專利名稱：：無水阿維莫泮及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學合成
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體的說是曱基]-3-苯基丙?；鵠氨基]乙酸。通用名為阿維莫泮(Alvimopan)的無水晶體及其制備方法，以及無水阿維莫泮晶體作為活性成分在治療術(shù)后腸梗阻藥物方面的應用。
背景技術(shù)：
：腸內(nèi)容物不能正常運行或通過發(fā)生障礙時稱為腸梗阻(ileus)。腸梗阻是一種特征為缺乏腸運動性的疾病。通常，腸梗阻出現(xiàn)于整個腸道(例如大腸和小腸)，但有時也涉及腸道的一個或多個節(jié)段，腸梗阻不但可以引起腸管本身解剖和生理上的改變，而且可導致全身性生理紊亂。臨床上病情復雜多變，特別是術(shù)后腸梗阻，它是各類腹部或其他外科手術(shù)術(shù)后出現(xiàn)的一種常見短期腸道損傷疾病，其癥狀可因多種因素導致病情惡化。例如腹部手術(shù)后，由于手術(shù)的創(chuàng)傷、異物刺激病變等因素極易造成細胞炎變、水腫、纖維素滲出，進一步形成索帶，而且腸胃功能在一段時間內(nèi)處于紊亂、麻痹狀態(tài)，結(jié)果造成腸粘連，引發(fā)粘連性腸梗阻。術(shù)后腸梗阻不僅是造成患者術(shù)后康復進程減緩、住院時間延長、額外費用支出增加的主要原因之一，也是導致醫(yī)療資源負擔加重的潛在原因之一。盡管近些年來，隨著對其病理、生理認識的不斷提高和治療方法的改進，治療腸梗阻的效果有了很大的提高，但病情嚴重如絞窄性腸梗阻的死亡率仍在10%左右。美國Adolor制藥^^司研發(fā)的新藥阿維莫泮(Alvimopan,Entereg)可以加快腹部手術(shù)術(shù)后患者的胃腸道功能恢復。阿維莫泮已于2008年5月在美國上市。阿維莫泮(Alvim叩an)，化學名稱為[[(2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羥基苯基)-3，4-二曱基哌啶-l-基]曱基]-3-苯基丙?；鵠氨基]乙酸，其結(jié)構(gòu)式中國專利ZL92102213.1中記載了阿維莫泮化合物的制備方法。ZL94119376.4記載了含有兩個結(jié)晶水的阿維莫泮兩水化合物(簡稱兩水物)及其制備方法。另外，本發(fā)明人于2006申請了名稱為阿韋節(jié)酯化合物及其制備方法和以該化合物制備阿韋莫哌的新工藝的中國專利，ZL200610013255.7。在前人研究的基礎(chǔ)之上，本發(fā)明人在實驗中意外地發(fā)現(xiàn)阿維莫泮新的晶體，不同于已知的上述三篇專利的任一種，為一種新的不含水及其它溶劑的結(jié)晶形態(tài)。眾所周知，化合物均可以兩種或多種結(jié)晶狀態(tài)存在，此為物質(zhì)的本能。結(jié)構(gòu)相同的分子，結(jié)晶成不同的固體形式，稱為同質(zhì)多晶型物質(zhì)。不同的晶體具有不同的晶格能，由此其在固態(tài)時展示出不同的物理性能。本發(fā)明通過X射線衍射獲得了無水阿維莫泮的X射線衍射圖鐠。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是通過采用不同的有機溶劑，對阿維莫泮粗品進行重結(jié)晶發(fā)現(xiàn)了流動性好、穩(wěn)定性高的無水阿維莫泮新晶體，從而完成了發(fā)明。為此本發(fā)明的一個目的在于提供一種不含水及其它結(jié)晶化溶劑的阿維莫泮晶體，其質(zhì)量優(yōu)良，HPLC歸一法純度可達99y。以上。本發(fā)明的另一個目的是提供不含水及其它結(jié)晶化溶劑的阿維莫泮晶體的制備方法。本發(fā)明的再一個目的是提供一種藥物組合物。它含無水阿維莫泮晶體和一種或多種藥用載體。本發(fā)明還一個目的是提供了穩(wěn)定的無水阿維莫泮晶體組合物在治療術(shù)后腸梗阻藥物中的應用。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案一種阿維莫泮，其特征在于所述的阿維莫泮為不含水及其它結(jié)晶化溶劑的晶體，其使用Cu-Koc輻射，以度26表示的X-射線粉末衍射光鐠在8.34、12.18、13.02、14.1、17.76、18.12、19.6、21.16、22.76、25.18、28.44有峰;其紅外吸收圖譜約在3423、3207、1683、1595、1455、1375、754、703cnfi處有特征吸收峰；差熱分析吸熱轉(zhuǎn)變在208.5'C。本發(fā)明所述阿維莫泮晶體包括兩種制備方法其一稱取一定量的阿維莫泮粗品，攪拌下加入有機溶劑中，加熱回流至溶解，冷卻，析出白色固體，過濾，真空干燥，得阿維莫泮晶體。所述阿維莫粗品與單一有機溶劑的混合，一般以1:1-10比例混合，優(yōu)選以1:1-5比例混合，更加優(yōu)選以1:1-3比例混合。其中的有機溶劑為DMF、DMSO或N-曱基吡咯烷酮。例如將阿維莫泮粗品與DMF以1:3比例混合，加熱回流溶解，冷卻，析出白色固體。過濾，抽真空干燥，得阿維莫泮晶體。再例如將阿維莫泮粗品與DMSO以1:5比例混合，加熱回流溶解，冷卻，析出白色固體。過濾，抽真空干燥，得阿維莫泮晶體，含量大于99%。再例如將阿維莫泮粗品與N-曱基吡咯烷酮以1:4比例混合，加熱回流溶解，冷卻，析出白色固體。過濾，抽真空干燥，得阿維莫泮晶體，含量大于99%。其二采用混合有機溶劑來制備阿維莫泮晶體。一般阿維莫泮粗品與混合溶劑以體積份數(shù)比為1:1-IO比例混合，優(yōu)選以1:1-5比例混合，其中的混合有機溶劑為DMF、DMSO或N-曱基吡咯烷酮與醇類、卣代烷烴類、酯類或酮類的混合物。本發(fā)明所述的醇類為曱醇、乙醇、異丙醇或丁醇；卣代烷烴為二氯曱烷或三氯甲烷；酯類為乙酸乙酯、乙酸曱酯或甲酸乙酯；酮類為丙酮、丁酮或曱基異戊酮。本發(fā)明所述的混合有機溶劑可以是DMF與甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇的混合物；也可以是DMF與二氯曱烷或三氯曱烷的混合物；還可以是DMF與乙酸乙酯、乙酸曱酯或甲酸乙酯的混合物或DMF與丙酮、丁酮或曱基異戊酮的混合物。本發(fā)明所述的混合有機溶劑可以是DMS0與曱醇、乙醇、異丙醇或丁醇的混合物；或DMS0與二氯甲烷或三氯甲烷的混合物；還可以是DMSO與乙酸乙酯、乙酸曱酯或曱酸乙酯的混合物；或DMS0與丙酮、丁酮或曱基異戊酮的混合物。本發(fā)明所述的混合有機溶劑可以是N-甲基吡咯烷酮與甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇的混合物；或N-曱基吡咯烷酮與二氯甲烷或三氯曱烷的混合物；還可以是N-曱基吡咯烷酮與乙酸乙酯、乙酸曱酯或曱酸乙酯的混合物；或N-甲基吡咯烷酮與丙酮、丁酮或甲基異戊酮的混合物。本發(fā)明一個典型的實施例，稱取阿維莫泮粗品，加入DMF:甲醇-1:4的混合溶液，加熱回流至溶解，冷卻，析出白色固體。過濾，120'C抽真空干燥，得到含量大于99%的阿維莫泮晶體。本發(fā)明另一個典型的實施例，稱取阿維莫泮粗品，加入DMSO:乙醇=1:5的混合溶液，加熱回流溶解，冷卻，析出白色固體。過濾，1201C抽真空干燥，得到含量大于99%的阿維莫泮晶體。本發(fā)明再一個典型的實施例，稱取阿維莫泮粗品，加入N-甲基吡咯烷酮乙酸乙酯=1:5的混合溶液，加熱回流溶解，冷卻，析出白色固體。過濾，120'C抽真空干燥，得到含量大于99%的阿維莫泮晶體。本發(fā)明還一個典型的實施例，稱取阿維莫泮粗品，加入N-曱基吡咯烷酮丙酮-l:5的混合溶液，加熱回流溶解，冷卻，析出白色固體。過濾，真空干燥，得到含量大于99%的阿維莫泮晶體。本發(fā)明制備的阿維莫泮晶體，具有如下特征1、X射線粉末衍射儀器日本理學D/MAX-2500X射線衍射儀粑Cu-Koc輻射(人=1.5405)，26=2-40*C階躍角0.04*C計算時間0.5秒管壓40KV管流100mA掃描速度8^C/min濾片石墨單色器26值誤差26值±0.10表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>2、差熱-熱重分析(DTA-TG):儀器日本理學標準型DTA-TG分析儀TG量程6.OmgDTA量程土25uV參比物A1203溫度范圍室溫400左右升溫速度10'C/min結(jié)果表明阿維莫泮晶體不含水和結(jié)晶溶劑，其吸熱轉(zhuǎn)變在208.51C,熔融同時分解。3、紅外光譜(IR):儀器美尼高力公司MAGNA-560型傅立葉紅外光謙儀。本發(fā)明所述的阿維莫泮晶體用溴化鉀壓片，其紅外吸收圖譜約在3423、3207、1683、1595、1455、1375、754、703cm"處有特征吸收峰。阿維莫泮晶體的理化性質(zhì)1、濕熱力。速試驗將樣品用塑料袋密封，外套鋁塑復合袋密封遮光置于超75%±5%(含飽和氯化鈉水溶液)的干燥器中，置40。C恒溫箱中，分別于l、2、3、6個月取樣觀察外觀，再測定樣品有關(guān)物質(zhì)、光學異構(gòu)體和含量的變化。表2阿維莫泮晶體濕熱加速()試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本品于4or;，75°/。相對濕度下放置6個月，外觀、有關(guān)物質(zhì)、含量及光學異構(gòu)體與o個月同批樣品比較，均未有明顯變化。說明在此條件下，本品穩(wěn)定o2、長期留樣試驗將樣品用塑料袋密封，外套鋁塑復合袋密封遮光置于RH60%±5%(含飽和亞硝酸鈉水溶液)的千燥器中，置25。C恒溫箱中，分別于O、3、6、9、12、24個月取樣，觀察外觀，測定樣品有關(guān)物質(zhì)、光學異構(gòu)體和含量的變化。表3阿維莫泮晶體長期留樣試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表中結(jié)果可見本品片劑粉末休止角小于45度，流動性良好。本發(fā)明進一步公開了藥物組合物，它含有治療有效量的阿維莫泮晶體和一種或多種藥用載體。本發(fā)明所用的術(shù)語"治療有效量的"是指由研究人員、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所確定的活性化合物或藥物制劑在組織系統(tǒng)、動物或人體內(nèi)引發(fā)生物反應或藥物反應的量，所述反應包括緩解、預防、治療或延遲所治療疾病或障礙的癥狀的發(fā)生或進展。本發(fā)明所用的術(shù)語"組合物"是指包括含特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及從特定量的特定成分直接或間接地組合得到的任何產(chǎn)物。本發(fā)明所述的組合物包括口服制劑或注射劑。其中口服制劑包括片劑、膠嚢或口服液；注射劑包括注射液或凍干粉針。例如含有l(wèi)-50mg阿維莫泮晶體的注射液或凍干粉針。再例如含有5-100mg阿維莫泮晶體的片劑、膠嚢或口服液。本發(fā)明所述的載體可以采用各種各樣的形式。對于口服固體制劑，如散劑、膠嚢劑、口服液、軟膠嚢和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、蔗糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。因為易于給藥，片劑和膠嚢劑代表最方便的口服單元劑量形式，該類情況下明顯使用固體藥用載體。如果需要，片劑可以通過標準技術(shù)包糖衣或腸溶衣。例如片劑，將主要的活性成分與可藥用載體，普通壓片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂以及其他藥用稀釋劑，例如水混合，以形成包含本發(fā)明阿維莫泮晶體的固體處方設(shè)計組合物。對于腸胃外投藥，載體通常包括無菌水和其他可添加的用來增加溶解度或防腐的成分。注射用混懸液或注射液也可利用水載體與適當添加劑一起制備。因此，對于口服液體制劑如混懸液、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、聚乙二醇、乙醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等等。本發(fā)明的藥物組合物每劑量單位例如片、膠嚢、口服液、注射劑、凍干粉針等等，應包含約0.1~1000mg，優(yōu)選約1~500mg，更優(yōu)選約1~100mg。例如優(yōu)選所述的組合物為含有l(wèi)-50mg阿維莫泮晶體的注射液或凍干粉針；優(yōu)選所述的組合物為含有5-100mg阿維莫泮晶體的片劑、膠嚢或口服液。作為典型的實施例，將12mg阿維莫泮晶體，288mg聚乙二醇的混合物裝入膠嚢制成膠嚢劑。具體的劑量可以依據(jù)受試者的需要、所治療疾病的嚴重度和使用的阿維莫泮晶體劑量的大小，加以適當?shù)淖兓１绢I(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地確定理想給藥劑量，并且這些給藥劑量將隨著具體使用的阿維莫泮晶體給藥模式、制劑的濃度以及疾病病癥的進展而改變。另外所治療患者的具體年齡、體重、飲食和給藥時間等等也會導致需要將劑量加以適當?shù)恼{(diào)整。本發(fā)明所述的一種或多種藥用載體包括穩(wěn)定劑、稀釋劑、崩解劑、溶劑、粘合劑和潤滑劑等等。其中稀釋劑包括但不限于淀粉、微晶纖維素、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷、氯化鈉或甘露醇等等。所述粘合劑包括但不限于水、乙醇、淀粉漿、糖漿、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、海藻酸鈉或聚乙烯吡咯烷酮等。所述潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、硼酸、氯化鈉、油酸鈉、月桂醇硫酸鈉或泊洛沙母等。所述崩解劑包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉和枸櫞酸、酒石酸或低取代羥丙基纖維素等。所述穩(wěn)定劑包括但不限于多糖如瓊脂、丙烯酸樹脂、纖維素醚或羧曱基纖維素等等。所述溶劑包括水、磷酸鹽緩沖液、甘露醇、平衡的鹽溶液等等。本發(fā)明進一步公開了阿維莫泮作為活性成分在制備治療術(shù)后腸梗阻藥物中的應用。下面是阿維莫泮晶體的藥效學實驗一、阿維莫泮晶體對洛哌丁胺誘導的小鼠消化抑制的拮抗作用目的測定阿維莫泮晶體阻斷洛哌丁胺誘導的對小鼠炭末推進的抑制作用的效力。同時也比較阿維莫泮晶體和N-曱基納曲酮(MNTX，納曲酮的外周活性類似物，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)受限)的有效性和效力。方法小鼠口服洛哌丁胺，劑量為3~20mg/kg,可以抑制小鼠50~60°/。的消化能力?？诜o藥阿維莫泮晶體，劑量為0.l~10mg/kg，可拮抗洛哌丁胺的抑制作用，并與給藥劑量成正比。在給藥洛哌丁胺前6小時，小鼠口服阿維莫泮晶體10mg/kg，在這種情況下，阿維莫泮晶體發(fā)揮出對洛哌丁胺的最大拮抗作用(56%)。對小鼠口服給藥MNTX，在其最高測試劑量300mg/kg時僅能拮終46%的洛哌丁胺的抑制作用。總之，阿維莫泮晶體可有效拮抗洛哌丁胺誘導的消化抑制。二、阿維莫泮晶體對嗎啡誘導的炭末膠液在小鼠胃腸中推進的抑制的影響方法對小鼠皮下注射嗎啡可以抑制炭末膠液在小鼠胃腸中的推進，并且這種推進抑制作用是與劑量成正比的。當嗎啡劑量為3mg/kg時會比安慰劑組降低約25%的炭末膠液的推進距離?？诜⒕S莫泮晶體會以與劑量成正比的形式拮抗嗎啡的推進抑制作用。3mg/kg的阿維莫泮晶體幾乎可以完全逆轉(zhuǎn)3mg/kg嗎啡的作用。計算后得出口服阿維莫泮晶體逆轉(zhuǎn)3mg/kg嗎啡作用的EDs。為1.lmg/kg,本發(fā)明制備的阿維莫泮晶體與現(xiàn)有文獻公開的技術(shù)內(nèi)容相比所具有的積極效果在于本發(fā)明所制備的阿維莫泮晶體，由于分子內(nèi)部呈有序排列，因而有效地增加了穩(wěn)定性；同時也增加了藥物的溶解性，促進了藥物的吸收，提高了生物利用度；另外阿維莫泮晶體還具有良好的流動性及優(yōu)良的制劑性能。圖1,圖1-a阿維莫泮晶體X-射線粉末衍射圖i普；圖2為阿維莫泮晶體紅外光譜圖鐠；圖3為阿維莫泮晶體差熱-熱重分析圖。具體實施例方式以下實施例用來幫助理解本發(fā)明，并且不用于也不應被解釋為以任何方式對所列出的權(quán)利要求中發(fā)明的限制。其中阿維莫泮粗品的制備方法，參見ZL200610013255.7所介紹的方法制備。參考實施例實施例1:-3-苯基丙酰基]氨基]乙酸-4'-溴代爺酯的制備將10g(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二曱基哌啶，25.9g(S)-2-曱磺酰甲基苯丙酰4'-溴代-甘氨酸千酯，300ml的異丙醇，9.6克的碳酸鉀，O.lg的碘化鉀加入500ml的三口反應瓶中，加熱回流8小時，TCL法檢測反應原料基本反應完全(Rf值約為0.4,乙酸乙酯/石油醚=1/1.5)，冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮，得黃色油狀物約28.2g。制備的產(chǎn)物含量約為80.4%(HPLC法)，收率78.6%?？芍苯油度胂乱徊竭M行反應。實施例2曱基]-3-苯基丙?；鵠氨基]乙酸的制備取上法制備的反應油狀物約25g,加入到500ml的反應瓶中，加入乙酸300ml,5g的Pd/C(10。/。)，常溫常壓氫化，攪拌5小時停止吸氫，過濾，濾液減壓濃縮至盡，加入氫氧化鈉(10%)調(diào)節(jié)pH值至10，濃鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH值至5-6,室溫攪拌l小時，過濾，濾餅用蒸餾水洗兩次，干燥得白色結(jié)晶性粉末12.9g阿維莫泮，熔點204-206'C。含量大于96%(粗品)，無水阿維莫泮晶體的制備實施例1將12.9g阿維莫泮粗品，加入90mlDMF:甲醇=1:1的混合溶液，加熱回流溶解，再加入45ml甲醇，冷卻，析出白色固體。過濾，用45ml甲醇洗，得白色晶體，120X:抽真空干燥，得產(chǎn)品9.2g(X-射線粉末衍射圖鐠見圖l)，熔點207-209。C(同時分解)，含量大于99.0%。力NMR(400MHz，DMSO-d6):59.18(1H)，8.34(t，lH),7.04-7.26(m，6H)，6.53-6.69(m，3H)，3.67(m，2H),2.14-2.91(m，11H)，1.91(d，1H)，1.45(d，1H),1.19(s,3H)，0.65(d，3H)。"CNMR(100MHz，DMS0-d6):5173.64，171.25,157.07，151.45，139.95，128.86(20，128.77((2C),128.08,125.84，116.02，112.45,112.15，59.71,54.73，49.98,43.89，41.03，37.93，37.82，35.51，29.82，27.1215.67。實施例2將30g阿維莫泮粗品，加入300mlDMSO:乙醇=1:7的混合溶液，加熱回流溶解，冷卻，析出白色固體。過濾，用20ml乙醇洗，得白色固體，120。C抽真空干燥，得產(chǎn)品19.5g(X-射線粉末衍射圖譜見圖1),熔點207-209匸(同時分解)，含量99.8%。實施例3將50g阿維莫泮粗品，加入N-甲基吡咯烷酮乙酸乙酯-l:5混合溶液400ml，加熱回流溶解，冷卻，析出白色固體。過濾，用20ml乙醇洗，得白色固體，120'C抽真空干燥，得產(chǎn)品21.5g(X-射線粉末衍射圖i普見圖1)，熔點207-209°C(同時分解)，含量大于99.0%。實施例4將10g阿維莫泮粗品，加入DMF30ml,加熱回流溶解，冷卻，析出白色固體。過濾，得白色固體，1201C抽真空千燥，得產(chǎn)品7.5g(X-射線粉末衍射圖i普見圖l)，熔點207-209。C(同時分解)，含量大于99.0%。實施例5將5g阿維莫泮粗品，加入DMS025ml，加熱回流溶解，冷卻，析出白色固體。過濾，得白色固體，120'C抽真空干燥，得產(chǎn)品2.5g，(X-射線粉末衍射圖譜見圖1)熔點207-209'C(同時分解)，含量大于99.0%。實施例6將25g阿維莫泮粗品，加入N-曱基吡咯烷酮100ml，加熱回流溶解，冷卻，析出白色固體。過濾，得白色固體，120'C抽真空干燥，得產(chǎn)品15.5g(X-射線粉末衍射圖語見圖1),熔點207-209'C(同時分解)，含量99.7%。實施例7將35g阿維莫泮粗品，加入DMSO:丙酮=1:2，200ml的混合溶液，加熱回流溶解，冷卻，析出白色固體。過濾，得白色固體，真空干燥，得產(chǎn)15品24.8g(X-射線粉末衍射圖譜見圖1)，熔點207-209°C(同時分解)，含量大于99.0%。無水阿維莫泮晶體制劑的制備方法實施例1取實施例2所制備的阿維莫泮晶體20g，粉碎過80目篩，淀粉89g，過80目篩，兩種細粉混勻，加入微晶纖維素89g，硬脂酸鎂2g，混勻分裝膠嚢制成1000粒，即得規(guī)格為20mg/粒的膠嚢制劑。實施例2取實施例5所制備的阿維莫泮晶體10g,淀粉45g，微晶纖維素35g，聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4g,羧甲基淀粉鈉4.5g,硬脂酸鎂0.5g，將活性成分、淀粉、和纖維素，過80目篩，并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，過篩，將所制備的顆粒在50-60。C千燥，并過篩。然后將過篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和潤滑劑加入到上述顆粒中，混合后，壓制成1000片。實施例3取實施例2所制備的阿維莫泮晶體12g,聚乙二醇-4000288g。將固體成分過篩。將聚乙二醇熔化并保持熔融狀態(tài)，將所述藥物摻入上述熔融載體。用適宜的油狀糊劑裝填設(shè)備將所述熔融的均相懸浮液裝入硬明膠嚢中達到適合的重量或體積，制成1000粒。實施例4阿維莫泮晶體10mg，用5。/。的碳酸鈉調(diào)節(jié)，控制pH10.5，再用1N的鹽酸調(diào)節(jié)，然后用注射用水加至10ml，制成注射液。實施例5含有阿維莫泮晶體10mg，甘露醇適量，注射用水加至20ml。常規(guī)凍干制得粉針劑。實施例6阿維莫泮晶體12mg，加入適量丙二醇，橙混合飲料，凈化水，制成100ml口月艮液。權(quán)利要求1、一種阿維莫泮，其特征在于所述的阿維莫泮為不含水及其它結(jié)晶化溶劑的晶體，其使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射光譜在8.34、12.18、13.02、14.1、17.76、18.12、19.6、21.16、22.76、25.18、28.44有峰；其紅外吸收圖譜約在3423、3207、1683、1595、1455、1375、754、703cm-1處有特征吸收峰；差熱分析吸熱轉(zhuǎn)變在208.5℃。2、一種制備權(quán)利要求1所述阿維莫泮的方法，其特征在于稱取一定量的阿維莫泮粗品，攪拌下加入有機溶劑中，加熱回流至溶解，冷卻，析出白色固體，過濾，真空干燥，得阿維莫泮晶體；其中的有機溶劑為DMF、DMSO或N-曱基吡咯烷酮。3、一種制備權(quán)利要求1所述阿維莫泮的方法，其特征在于稱取一定量的阿維莫泮粗品，攪拌下加入混合有機溶劑中，加熱回流至溶解，冷卻，析出白色固體，過濾，真空干燥，得阿維莫泮晶體；其中的混合有機溶劑為DMF、DMSO或N-曱基吡咯烷酮與醇類、卣代烷烴類、酯類或酮類的混合物；其體積份數(shù)比為1:1-10。4、權(quán)利要求3所述的制備方法，其中的醇類為甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇；囟代烷烴為二氯曱烷或三氯曱烷；酯類為乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲酸乙酯；酮類為丙酮、丁酮或甲基異戊酮。5、一種藥物組合物，它含有治療有效量的權(quán)利要求1所定義的阿維莫泮晶體和一種或多種藥用載體。6、權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于所述的組合物為口服制劑或注射劑。7、權(quán)利要求5或6所述的組合物，其特征在于所述注射劑為含有l(wèi)-50mg阿維莫泮晶體的注射液或凍干粉針。8、權(quán)利要求5或6所述的組合物，其特征在于所述口服制劑為含有5-100mg阿維莫泮晶體的片劑、膠嚢或口服液。9、權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述的膠嚢含有阿維莫泮晶體和聚乙二醇。10、權(quán)利要求1所定義的阿維莫泮晶體作為活性成分在制備治療術(shù)后腸梗阻藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明公開了一種阿維莫泮，其中所述的阿維莫泮為不含水及其它結(jié)晶化溶劑的晶體，其使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射光譜在8.34、12.18、13.02、14.1、17.76、18.12、19.6、21.16、22.76、25.18、28.44有峰；其紅外吸收圖譜約在3423、3207、1683、1595、1455、1375、754、703cm^-1處有特征吸收峰；差熱分析吸熱轉(zhuǎn)變在208.5℃。同時本發(fā)明進一步公開了含有1-100mg無水阿維莫泮晶體作為活性成分在制備治療術(shù)后腸梗阻藥物中的應用。文檔編號A61K31/445GK101429154SQ200810153080公開日2009年5月13日申請日期2008年11月14日優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日發(fā)明者周學福,張明華,張殿鎮(zhèn),朱建強,田青松,董亞博,健趙,魏文濤申請人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司