專利名稱：：一種雞用γ-干擾素干粉吸入劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及Y-干擾素的新劑型干粉吸入劑及其制備方法，具體的說是涉及雞用的Y_干擾素的新劑型干粉吸入劑及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：干擾素(interferon,IFN)是在特定的抗原剌激下由細胞分泌的一類具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)功能等生物活性的糖蛋白。而且一種干擾素能夠抑制多種病毒的增殖，在醫(yī)學(xué)上是一類廣譜的抗病毒藥物，可分為a、13、Y三種類型。其中Y-干擾素能直接抑制病毒的復(fù)制，調(diào)節(jié)細胞免疫和抗細胞增殖的功能，所以又稱免疫干擾素。Y-干擾素是一種較強的巨噬細胞、NK細胞、血管內(nèi)皮細胞的活化劑，能激活巨噬細胞并促進其活性；能直接作用于T和B淋巴細胞，促進分化；能增強MHCI類分子和MHCII類分子的表達。因此，Y-干擾素為一類非常有前途的生物類藥物。由于蛋白多肽類藥物極易失活，所以絕大多數(shù)為注射給藥，例如干擾素Y_2b治療肝炎，每周注射給藥3-5次，因而具有以下難以克服的缺點病者適應(yīng)性差、針頭感染的危險性高，費用昂貴等；加之干擾素的水溶液中通常使用人血清白蛋白(HSA)作為保護劑，因而不免有污染和傳播疾病的潛在危險；病者注射后常伴有發(fā)熱、寒顫、肌肉痛等副作用，也與注射給藥有關(guān)，因此干擾素的臨床應(yīng)用極大的受到了限制。鑒于蛋白類藥物的胃腸道給藥遲遲未能突破技術(shù)上的障礙，肺部給藥則是比較理想的代替給藥途徑。肺部給藥具有下列優(yōu)點1、肺部的酶比消化道少得多，主要是一些肺表面活性物質(zhì)；2、吸收面積高；3、血流量大，可達5000mL/min;4、肺泡壁比毛細血管壁還要薄，厚度小于O.liim，通透性好，蛋白大分子易于透過；5、繞過了肝臟的首過效應(yīng)；6、藥物吸收迅速，給藥后起效快；7、藥物吸收后直接進入體循環(huán)，達到全身治療的目的；8、起局部治療作用時，給藥劑量明顯降低，毒副作用小。本發(fā)明將Y_干擾素加以無人血清白蛋白的保護劑，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和真空冷凍干燥制成以Y-干擾素為主的干粉吸入劑，延長了干擾素的保存期，且使用方便、利于吸收，更好的發(fā)揮了Y-干擾素的臨床使用效果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一個目的提供是一種Y-干擾素干粉吸入劑，由下列物質(zhì)組成Y-干擾素、滲透壓調(diào)節(jié)劑、保護劑、支持劑、緩沖劑。其中，所述的保護劑作用在于使干擾素長期穩(wěn)定的保存而生物活性不下降或有微量下降。目前，吸入劑的保護劑多用人或畜血清白蛋白(如小牛血清白蛋白)。盡管使用人或畜血清白蛋白作為活性保護劑具有一定的優(yōu)點，但是人或畜血清白蛋白作為來自人體或動物的內(nèi)源性物質(zhì)，可能攜帶多種疾病(例如肝炎、艾滋病，狂犬病毒等)及其他傳染病等疾病病毒，因而在臨床上使用中具有高度潛在的危險性。因此，本發(fā)明所用的活性保護劑選自吐溫-80(聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)、賴氨酸、2-羥丙基-|3-環(huán)糊精或大豆卵磷脂等。其中，吐溫-80已經(jīng)在大量的經(jīng)口途徑或非消化道途徑的藥物制劑中應(yīng)用，具有安全性高，分散性好等優(yōu)點，近來研究發(fā)現(xiàn)吐溫-80具有多種生物學(xué)和藥理學(xué)活性，包括抗腫瘤活性等，因此，保護劑優(yōu)選是吐溫-80。在一個具體實施方案中，所述的Y-干擾素干粉吸入劑由以下組成在一個具體實施方案中，所述的吸入劑干粉應(yīng)能易于分散，隨后可通過呼吸到達肺部，也就是說該粉是能被吸入的。因而干粉微粒的粒徑應(yīng)小于lOym，較好的是小于5iim。優(yōu)選粒徑約為0.1-5iim，最優(yōu)選約為2_4ym。本發(fā)明干粉粒徑范圍均在1_4ym。在一個具體實施方案中，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑是氯化鈉。在一個具體實施方案中，所述的支持劑是環(huán)糊精。在一個具體實施方案中，所述的緩沖劑是磷酸鹽類。其中，磷酸鹽類優(yōu)選是磷酸氫二鈉。本發(fā)明的第二個目的是提供用于制備上述Y-干擾素干粉吸入劑的制備方法，其特征在于以吐溫-80作為Y-干擾素的活性保護劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和真空冷凍干燥的方法來干燥Y-干擾素，以制備高活性的Y-干擾素干粉吸入劑。在一個具體實施方案中，根據(jù)上述比例將干擾素、保護劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、支持劑、緩沖劑混合，配置成干擾素液相混合物。然后將上述液相體系在4(TC下進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和真空冷凍干燥，即制得平均粒徑小于5i！m的顆粒。本發(fā)明的第三個目的是提供上述Y-干擾素干粉吸入劑用于疾病治療中的用途。在一個具體實施方案中，所述的Y-干擾素是雞Y-干擾素，所述的疾病是是傳染性支氣管炎、傳染性喉氣管炎、傳染性法氏囊病、雞馬立克病等，或用于治療雞的傳染性支氣管炎、傳染性喉氣管炎、傳染性法氏囊病、馬利克等疾病。發(fā)明效果1.Y-干擾素干粉吸入劑比液體噴霧劑或針劑具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性和微生物穩(wěn)定性，因此延長了Y-干擾素的保存期，可達1.5年之久。2.Y-干擾素干粉吸入劑通過干粉旋轉(zhuǎn)吸入器給藥，可快速氣霧化并通過宿主的肺部進行快速吸收，使用方便，吸收效果更佳。3.Y_干擾素干粉吸入劑的制備方法較常規(guī)的噴霧冷凍干燥活性損失的更小。4.Y-干擾素干粉吸入劑為Y-干擾素的臨床應(yīng)用提供了一種更為直接、有效的方法。5.Y_干擾素干粉吸入劑不含推進劑，因而不涉及環(huán)境危害問題6.不含防腐劑及酒精等溶劑，對病變粘膜無剌激性；7.給藥劑量大，尤其適用于多肽和蛋白類藥物的給藥。具體實施例方式下面通過實施例進一步詳述本發(fā)明Y-干擾素滲透壓調(diào)節(jié)劑保護劑支持劑緩沖劑實施例3:雞Y_干擾素干粉吸入劑的保藏測試將雞Y-干擾素原液和其干粉吸入劑成品置于4t:冰箱保存，定期進行生物活性檢測，采用半數(shù)細胞抑制病變法，應(yīng)用vsv-雞胚成纖維細胞系統(tǒng)測定。(方法參照《中華人民共和國藥典》2005年版)實驗數(shù)據(jù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由上述實驗數(shù)據(jù)可知，雞Y-干擾素干粉吸入劑成品在4t:下儲存1.5年左右，其生物活性有微量降低，但不影響臨床使用，而雞Y-干擾素原液在4t:下儲存4個月其生物活性便有明顯降低，由此可見，本發(fā)明的雞Y-干擾素干粉吸入劑的保存期明顯延長，更利于生產(chǎn)和銷售。權(quán)利要求一種γ-干擾素干粉吸入劑，包含γ-干擾素、滲透壓調(diào)節(jié)劑、保護劑、支持劑和緩沖劑，其中保護劑選自聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(吐溫-80)、賴氨酸、2-羥丙基-β-環(huán)糊精或大豆卵磷脂。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的y-干擾素干粉吸入劑，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑是氯化鈉，保護劑為聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(吐溫-80)、支持劑為環(huán)糊精、緩沖劑為磷酸鹽類。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的y-干擾素干粉吸入劑，其中干粉微粒的粒徑0.1-10iim，優(yōu)選粒徑為0.1-5iim，最優(yōu)選為2-4ym。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的y-干擾素干粉吸入劑，其中組分含量為y-干擾素10000-100000000IU/mL5磷酸氫二鈉4.0mg/mL6.根據(jù)權(quán)利要求l-5中任一項所述的y-干擾素干粉吸入劑，其中y-干擾素是雞y-干擾素。7.—種用于制備權(quán)利要求l-6中任一項的y-干擾素干粉吸入劑的方法，其特征在于首先將y-干擾素添加以吐溫-80為主的保護劑，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和真空冷凍干燥制成以y_干擾素為主的干粉吸入劑，裝入旋轉(zhuǎn)吸入器制成成品。8.權(quán)利要求7所述的方法，其中將干擾素、保護劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、支持劑、緩沖劑按所述組分含量混合，配置成干擾素液相混合物，然后將上述液相體系在4(TC下進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和真空冷凍干燥，即制得平均粒徑小于10iim的顆粒，優(yōu)選粒徑為0.1-5iim、最優(yōu)選粒徑為2-4iim的顆粒。9.權(quán)利要求l-5所述的y-干擾素干粉吸入劑，或權(quán)利要求7-8的方法所制備的y-干擾素干粉吸入劑，用于制備疾病治療中的用途。10.權(quán)利要求9所述的用途，其中所述的疾病是傳染性支氣管炎、傳染性喉氣管炎、傳染性法氏囊病、雞馬立克病等，或用于治療雞的傳染性支氣管炎、傳染性喉氣管炎、傳染性法氏囊病、馬利克等疾病。粉吸入劑，其中組分含量為全文摘要本發(fā)明公開了一種γ-干擾素干粉吸入劑的組方及其制備方法。本發(fā)明首先將γ-干擾素加以吐溫-80為主的保護劑，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和真空冷凍干燥制成以γ-干擾素為主的干粉吸入劑，裝入旋轉(zhuǎn)吸入器制成成品，延長了干擾素的保存期，且使用方便、利于吸收，更好的發(fā)揮了γ-干擾素的臨床使用效果。文檔編號A61P31/00GK101757611SQ200810154339公開日2010年6月30日申請日期2008年12月23日優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日發(fā)明者李旭東,王麗娟,蘇建東申請人:天津瑞普生物技術(shù)股份有限公司