專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種治療精神分裂癥的含布南色林的口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及含有2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶的口服制劑及其制備方法。服用該制劑使人體血漿中的2-(4-乙基-l-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶維持在治療水平。
背景技術(shù)：
：精神分裂癥是以認(rèn)知力和情感深度分裂為特征的一種疾病，表現(xiàn)為最基本的人類(lèi)行為受到影響，例如語(yǔ)言、思想、知覺(jué)和自我感知等。該疾病的癥狀所包括的范圍較廣，最常見(jiàn)的為精神方面的障礙，比如產(chǎn)生幻覺(jué)、妄想癥和錯(cuò)覺(jué)等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，精神分裂癥在全球的流行率為0.5%1.5%，而在所有接受治療的患者中只有5%最終能夠得以完全康復(fù)。此外，由于精神分裂癥通常會(huì)引發(fā)合并癥，例如焦慮障礙、抑郁或精神性藥物濫用等，據(jù)Datamonitor的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，超過(guò)1/3(38%)的精神分裂癥患者要遭受至少一項(xiàng)或多項(xiàng)并發(fā)的精神病或認(rèn)知障礙等疾病的困擾。因此，TBUstun在1999年在針對(duì)精神障礙的全球負(fù)擔(dān)進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查統(tǒng)計(jì)中，將精神分裂癥列為全球第三大致殘性疾病，其排名之靠前甚至超過(guò)了半身不遂和失明，從此，精神分裂癥也成為了一個(gè)令人談之色變、避之不及的疾病。治療精神分裂癥藥物自20世紀(jì)50年代初發(fā)現(xiàn)氯丙嗪的抗精神病作用以來(lái)，精神分裂癥一直以藥物治療為主。目前常用的抗精神病藥物按受體阻斷作用不同分為典型和非典型兩大類(lèi)典型抗精神病藥以氯丙嗪、氟哌啶醇為代表.主要作用機(jī)理為阻斷多巴胺受體，它們對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀(幻覺(jué)、妄想、興奮躁動(dòng)、沖動(dòng)行為等)有較好療效.同時(shí)錐體外系反應(yīng)(EPS)常見(jiàn)，而對(duì)陰性癥狀(情感淡漠、思維貧乏、意志減退等)療效差；非典型抗精分藥，治療譜更廣，對(duì)陰性癥狀效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，安全性高，副作用更輕微，服用劑量更小，也出現(xiàn)了很多更先進(jìn)的劑型，極大提高了患者的依從性，代表藥物有氯氮平、利培酮、奧氮平、哌羅匹隆等。布南色林即2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶是新一代非典型抗精神分裂癥藥物，最早為歐洲專(zhuān)利EP0385237公開(kāi)，說(shuō)明了其優(yōu)越的醫(yī)療公嫩那個(gè)，公開(kāi)了它用于治療精神分裂癥。目前本品國(guó)內(nèi)無(wú)進(jìn)口，也無(wú)生產(chǎn)該制劑。西班牙和美國(guó)正處于II期臨床試驗(yàn)。2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶的通用名為布南色林(Blonanserin)，分子式《23113。^，分子量367.5，其結(jié)構(gòu)式如下它屬于專(zhuān)一作用于5-HT2受體和D2受體的藥物，是目前非典型抗精神病藥物市場(chǎng)中最接近于選擇性作用的藥物。明顯改善精神分裂癥的陽(yáng)性狀(如幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué)等)和陰性癥狀(如情緒消沉、運(yùn)動(dòng)功能減退等)，減少錐體外系副反應(yīng)發(fā)生率(帕金森綜合征、急性肌張力障礙、靜坐不能等)及其他不良反應(yīng)，安全性耐受性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥物?？梢哉f(shuō)它的出現(xiàn)是精神分裂癥藥物治療史上的一大進(jìn)步。作為治療精神分裂癥的一線用藥.在我國(guó)必將具有廣闊的應(yīng)用前景。因此有必要制備一種便于攜帶，服用方便的口服制劑填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種含有2-(4-乙基-l-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶的口服制劑及其制備方法。本發(fā)明提供一種治療精神分裂癥的含2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶的口服制劑，該制劑含有0.l-30wt%的2-(4-乙基+哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶，該制劑具有優(yōu)良的潤(rùn)濕、崩解性能，能快速而完全地釋放藥物，充分發(fā)揮活性成分的治療作用，另一方面，本發(fā)明還提供了2-(4-乙基-l-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶的口服制劑的制備方法，該制劑適用于患者每天服用1-2次，每次1-2個(gè)制劑單位，以治療精神分裂癥。"口服制劑"是指在胃腸內(nèi)完全崩解，釋放活性成分的制劑，該制劑適于患者方便地每天服用1-2次，每次1-2個(gè)制劑單位，以治療精神分裂癥。本發(fā)明的口服制劑，它包含2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶和適宜的藥用惰性賦形劑制成的一定性狀的緊密混合物，如壓制片或顆粒，也可以在緊密混合物外層覆蓋胃溶性包衣層以改善制劑的外觀和穩(wěn)定性等，本發(fā)明的口服制劑是指活性成分在人工胃液內(nèi)(通常的體外試驗(yàn)是制劑在O.lmol/L的鹽酸溶液)30分鐘內(nèi)崩解釋放不少于70%，即表明釋放完全。表1綜述了布南色林在不同pH值下的溶解性能(參照中國(guó)藥典2000年版)表1綜述了布南色林在不同pH值下的溶解性能pH值1.03.05.07.0溶解性易溶溶解難溶幾乎不溶4為了使活性成分在人體內(nèi)崩解釋放完全，有必要選擇一種或多種惰性賦形劑，該賦形劑既能保證活性成分崩解釋放完全，又能符合我國(guó)工業(yè)化大生產(chǎn)實(shí)際，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單易行。如果活性成分制劑在人體內(nèi)不能完全溶出和被吸收，使得個(gè)體血漿中的活性成分濃度差異很大，不便于治療，并有可能發(fā)生預(yù)料不到的不良反應(yīng)。因此本發(fā)明的治療精神分裂癥的口服制劑包括O.l-30wt^的2-(4-乙基-l-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶和一種或多種可藥用惰性賦形劑，所述的口服制劑包括片劑、膠囊、顆粒劑；所述的惰性賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑和潤(rùn)滑劑；所述的稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和淀粉、及其混合物；所述的粘合劑是選自羧甲基纖維素鈉、羥乙纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纖維素、淀粉預(yù)膠化淀粉、及其混合物；所述的崩解劑是選自羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸鈉、預(yù)膠化淀粉、淀粉、及其混合物；所述的抗粘著劑是選自二氧化硅、微粉硅膠、三硅酸鎂和滑石粉、及其混合物；所述的潤(rùn)滑劑是選自硬脂酸鎂、滑石粉、及其混合物，所述的潤(rùn)濕劑是水溶液、乙醇水溶液。本發(fā)明的口服制劑中含有2-(4_乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶0.l-30wt^，稀釋劑l-96wt%;粘合劑2-20wt%;崩解劑0.5-15wt%;抗粘著劑0-5wt%;潤(rùn)滑劑0.2-5wt%。本發(fā)明的口服制劑優(yōu)選組分組成2-(4_乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶O.2-25wt^，稀釋劑5_95wt%;粘合劑4-18wt^;崩解劑2-8wt%;抗粘著劑0.3-4wt%;潤(rùn)滑劑0.5-3wt%。本發(fā)明的口服制劑的制劑中含有2-16mg的2-(4_乙基_1_哌嗪基)_4-(4_氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶，適于患者每天服用l-2次，每次l-2個(gè)制劑單位。本發(fā)明的口服制劑中優(yōu)選的稀釋劑為預(yù)膠化淀粉、乳糖和微晶纖維素的混合物；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，粘合劑為羥丙基甲基纖維素，抗粘著劑為微粉硅膠，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。也可以在本發(fā)明制劑外層覆蓋胃溶性包衣層以改善制劑的外觀，味覺(jué)和穩(wěn)定性等，包衣增重與壓制片的重量比為O.1_20%，優(yōu)選0.5-18%，最佳為1.0_15%，特別優(yōu)選的本發(fā)明口服制劑的由下述組分組成組分重量范圍(％)優(yōu)選重量范圍(％)布南色林0.1-300.2-25預(yù)膠化淀粉2-305-25乳糖5-8010-60微晶纖維素10-5015-45交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1-102-8羥丙基甲基纖維素2-204-18微粉硅膠0-50.3-4硬脂酸鎂0.2-50.5-3乙醇水溶液至潤(rùn)濕量至潤(rùn)濕量其中乙醇水溶液中的乙醇濃度為5-95wt^，優(yōu)選20_75wt%。本發(fā)明的治療精神分裂的口服制劑按如下方法制備1)壓制片將活性成分和可選擇的稀釋劑、粘合劑和崩解劑置混合機(jī)中，加適量潤(rùn)濕劑制成軟材，軟材壓過(guò)適宜的篩網(wǎng)制成顆粒，將其立即干燥，過(guò)篩整粒，將抗粘著劑和潤(rùn)滑劑和所得干顆粒混合均勻，壓片即得片芯。本發(fā)明優(yōu)選圓形片性狀，優(yōu)選的制粒方法是攪拌制粒或者沸騰干燥制粒。2)膠囊將活性成分和可選擇的賦形劑置混合機(jī)中，加適量潤(rùn)濕劑制成軟材，軟材壓過(guò)適宜的篩網(wǎng)制成顆粒，將其立即干燥，過(guò)篩整粒，將抗粘著劑和潤(rùn)滑劑和所得干顆?；旌暇鶆?，裝入明膠硬膠囊中。3)顆粒劑將活性成分和可選擇的賦形劑和矯味劑置混合機(jī)中，加適量潤(rùn)濕劑制成軟材，軟材壓過(guò)適宜的篩網(wǎng)制成顆粒，將其立即干燥，過(guò)篩整粒，分裝在藥用復(fù)合膜袋中。上述制備方法的優(yōu)點(diǎn)是使用的潤(rùn)濕劑是乙醇水溶液，用量少，制備工藝簡(jiǎn)單，適合于國(guó)內(nèi)生產(chǎn)技術(shù)和設(shè)備條件。本發(fā)明制劑的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明藥物制劑穩(wěn)定，在水中溶解性好，便于貯藏、運(yùn)輸、攜帶和臨床應(yīng)用，臨床使用安全有效。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，適合于國(guó)內(nèi)生產(chǎn)技術(shù)和設(shè)備條件。因此本發(fā)明對(duì)于企業(yè)和患者都是有利的。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實(shí)施例的范圍。實(shí)施例1活性成分為2mg壓制片的組成和制備方法將活性成分2.0g、微晶纖維素20.Og、預(yù)膠化淀粉15.Og、乳糖36.Og、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.Og、羥丙基甲基纖維素4.Og，混合均勻，以50wt^乙醇水溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，30目篩網(wǎng)制粒，55t:通風(fēng)干燥，整粒，加入微粉硅膠0.5g混勻，壓得約1000圓型片，每片含活性成分2mg，即得壓制片。實(shí)施例2活性成分為4mg壓制片的組成和制備方法將活性成分4.Og、微晶纖維素40.Og、預(yù)膠化淀粉20.Og、乳糖66.Og、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8.Og、羥丙基甲基纖維素8.Og，混合均勻，以50wt^乙醇水溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，30目篩網(wǎng)制粒，55t:通風(fēng)干燥，整粒，加入硬脂酸鎂lg和微粉硅膠lg混勻，壓得約1000圓型片，每片含活性成分4mg，即得壓制片。實(shí)施例3活性成分為8mg壓制片的組成和制備方法將活性成分8.Og、微晶纖維素60.Og、預(yù)膠化淀粉30.Og、乳糖100.Og、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12.Og、混合均勻，以3wt^羥丙基甲基纖維素水溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，30目篩網(wǎng)制粒，55t:通風(fēng)干燥，整粒，加入硬脂酸鎂2g和微粉硅膠lg混勻，壓得約1000圓型片，每片含活性成分8mg，即得壓制片。實(shí)施例4活性成分為4mg膠囊的組成和制備方法將活性成分4.0g、微晶纖維素15.Og、預(yù)膠化淀粉15.Og、乳糖36.Og、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.Og、置入快速攪拌制粒機(jī)中，噴灑40wt%乙醇水溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，40目篩網(wǎng)制粒，55t:通風(fēng)干燥，整粒，加入硬脂酸鎂0.5g和微粉硅膠0.5g混勻，灌裝4號(hào)明硬膠囊，使每粒膠囊含活性成分4mg。實(shí)施例5活性成分為4mg薄膜包衣的組成和制備方法將活性成分4.Og、微晶纖維素40.Og、預(yù)膠化淀粉20.Og、乳糖66.Og、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8.Og、羥丙基甲基纖維素8.Og，混合均勻，以50wt^乙醇水溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，30目篩網(wǎng)制粒，55t:通風(fēng)干燥，整粒，加入硬脂酸鎂lg和微粉硅膠lg混勻壓片，壓制片包OPADAY膜，每片含活性成分4mg，即得薄膜衣片。實(shí)施例6活性成分為16mg膠囊的組成和制備方法將活性成分16.0g、微晶纖維素25.0g、預(yù)膠化淀粉25.0g、乳糖72.Og、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10.Og、置入快速攪拌制粒機(jī)中，噴灑30wt^乙醇水溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，40目篩網(wǎng)制粒，55t:通風(fēng)干燥，整粒，加入硬脂酸鎂lg和微粉硅膠lg混勻，灌裝2號(hào)明硬膠囊，使每粒膠囊含活性成分16mg。實(shí)施例7活性成分為8mg顆粒的組成和制備方法將活性成分8.Og、甲級(jí)纖維素50.Og、預(yù)膠化淀粉150.Og、乳糖150.Og、明膠10.Og、阿司帕坦0.05g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12.Og、混合均勻，以3wt^羥丙基甲基纖維素水溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，18目篩網(wǎng)制粒，55t:通風(fēng)干燥，整粒，分裝在PVC復(fù)合鋁箔袋中，使每袋含活性成分8mg，即得。實(shí)施例8體外比較實(shí)施例1-4制得的制劑本實(shí)施例詳細(xì)描述了本發(fā)明實(shí)施例1-4制得的未包衣制劑按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄中有關(guān)溶出度測(cè)定方法測(cè)試的相應(yīng)結(jié)果。溶出度照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第二法)以900ml，0.lmol/L鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，續(xù)濾液10ml測(cè)定，表總結(jié)了本發(fā)明實(shí)施例l-4所制得的布南色林制劑的溶出度數(shù)據(jù)。表實(shí)施例1-4體外溶出對(duì)比<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>上表試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，按本發(fā)明技術(shù)實(shí)施的實(shí)施例1-4在酸中45分鐘基本釋放完全，即釋放不少于80%。權(quán)利要求一種治療精神分裂癥的含2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶的口服制劑，其特征在于該制劑包括2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶和一種或多種可藥用惰性賦形劑，所述的口服制劑包括片劑、膠囊、顆粒劑；所述的惰性賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑和潤(rùn)滑劑；制劑中含有2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶0.1-30wt％，稀釋劑1-96wt％；粘合劑2-20wt％；崩解劑0.5-15wt％；抗粘著劑0-5wt％；潤(rùn)滑劑0.2-5wt％；所述的稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和淀粉、及其混合物；所述的粘合劑是選自羧甲基纖維素鈉、羥乙纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纖維素、淀粉預(yù)膠化淀粉、及其混合物；所述的崩解劑是選自羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸鈉、預(yù)膠化淀粉、淀粉、及其混合物；所述的抗粘著劑是選自二氧化硅、微粉硅膠、三硅酸鎂和滑石粉、及其混合物；所述的潤(rùn)滑劑是選自硬脂酸鎂、滑石粉、及其混合物，所述的潤(rùn)濕劑是水溶液、乙醇水溶液。2.如權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于制劑中含有2-(4-乙基-l-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶0.2-25wt^，稀釋劑5_95wt%;粘合劑4-18wt%;崩解劑2-8wt%;抗粘著劑0.3-4wt%;潤(rùn)滑劑0.5-3wt%。3.如權(quán)利要求1-2所述的口服制劑，其特征在于制劑中含有2-16mg的2-(4-乙基-l-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶，適于患者每天服用l-2次，每次l-2個(gè)制劑單位。4.如權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于其稀釋劑為預(yù)膠化淀粉、乳糖和微晶纖維素的混合物；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，粘合劑為羥丙基甲基纖維素，抗粘著劑為微粉硅膠，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。全文摘要一種治療精神分裂癥含布南色林的口服制劑，它以2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶為原料，包括一種或多種可藥用的賦形劑，其制備方法是將2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶和可選擇的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑和潤(rùn)滑劑，加適量的潤(rùn)濕劑制成軟材，過(guò)篩制成濕顆粒，將濕顆粒干燥，過(guò)篩整粒，將其制成口服制劑，其中布南色林占制劑重量百分比為0.1-30％，該制劑適于每天給予1-2次，每次1-2個(gè)制劑單位，以用于控制人體血漿中2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶的濃度，從而使2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶發(fā)揮其應(yīng)有的治療作用。文檔編號(hào)A61P25/18GK101766626SQ200810154638公開(kāi)日2010年7月7日申請(qǐng)日期2008年12月30日優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日發(fā)明者嚴(yán)潔,黃欣申請(qǐng)人:嚴(yán)潔