(diǎn)；干粉吸入劑由于其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)廣為關(guān)注，與定量吸入劑相比其主要具有下列優(yōu)點(diǎn)(1)以呼吸觸發(fā)給藥裝置，不需要患者將裝置的觸發(fā)與吸氣協(xié)調(diào)起來，方便了用藥。由于其吸入過程簡單，特別適合兒童及老人患者；(2)不含推進(jìn)劑，因而不涉及環(huán)境危害問題。(3)轉(zhuǎn)運(yùn)的顆粒粘度低于或相當(dāng)于激發(fā)氣流的粘度，因而降低了顆粒在上呼吸道的沉積(通常小于20%)。有研究(Formulationsforuseininhalerdevices.US2003175214.2003-09-18.)表明，產(chǎn)生相同療效，用干粉吸入劑時的劑量僅為用定量吸入劑(MIMs)時的50%-80%。比如由InnovateBiomed公司研究的干粉吸入器，沉積率達(dá)30%，是一般吸入器的3倍?；ど辖?jīng)常采用煅燒法來制備具有較好氣流順應(yīng)性和沉積性能的顆粒物，但該方法并不適于藥物等熱敏性物質(zhì)的制備。近年來，有越來越多的研究者在這方面作了不少工作以提高粉霧劑的沉積性能。形成乳劑后噴霧干燥是制備最為廣泛的方法，其中尤以PulmoSphereTM技術(shù)最為成功，PharmRes,2002,19(3):258-64.利用該技術(shù)能將硫酸沙丁胺醇吸入劑的沉積效率提高l倍，PharmSciTechnoloToday,2000,3(7):246-256中則采用該技術(shù)將色甘酸鈉的沉積效率提高近2倍。但是成乳后再噴霧干燥的方法存在工藝復(fù)雜、需要使用毒性較強(qiáng)的乳化劑等缺點(diǎn)。噴霧冷凍干燥法雖然不使用乳化劑，但存在操作復(fù)雜、生產(chǎn)周期長和費(fèi)用高昂等缺點(diǎn)。PharmRes,2004,21(3):524-35.采用超臨界流體技術(shù)制備LDPPs,不過該法造價高、周期長，且堆密度的降低作用也不是非常理想。肺癌的發(fā)病率和死亡率正在迅速上升，這是一個世界性趨勢，肺癌已成為目前人類因癌癥死亡的主要原因。很多發(fā)達(dá)國家中肺癌占男性常見惡性腫瘤的第一位，占女性常見惡性腫瘤的第二、三位。當(dāng)前的抗腫瘤藥物絕大多數(shù)都是注射給藥，這種全身性給藥方式不利于藥物蓄積于肺瘤部位，導(dǎo)致藥物療效的降低、并加劇了抗腫瘤藥物本已嚴(yán)重的不良反應(yīng)。釆用定位給藥來增加抗肺瘤藥物對肺瘤治療的專一性，將藥物運(yùn)送到人體的腫瘤病患部位，使藥物在病患部位的濃度提高，對降低藥物的毒副作用、提高藥物的治療效果具有重大的臨床應(yīng)用價值。理論上，釆用經(jīng)肺給藥方式的吸入劑可將藥物直接傳遞至肺癌的病灶——深肺或肺泡，有利于提高藥物對肺癌的療效并降低其對正常組織的毒副作用。但是，已有技術(shù)中將藥物有效地直接傳遞至肺癌的病灶——深肺或肺泡則尚具一定困難。
發(fā)明內(nèi)容為了有助于理解本發(fā)明，下面定義了一些術(shù)語。本文所定義的術(shù)語具有本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義。除非另外說明，本文所使用的術(shù)語"發(fā)泡"，是指使塑性材料產(chǎn)生微孔結(jié)構(gòu)的過程，具體包括使用發(fā)泡劑，該發(fā)泡劑在藥物的噴霧干燥過程中升華或分解成氣體，以使噴霧干燥粉末成為超低密度的多孔性結(jié)構(gòu)。除非另外說明，本文中使用的術(shù)語"沉積性能"指的是干粉吸入劑的藥物粉末到達(dá)呼吸道或肺部的能力或效率。除非另外說明，本文中使用的術(shù)語"堆積密度"也稱"堆密度"，是5指粉狀、粒狀、或纖維狀材料在堆積狀態(tài)下，單位體積的質(zhì)量。堆密度可由以下公式來計(jì)算p。'-4(kg/m3)，其中"m"為所述材料的質(zhì)量(kg)，"《"為堆積體積(m3)。^除非另外說明，本文中使用的術(shù)語"低堆積密度"也稱"低密度"，是指粉狀、粒狀、或纖維狀材料具有低于0.5g/cmS的堆積密度。除非另外說明，本文中使用的術(shù)語"超低堆積密度"也稱"超低密度"，是指粉狀、粒狀、或纖維狀材料具有遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于一般的噴霧干燥產(chǎn)品的堆積密度，其堆積密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于0.5g/cm3,僅為0.1g/cm3以下，優(yōu)選為低于0.05g/cm3,更優(yōu)選為低于0.02g/cm3。例如，典型的本發(fā)明干粉吸入劑的藥物粉末的堆積密度即為超低密度。本發(fā)明的一個目的在于，提供一種具有低密度或超低密度的可吸入藥物粉末的干粉吸入劑。本發(fā)明的另一個目的在于，提供所述干粉吸入劑的制備方法。本發(fā)明的另一個目的在于，提供本發(fā)明所述干粉吸入劑在制備用于治療肺瘤特別是肺部腫瘤的藥物中的應(yīng)用。針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案一方面，本發(fā)明提供一種干粉吸入劑，其僅包含單獨(dú)的藥物活性成分或是包含藥物活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料；所述干粉吸入劑為低密度的藥物粉末，其堆積密度低于0.5g/cm3,優(yōu)選地，所述藥物粉末的粒徑范圍為0.1-5Pm。優(yōu)選地，所述的干粉吸入劑中所述藥物粉末具有超低堆積密度，其堆積密度低于O.lg/cm3,更優(yōu)選為低于0.05g/cm3,最優(yōu)選為低于0.02g/cm3。優(yōu)選地，本發(fā)明的干粉吸入劑中所述藥物活性成分為抗腫瘤藥物活性成分，該藥物選自天然的、合成的、半合成的或通過生物技術(shù)獲得的各種抗腫瘤活性成分；優(yōu)選地，所述抗肺瘤藥物活性成分選自(l)烷化劑類抗腫瘤藥，優(yōu)選選自環(huán)磷酰胺、塞替派、司莫司汀、鹽6酸氮芥、白消安、苯丁酸氮芥、氮曱、卡莫司汀、六甲蜜胺、洛莫司汀、苯丙氨酸氮芥、硝卡芥、異環(huán)磷酰胺和二溴甘露醇；(2)抗代謝類抗腫瘤藥，優(yōu)選選自阿糖胞苦、氟尿嘧啶、曱氨蝶呤、羥基脲、替加氟、曱異靛和巰噤呤等；(3)抗生素類抗腫瘤藥，優(yōu)選選自放線菌素D、絲裂霉素、鹽酸阿霉素、鹽酸平陽霉素、鹽酸表柔比星、鹽酸吡柔比星和鹽酸柔紅霉素等；(4)天然來源抗胂瘤藥，優(yōu)選選自高三尖杉酯堿、硫酸長春新堿、羥喜樹堿、依托泊苷、-琉酸長春地辛、硫酸長春堿、重酒石酸長春瑞賓、紫杉醇、長春質(zhì)堿、轉(zhuǎn)移因子、長春瑞賓堿、多烯紫杉醇、莪術(shù)油、人參多糖、秋水仙堿、9-氨基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、表鬼臼毒素、蝎毒、姜黃、川考嗪、苦參^5威、茯苓多糖、牛膝多糖、丹參、莪術(shù)、臼術(shù)、靈芝多糖、淫羊藿苷、丹參酮、大蒜素、人參皂苷、苦參、熊膽、欖香烯、柴胡苷和茶多酚等；(5)激素類抗腫瘤藥，優(yōu)選選自氨魯米特、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林、亮丙瑞林、來曲唑和雌莫司汀等；(6)生物工程重組抗肺瘤藥物，優(yōu)選選自利妥昔單抗、腫瘤壞死因子、干擾素、白介素和加德西爾抗肺瘤疫苗；以及(7)卡鉑、甲基巴肼、安吖啶、達(dá)卡巴嗪、門冬酰胺酶、順鉑和/或米托蒽醌；更優(yōu)選地，所述的抗肺瘤藥物活性成分選自長春新堿類藥、秋水仙類藥、紫杉醇、喜樹堿、羥基喜樹堿、依托泊苷、干擾素a、干擾素Y和順鉑。優(yōu)選地，本發(fā)明的干粉吸入劑中包含一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述藥物輔料選自如下右旋糖苷、乳糖、甘露醇、葡萄糖、木糖醇、海藻糖、棉子糖、亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸、果糖、蔗糖、丙氨酸、磷脂、羥丙基-(3-環(huán)糊精、賴氨酸、氯化鈉、氳氧化鈉及其混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的干粉吸入劑中所述的抗肺瘤藥物活性成分與所述藥學(xué)上可接受的輔料的重量配比為l:0.1-1:10000000。優(yōu)選地，可將本發(fā)明的藥物活性成分先制成納米粒、脂質(zhì)體、環(huán)糊精包合物、亞微乳或微乳，以提高藥物到達(dá)肺部后對肺瘤的靶向性；甚至可將藥物活性成分與葉酸或聚乙二醇通過化學(xué)鍵聯(lián)接，以改善藥物在肺部的分布或代謝行為。另一方面，本發(fā)明提供用于制備所述干粉吸入劑的方法，其中所述方法包括如下步驟1)、將所述的抗肺瘤藥物活性成分、任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料以及發(fā)泡劑配制成溶液或混懸液；2)、將所制得的溶液或混懸液進(jìn)行噴霧干燥，制得本發(fā)明的低密度或超低密度的、可供吸入的所述干^f分吸入劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的干粉吸入劑制備方法中，所述發(fā)泡劑為碳酸氫銨、碳酸銨或二者的混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的干粉吸入劑制備方法中，以重量計(jì)，所述發(fā)泡劑的用量為所述的一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料的0.01-100倍，更優(yōu)選為0.1-10倍。物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，本發(fā)明的用途中，所述肺瘤為肺部肺瘤，更優(yōu)選為深肺或肺泡內(nèi)月中瘤。本發(fā)明研究采用碳酸氫銨作為發(fā)泡劑，制得了低密度多孔性藥物顆粒。該法操作簡單，造價較低，且所得藥物粉末均具有較好的沉積性能，是一種比較理想的干粉吸入劑制備方法。本發(fā)明的干粉吸入劑在具體使用時，所述抗腫瘤藥物經(jīng)口腔或鼻吸入并轉(zhuǎn)運(yùn)至肺部。要使藥物粉末到達(dá)呼吸道乃至肺部周邊組織，其空氣動力學(xué)粒徑必須在可吸入范圍(0.1-5nm)，粒徑過大由于慣性撞擊等原因而沉積于口咽部，粒徑太小又可能隨氣流呼出。本文所述的低密度多孔性顆粒(lowdensityandporousparticles,LDPPs)因其較低的密度和多孔結(jié)構(gòu)而具有很好的氣流順應(yīng)性和體內(nèi)沉積性能。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述藥物為抗腫瘤藥物，該藥物選自各種天然的、合成的、半合成的或通過生物技術(shù)取得的各種抗肺瘤活性成分及臨床常用的抗腫瘤藥物，例如選自長春新堿類藥、秋水仙類藥、紫杉醇、喜樹堿、羥基喜樹堿、依托泊苷、干擾素(X、干擾素Y和順鉑。本發(fā)明藥物粉末顆粒是由"發(fā)泡"技術(shù)來制備的，優(yōu)選是在供噴霧干燥的載藥溶液中含有碳酸氬銨或碳酸銨作為發(fā)泡劑。該發(fā)泡劑在噴霧干燥過程中升華或分解成氣體，以使噴霧干燥粉末成為低密度或超低密度的多孔性結(jié)構(gòu)。為了達(dá)到制備所述低密度多孔性藥物顆粒的目的，以噴霧干燥前溶液的溶質(zhì)含量計(jì)，所加入的碳酸氫銨或碳酸銨用量所占溶質(zhì)含量為0.1-99.99°/0,優(yōu)選的含量范圍是10-99.9%,最好是20-卯％。為了提高干粉吸入劑的可填充性，通常在分劑量前需將微量的藥物細(xì)粉或載藥細(xì)粉與粒徑較大的粗顆粒載體混合，比如幾何粒徑為50-100(im的乳糖顆?；蚋事洞碱w粒。但是粗顆粒載體與載藥細(xì)粉不容易混合均勻，導(dǎo)致給藥劑量不準(zhǔn)確。無粗顆粒載體的干粉吸入劑則完全克服了這一缺點(diǎn)。按照本領(lǐng)域所共知的，干粉吸入劑的沉積性能指的是藥物粉末到達(dá)呼吸道或肺部的能力或效率。由于直接測定到達(dá)呼吸道或肺部的藥量存在分析方法復(fù)雜、造價高、對人體危害較大等缺點(diǎn)，一般采用體外試驗(yàn)的方法來加以模擬。這樣的模擬方法比較多，比如美國藥典和英國藥典收載了常見的雙沖程試驗(yàn)儀、多級液體沖程儀和Andersen串聯(lián)取樣器。按照本領(lǐng)域所共知的，本文的沉積模擬試驗(yàn)主要按照中國藥典2005版二部附錄XH操作，采用雙沖程試驗(yàn)儀和Powderhaler吸入器測定該粉霧劑的沉積性能。釆用二級沉降瓶里的藥量所占試驗(yàn)用藥物總量的百分比來衡量沉積性能。本發(fā)明產(chǎn)品的堆密度為超低密度，即，其堆密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于一般的噴霧干燥產(chǎn)品的堆密度。一般而言，采用乳糖或甘露醇等為主要輔料噴霧干燥后，產(chǎn)品的密度多在0.5g/crr^左右；而采用本發(fā)明所得密度則遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于0.5g/cm3,僅為0.1g/cmS以下，甚至低于0.05g/cm3,最好是低于0.02g/cm3。將產(chǎn)品制成超低密度的微粒，能夠大幅度降低微粒間的內(nèi)聚力(主要是范德華力)，并9顯著提高產(chǎn)品的沉積率。本發(fā)明的吸入制劑特別適合用于肺部腫瘤治療，各種對肺癌有療效的抗肺瘤藥物均可采用本發(fā)明涉及的技術(shù)平臺以加工供吸入的藥物粉末，包括各種天然的、合成的、半合成的、或通過生物技術(shù)取得的各種抗肺瘤活性成分及臨床常用的抗肺瘤藥物。包括(l)環(huán)磷酰胺、塞替派、司莫司汀、鹽酸氮芥、白消安、苯丁酸氮芥、氮曱、卡莫司汀、六曱蜜胺、洛莫司汀、苯丙氨酸氮芥、硝卡芥、異環(huán)磷酰胺、二溴甘露醇等烷化劑抗腫瘤藥；(2)阿糖胞苷、氟尿嘧啶、曱氨蝶呤、羥基脲、替加氟、曱異靛、巰嘌呤等抗代謝類抗腫瘤藥；(3)放線菌素D、絲裂霉素、鹽酸阿霉素、鹽酸平陽霉素、鹽酸表柔比星、鹽酸吡柔比星、鹽酸柔紅霉素等抗生素類抗腫瘤藥；(4)高三尖杉酯堿、硫酸長春新堿、鞋喜樹堿、依托泊苦、硫酸長春地辛、硫酸長春堿、重酒石酸長春瑞賓、紫杉醇、長春質(zhì)堿、轉(zhuǎn)移因子、長春瑞賓堿、多烯紫杉醇、莪術(shù)油、人參多糖、秋水仙堿、9-氨基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、表鬼臼毒素、蝎毒、姜黃、川彎嗪、苦參堿、茯茶多糖、牛膝多糖、丹參、莪術(shù)、臼術(shù)、靈芝多糖、淫羊藿苷、丹參酮、大蒜素、人參皂苷、苦參、熊膽、欖香烯、柴胡苷、茶多酚等天然來源抗腫瘤藥；(5)氨魯米特、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林、亮丙瑞林、來曲唑、雌莫司汀等激素類抗腫瘤藥；(6)利妥昔單抗、腫瘤壞死因子、干擾素、白介素、加德西爾抗腫瘤疫苗等生物工程重組抗腫瘤藥物；(7)以及其他諸如卡鉑、曱基巴肼、安吖啶、達(dá)卡巴。秦、門冬酰胺酶、順鉑、米托蒽醌等藥物。通?？狗瘟鏊幬镉盟巹┝枯^低且差異較大，比如全身注射給藥時依托泊苷劑量為100mg，羥基喜樹堿僅為10mg,而干擾素的劑量不足lmg;且將藥物吸入耙向至肺部則有望進(jìn)一步降低用藥劑量。當(dāng)藥物劑量較大時，不加入或少加入其他藥用輔料便可滿足藥品加工時所需的可操作性(如劑量準(zhǔn)確性、藥物裝入吸入器具時的可填充性)；但是當(dāng)藥物劑量較低時，為了確保藥品加工時所需的可操作性，往往加入適量藥用輔料作為賦型劑。適宜的藥用輔料包括(但不局限于)右旋糖苷、氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、木糖醇、海藻糖、棉子糖、亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸、果糖、蔗糖、丙氨酸、磷脂、羥丙基-卩-環(huán)糊精和賴氨酸等。為了提高藥物的穩(wěn)定性、改善粉霧劑的性能、提高藥物的療效，往往聯(lián)合采用多種輔料；而且在噴霧干燥之前，還可將藥物先制成納米粒、脂質(zhì)體、環(huán)糊精包合物、亞微乳或微乳，以提高藥物到達(dá)肺部后對肺瘤的靶向性；甚至可將藥物與葉酸或聚乙二醇通過化學(xué)鍵聯(lián)接，以改善藥物在肺部的分布或代謝行為。由于本發(fā)明采用了上述技術(shù)構(gòu)思，因此，本發(fā)明干粉吸入劑中的供吸入藥物粉末采用噴霧干燥技術(shù)制成，且由于噴霧干燥前溶液(或混懸液)中加入了碳酸氫銨或碳酸銨作為發(fā)泡劑以降低噴霧干燥粉末的密度，因而可以大幅度提高藥物沉積于肺部的性能。本發(fā)明所得超低密度的微粒通常具有較大的幾何粒徑(3-20)im)，可以降低巨嗜細(xì)胞的吞噬作用，從而允許藥物更有效、更持久地釋放，有利于提高藥物的生物利用度，特別是提高對肺部疾病的療效。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的明顯優(yōu)點(diǎn)(1)克服現(xiàn)有市售制劑的不足，將腫瘤藥物直接傳送至肺部，提高藥效并降低副作用；(2)克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，采用"發(fā)泡"技術(shù)，優(yōu)化藥物粉末的粉體學(xué)性質(zhì)，大幅提高肺瘤藥物干粉吸入劑的沉積性能；(3)制備無載體干粉吸入劑，克服干粉吸入劑中容易出現(xiàn)的藥物和載體混合不均勻的缺點(diǎn)。以下，結(jié)合附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施例，其中圖1A和圖1B為噴霧干燥顆粒的掃描電鏡照片，其中圖1A為不含碳酸銨(xlOOOO)顆粒的掃描電鏡照片，圖1B為含碳酸銨(x10000)顆粒的掃描電鏡照片；圖2A和圖2B顯示碳酸氫銨的加入對噴霧干燥顆粒形態(tài)的影響，其中圖2A為對照(不含碳酸氬銨x10000),圖2B為加入80。/。碳酸氫銨(x10000)的噴霧干燥顆粒；11圖3顯示碳酸氫銨用量對噴霧干燥粉末密度的影響；圖4A和圖4B為噴霧干燥顆粒的掃描電鏡照片，其中圖4A為不含碳酸氬銨(x4000)的噴霧干燥顆粒，圖4B為含碳酸氫銨(x2000)的噴霧干燥顆粒；圖5顯示本發(fā)明實(shí)施例l-6的羥基喜樹堿(HCPT)干粉吸入劑與市售羥基喜樹堿注射液血藥濃度-時間曲線圖(n=6);圖6顯示本發(fā)明實(shí)施例l-6的羥基喜樹堿(HCPT)干粉吸入劑與市售羥基喜樹堿注射液的羥基喜樹堿(HCPT)在肺中的濃度(n=6)。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體實(shí)驗(yàn)條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照廠商所建議的條件。下列實(shí)例將更好地對本發(fā)明進(jìn)行闡述，但是值得注意的是，發(fā)明實(shí)例僅僅是對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，而不能理解成對本發(fā)明的限制。實(shí)施例l羥基喜樹堿50mg主藥乳糖5g輔料亮氨酸0.5g輔料碳酸銨23g發(fā)泡劑氳氧化鈉溶液適量pH調(diào)節(jié)劑蒸餾水300mL溶劑將上述主藥、輔料和發(fā)泡劑均加入蒸餾水中，攪拌使近溶，以氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至10.5。按照下述條件噴霧千燥進(jìn)口溫度130。C，噴液速度3mL/分鐘，熱風(fēng)量90%，霧化空氣流速700L/小時，得處方B。不加入碳酸銨重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，得處方A,作為對照。噴霧干燥顆粒的掃描電鏡照片見圖1A和圖1B。結(jié)果表明，加入碳S吏銨對噴霧干燥顆粒的外觀影響非常大，不僅大大提高了顆粒的幾何粒徑，且使光滑的顆粒表面密布許多50-200nm大小的圓形孔隙，而有的孔隙成溝壑狀。取粉末樣品適量，均勻分散于丙酮中，于激光粒度儀上測定藥物顆粒粒徑。為防止顆粒聚集，應(yīng)立時測定，且整個操作過程控制在2分鐘以內(nèi)。兩個處方粉末的體積平均直徑差別很大，加入碳酸銨時為15.64遠(yuǎn)大于不加碳酸銨時的2.02pm。取噴霧干燥粉末適量，置10mL量筒中，讀取體積；然后在粉體測定儀上敲擊1000下，再次讀取體積。將粉末完全倒出并精密稱取重量，求得堆密度及敲擊密度。不含碳酸銨的處方其堆密度及敲擊密度分別為0.42g/cm"和0.74g/cm3,加入碳酸銨之后產(chǎn)品的堆密度及敲擊密度分別為0.0098g/cm3和0.015g/cm3。加入碳酸銨之后，密度降低了40倍以上?？刂骗h(huán)境相對濕度小于45%,稱取上述噴霧干燥的載藥細(xì)粉約30mg填裝于3號明月交膠嚢，用雙沖程試馬僉^C和Powderhaler吸入器測定該粉霧劑的沉積性能。以pH10.5的NaOH水溶液為接受液，按中國藥典2005年版二部附錄XH操作，每次10粒膠嚢，重復(fù)5次。樣品經(jīng)適當(dāng)稀釋后用紫外-可見分光光度法測定，用隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品含量，并求得它所占填充量的比例，即為可吸入部分。結(jié)果顯示，加入石友S臾銨之前可吸入部分(沉積率)不到18%,而加入碳酸銨之后可吸入部分(沉積率)提高至50%以上。實(shí)施例2處方重組人干擾素a-2b(效價1.6xl()SlU/mg)主藥乳糖輔料賴氨酸輔料亮氨酸輔料碳酸銨發(fā)泡劑pH7.0枸櫞酸-磷酸氫二鈉溶劑取乳糖適量溶于pH7.0的枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖體系中，制成濃度為1.4%的乳糖溶液，加入少量賴氨酸作為干擾素的活性保護(hù)劑及適量亮氨酸(使其濃度為溶質(zhì)含量的6%)作為分散助劑。加入重組人干擾素a-2b適量，使干擾素的濃度為1.12xlO"U/mL,最后加入系列濃度的碳酸氬銨，使碳酸氫銨的含量分別為溶質(zhì)含量的0%、50%、70%、80%、90%,按下述條件噴霧干燥進(jìn)口溫度為110。C,噴液速度約3mL/分鐘，熱風(fēng)量90%,霧化空氣流速700L/小時。采用酶聯(lián)免疫法分析干擾素的含量及沉積率。有代表性的樣品電鏡掃描圖譜見圖2A和圖2B，碳酸氫銨的加入不僅提高了顆粒的幾何粒徑，且使顆粒的表面形態(tài)發(fā)生了非常顯著的改變。之前的研究表明，單純的乳糖噴霧干燥顆粒呈表面光滑的球形，而亮氨酸的加入顆粒成為表面布滿了許多皺褶的不規(guī)則的類球形。碳酸氫銨的加入則進(jìn)一步加劇了顆粒的不規(guī)則性，而且最重要的是顆粒呈多孔性結(jié)構(gòu)，表面密布許多約50-200nm大小的圓形孔隙，而有的孔隙成溝壑狀。碳酸氫銨的用量在50%-90%范圍內(nèi)，都對粒徑的增加作用產(chǎn)生了非常明顯的影響。以加入80%的碳酸氫銨為例，與不加碳酸氫銨的對照相比，顆4立的體積平均直徑/人2.18(am增加至19.25jim。從粉末的堆密度和敲擊密度測定結(jié)果(見圖3)可以看出，碳酸氫銨的加入非常明顯地降低了粉末的密度，其中堆密度由0.42g/cm3降低至最低0.008g/cm3，而敲擊密度由0.74g/cm3降低至最低0.012g/cm3,降低幅度分別達(dá)到約50倍和60倍。當(dāng)碳酸氫銨的用量低于70%時，碳酸氫銨的用量越大，則降低幅度也越大；但當(dāng)碳酸氫銨的用量超過80%后，密度反而隨著用量的增加呈增加趨勢。這可能是由于用量過高時碳酸氫銨分解或升華不完全所致。加入不同用量的碳酸氫銨之后，所得粉霧劑的沉積性能均得到了不同程度的改善，其中尤以碳酸氫銨用量為70%和80%時最為顯著，此時干擾素粉霧劑的沉積率由16.7%分別提高至49.7%和53.5%,均提高了3倍左右。實(shí)施例3處方依托泊苦脂質(zhì)體主藥、溶劑甘露醇輔料14亮氨酸輔料碳酸銨發(fā)泡劑取0.2g依托泊苷、1.2g大豆磷脂和0.4g膽固醇，溶于25mL氯仿中，30。C水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去氯仿，得依托泊苷-磷脂復(fù)合物；另取pH7.4磷酸鹽緩沖溶液150mL加至上述復(fù)合物中，超聲處理30分鐘，得依托泊苷脂質(zhì)體。向脂質(zhì)體溶液中加入lg甘露醇、0.5g亮氨酸和7g碳酸銨，按照下述條件噴霧干燥進(jìn)口溫度105。C,噴液速度3mL/分鐘，熱風(fēng)量90%,霧化空氣流速700L/小時。不加入碳酸銨重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，作為對照。沉積結(jié)果表明，不含碳酸銨的處方其沉積率僅為11.2%,加入碳酸銨之后沉積率顯著提高至34.5%。實(shí)施例4鹽酸阿霉素10嗎主藥棉子糖10g輔料精氨酸0.1g輔料碳酸氬銨0.5g發(fā)泡劑蒸餾水300mL溶劑取上述主藥、輔料和發(fā)泡劑，加入蒸餾水中，攪拌使溶。按照下述條件噴霧干燥進(jìn)口溫度130。C,噴液速度3mL/分鐘，熱風(fēng)量90%,霧化空氣流速700L/小時，得處方B。不加碳酸氫銨重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，得處方A,作為對照。噴霧干燥顆粒的掃描電鏡照片見圖4A和圖4B。結(jié)果表明，加入較少量的碳酸氫銨后顆粒的幾何粒徑有所增大，但不明顯，且光滑的顆粒表面偶然可見由碳酸氬銨升華或分解后殘留的大小不均孔隙。按照實(shí)施例l中的方法，于激光粒度儀上測定兩個處方粉末粒徑加入碳酸氫銨時為8.37pim,約為不加碳酸氫銨時的4倍。加入碳酸氬銨之前可吸入部分(沉積率)不到15%，而加入碳酸氬銨后沉積率提高至30%以上。實(shí)施例5亮丙瑞林0.5g主藥右旋糖苷0.1g輔料丙氨酸0.05g輔料碳酸銨100g發(fā)泡劑蒸餾水300mL溶劑取上述主藥、輔料和發(fā)泡劑，加入蒸餾水中，攪拌使溶。按照下述條件噴霧干燥進(jìn)口溫度130。C,噴液速度3mL/分鐘，熱風(fēng)量90%，霧化空氣流速700L/小時，得處方B。同法制備不加入碳酸銨的處方A,作為對照。取粉末適量，均勻分散于丙酮中，采用Mastersizer2000型激光粒度儀測定其體積平均粒徑(D),整個操作過程控制在2分鐘以內(nèi)。結(jié)果見表l。取粉末適量置10mL量筒中，讀取體積，然后在粉體測定儀上敲擊1000下，再次讀取體積，精密稱取粉末重量，求得堆密度(Pb)與敲去密度(Pt)。按照公式C=[(pt-Pb)/pT]xlOO%,計(jì)算其壓縮度(C),以此評價粉末的流動性。結(jié)果見表l。表l噴霧干燥顆粒的粒徑、密度及流動性(n=5)處方D/fimpB/g'cm-3pT/g'cm-3C/%A3.110.27±0.0470.54±0.05850.2±1.3B29.760.01±0.0010.02±0.00160.1±6.5結(jié)果顯示，處方B的堆密度及敲擊密度均遠(yuǎn)低于處方A,而流動性也優(yōu)于處方A。實(shí)施例6處方:順鉬木糖醇谷氨酸碳酸氫銨蒸餾水lglg0.05g50g300mL主藥輔料輔料發(fā)泡劑溶劑取上述主藥、輔料和發(fā)泡劑，加入蒸餾水中，攪拌使溶。按照下述條件噴霧干燥進(jìn)口溫度130。C,噴液速度3mL/分鐘，熱風(fēng)量90%，霧化空氣流速700L/小時，得處方A。同法制備不加入碳酸氫銨的處方B,作為對照?？刂骗h(huán)境相對濕度小于45%,稱取上述噴霧干燥的載藥細(xì)粉約30mg填裝于3號明膠膠嚢，用雙沖程試驗(yàn)儀和Powderhaler吸入器測定該粉霧劑的沉積性能。按中國藥典2005年版二部附錄XH操作，每次10粒膠嚢，重復(fù)5次。結(jié)果見表2。表2噴霧干燥顆粒體外沉積實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n=5)樣品A對照含藥量/粒對照(g)A含藥量/粒(g)沉積率/%分散性/%流動性/%一級分布0.050.0117.72處瓶方二級0.050.05A分布瓶0.170.0358.3076.6976.02膠囊0.150.0251.0117樣品<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例7:藥代動力學(xué)對比實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)分布對比實(shí)驗(yàn)本實(shí)施例為實(shí)施例1的羥基喜樹堿千粉吸入劑與市售的羥基喜樹堿注射液的藥代動力學(xué)對比實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)分布對比實(shí)驗(yàn)。以下具體通過對羥基喜樹堿干粉吸入劑與市售的羥基喜樹堿注射液進(jìn)行比較，考察其血藥濃度以及在肺部的分布情況，進(jìn)一步說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。7.1、實(shí)驗(yàn)方法選取體重在2.53.0kg的日本大耳兔60只，稱重并記錄體重，隨機(jī)分為2組，血藥濃度對比實(shí)驗(yàn)組與肺部組織濃度對比實(shí)-瞼組。血藥濃度對比實(shí)-險組取日本大耳兔6只，雌雄各半，禁食12小時，分成兩組按4.0mg/kg劑量，將市售注射液和自制干粉吸入劑分別給藥，7d后交叉給藥。于給藥后0、5、10、15、20、30、60、90、120、180、240、300、360分鐘抽取對側(cè)耳緣靜脈血，釆用HPLC法測定血藥濃度，并比4交二者差異。肺部組織濃度對比實(shí)^驗(yàn)組取曰本大耳兔48只，雌雄各半，體重2.53.0kg,禁食12小時。隨機(jī)平均分成8組~干粉吸入劑0.5、1、3、4小時組；⑤⑧市售注射液0.5、1、3、4小時組。按體重給藥量(HCPT4mg.kg"),前四組大耳兔，用10mL(20%+0.0511^^安定)溶液麻醉后，進(jìn)行氣管插管，用注射器將含藥粉末推入家兔肺中；后四組大耳兔，分別于耳緣靜脈推注市售注射液。并于給藥0.5、1、3、4小時后將兔處死，分別取其肺部組織進(jìn)行處理，采用HPLC法測定羥基喜樹堿(HCPT)在肺中的濃度，并比較各組差異。7.2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果血藥濃度對比實(shí)-驗(yàn)纟且肺部吸入給藥較注射液具有緩釋作用。注射液6小時之后血藥濃度難以檢出，而干粉吸入劑10小時后仍能檢出，表明低密度多孔性干粉吸入劑在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的滯留時間比對照注射液明顯延長。肺部組織濃度對比實(shí)驗(yàn)組HCPT干4^分吸入劑與市售注射液在肺中的測定結(jié)果見圖6，在0.5、1、3、4小時前者比后者在肺中的濃度依次提高了3.1、3.5、6.9、8.3倍。由上述實(shí)施例可以看出，近年來，HCPT治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌已進(jìn)入臨床研究，傳統(tǒng)的羥基喜樹堿靜脈注射治療肺癌，為了達(dá)到肺中的有效治療濃度，會導(dǎo)致腎毒性和胃腸道毒性，制約了羥基喜樹堿藥效的發(fā)揮。本發(fā)明將HCPT制成干粉吸入劑，與市售的注射液相比，在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的滯留時間明顯延長，且大大提高了羥基喜樹堿在肺中的分布濃度，從而相對降低毒副作用。權(quán)利要求1、一種干粉吸入劑，所述干粉吸入劑僅包含藥物活性成分，或包含藥物活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料，其特征在于，所述干粉吸入劑為低密度的藥物粉末，其堆積密度低于0.5g/cm3；優(yōu)選地，所述藥物粉末的粒徑范圍為0.1-5μm。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的干粉吸入劑，其中所述藥物粉末具有超低堆積密度，其堆積密度低于O.lg/cm3,優(yōu)選低于0.05g/cm3,最優(yōu)選低于0.02g/cm3。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的干粉吸入劑，其中所述藥物活性成分為抗腫瘤藥物活性成分，選自天然的、合成的、半合成的或通過生物技術(shù)獲得的各種抗肺瘤藥物活性成分；優(yōu)選地，所述抗腫瘤藥物活性成分選自(1)烷化劑類抗腫瘤藥，優(yōu)選選自環(huán)磷酰胺、塞替派、司莫司汀、鹽酸氮芥、白消安、苯丁酸氮芥、氮曱、卡莫司汀、六曱蜜胺、洛莫司汀、苯丙氨酸氮芥、硝卡芥、異環(huán)磷酰胺和二溴甘露醇；(2)抗代謝類抗腫瘤藥，優(yōu)選選自阿糖胞苷、氟尿嘧啶、曱氨蝶呤、羥基脲、替加氟、甲異靛和巰噤呤；(3)抗生素類抗腫瘤藥，優(yōu)選選自放線菌素D、絲裂霉素、鹽酸阿霉素、鹽酸平陽霉素、鹽酸表柔比星、鹽酸吡柔比星和鹽酸柔紅霉素；(4)天然來源抗腫瘤藥，優(yōu)選選自高三尖杉酯堿、硫酸長春新堿、羥喜樹堿、依托泊苷、疏酸長春地辛、硫酸長春堿、重酒石酸長春瑞賓、紫杉醇、長春質(zhì)堿、轉(zhuǎn)移因子、長春瑞賓堿、多烯紫杉醇、莪術(shù)油、人參多糖、秋水仙堿、9-氨基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、表鬼臼毒素、蝎毒、姜黃、川芎嗪、苦參堿、茯苓多糖、牛膝多糖、丹參、莪術(shù)、臼術(shù)、靈芝多糖、淫羊藿苷、丹參酮、大蒜素、人參皂苷、苦參、熊膽、欖香烯、柴胡苷和茶多酚；(5)激素類抗腫瘤藥，優(yōu)選選自氨魯米特、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林、亮丙瑞林、來曲唑和雌莫司?。?6)生物工程重組抗肺瘤藥物，優(yōu)選選自利妥昔單抗、腫瘤壞死因子、干擾素、白介素和加德西爾抗肺瘤疫苗；以及(7)卡鉑、曱基巴肼、安吖啶、達(dá)卡巴溱、門冬酰胺酶、順鉑和/或米托蒽醌；更優(yōu)選地，所述的抗腫瘤藥物活性成分選自長春新堿類藥、秋水仙類藥、紫杉醇、喜樹堿、幾基喜樹堿、依托泊苷、干擾素oc、干擾素Y和順鉑。4、根據(jù)權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)所述的干粉吸入劑，其中所述一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料選自右旋糖苷、乳糖、甘露醇、葡萄糖、木糖醇、海藻糖、棉子糖、亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸、果糖、蔗糖、丙氨酸、磷脂、羥丙基-p-環(huán)糊精、賴氨酸、氯化鈉、氳氧化鈉及其混合物。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的干粉吸入劑，其中所述的抗腫瘤藥物活性成分與所述藥學(xué)上可接受的輔料的重量配比為l:0.1-1:10000000。6、權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)所述的干粉吸入劑的制備方法，其中所述方法包括如下步驟1)、將抗肺瘤藥物活性成分、發(fā)泡劑和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料一起配制成溶液或混懸液；優(yōu)選地，將所述藥物活性成分預(yù)先制成納米粒、脂質(zhì)體、環(huán)糊精包合物、亞微乳或微乳；或優(yōu)選地，將所述藥物活性成分與葉酸或聚乙二醇通過化學(xué)鍵聯(lián)接；2)、將所制得的溶液或混懸液進(jìn)行噴霧干燥，制得所述干粉吸入劑。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中所述發(fā)泡劑為碳酸氫銨、碳酸銨或二者的混合物。8、根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其中以重量計(jì)，所述發(fā)泡劑的用量為所述的一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料的0.01-100倍，優(yōu)選為0.1-10倍。9、權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)所述的干粉吸入劑在制備用于治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述肺瘤為肺部腫瘤，優(yōu)選為深肺或肺泡內(nèi)腫瘤。全文摘要本發(fā)明涉及一種具有低密度或超低密度的可吸入藥物粉末的干粉吸入劑、用于制備所述干粉吸入劑的方法以及所述干粉吸入劑在制備用于治療腫瘤特別是肺部腫瘤的藥物中的應(yīng)用。采用本發(fā)明的干粉吸入劑可以將腫瘤藥物直接傳送至肺部，提高藥效并降低副作用；其制備采用“發(fā)泡”技術(shù)，優(yōu)化藥物粉末的粉體學(xué)性質(zhì)，大幅提高腫瘤藥物干粉吸入劑的沉積性能；本發(fā)明還適用于制備無載體干粉吸入劑，克服干粉吸入劑中容易出現(xiàn)的藥物和載體混合不均勻的缺點(diǎn)。文檔編號A61K9/72GK101669925SQ20081015128公開日2010年3月17日申請日期2008年9月10日優(yōu)先權(quán)日2008年9月10日發(fā)明者江榮高,王成港,王春龍,艷薛申請人:天津藥物研究院