專利名稱：：獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液及其制備方法,屬于獸用藥物
技術領域：
。
背景技術：
：1、當前畜禽混合感染高發(fā)、并發(fā)癥嚴重，多種病菌、病毒引起的混合感染及危重病癥高發(fā)，市場急需既能緩解并發(fā)癥狀，又能從根本上起到殺菌作用，注射一次即可起到很好的治療作用的藥物。2、目前，臨床使用中，鹽酸多西環(huán)素、甲砜霉素在抗菌方面具有明顯優(yōu)越性，特別是與增效因子配合使用，效果更佳，針對病菌、病毒感染引起的發(fā)熱、炎痛等表面癥狀，輔以解熱鎮(zhèn)痛藥及具有明顯抗炎、抗過敏等藥理作用的地塞米松磷酸鈉，效果確切、療效顯著。鹽酸多西環(huán)素(DoxycyclineHyclate)屬四環(huán)素類廣譜抗生素類，對葡萄球菌、溶血性鏈球菌、炭疽桿菌、破傷風梭菌和梭狀芽孢桿菌等革蘭氏陽性菌作用較強，對大腸桿菌、沙門氏菌、布魯氏菌和巴氏桿菌等革蘭氏陰性菌較敏感。體外和體內抗菌活性均較土霉素、四環(huán)素強，臨床主要用于治療畜禽的支原體病、大腸桿菌病、沙門氏菌病、巴氏桿菌病和鸚鵡熱等。其代謝方式部分在腸內以鰲合的形式滅活，犬有75%用藥量以此種方式消除。腎排泄僅約25%，膽汁排泄少于5%，其毒性在四環(huán)素類抗生素中毒性最小，但有馬屬動物靜脈注射后出現(xiàn)心律不齊、虛脫和死亡的報道。甲砜霉素(Thia卿henicol)屬酰胺醇類廣譜抗生素，對革蘭氏陰性菌的作用較陽性菌強，對多數(shù)腸桿菌科細菌，包括傷寒桿菌、副傷寒桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌高度敏感，對其敏感的革蘭氏陰性菌還有巴氏桿菌、布魯氏菌等，敏感的革蘭氏陽性菌有炭疽桿菌、鏈球菌、棒狀桿菌、肺炎桿菌、葡萄球菌等。衣原體、鉤端螺旋體、立克次體也對本品敏感，對厭氧菌如破傷風梭菌、放線菌等也有相當作用，本品肌注吸收快，達峰時間l小時，生物利用率76%，吸收后在體內廣泛分布于各種組織，主要以原形從尿中排泄。豬的半衰期為4.2hr，臨床應用于幼畜副傷寒、白痢、肺炎及家畜的腸道感染、禽大腸桿菌病、沙門氏菌病、呼吸道細菌性感染，與TMP、四環(huán)素族抗生素聯(lián)合應用，能使抗菌作用增強。增效因子選用甲氧芐啶(Trimethoprim),又名TMP，為人工合成抗菌藥，能增強多種抗生素的作用，抗菌譜廣，對多種革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抗菌作用，其作用機理是抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸，因而阻斷敏感葉酸代謝和利用，從而防礙菌體核酸合成。TMP主要從尿中排出，24小時內排出總量的4060%，也可從糞、乳汁、膽汁排泄。解熱鎮(zhèn)痛藥選用雙氯芬酸鈉(Diclofenac),又名雙氯滅痛，是一類強效非類固醇類的解熱鎮(zhèn)痛消炎藥，具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用，其消炎作用為吲哚美辛的22.5倍，較阿司匹林強2650倍，也有抑制炎癥反應中的環(huán)氧酶和脫氧酶的作用，當環(huán)氧酶被抑制時，其代謝產物前列腺素類就明顯減少，使局部炎癥反應，組織的充血腫脹，對緩激肽等的疼痛敏感性就減輕，發(fā)揮其抗炎鎮(zhèn)痛作用。在動物試驗和人體臨床實踐中都證實本品有解熱作用。本品對C0X-2的抑制明顯于對C0X-1的抑制，因此也引起的胃腸道不良反應低于阿司匹林，吲哚美辛等。本品肌注后吸收迅速而完全，因不受肝臟首過清除效應的影響而達到更迅速的峰值濃度，本品在血槳t^約2hr，藥理tw約10hr，在體內本品總清除率為263土56ml/min，本品主要在肝臟內代謝為無活性的代謝物，其中1/3通過腎臟排出體外，其余由膽汁排出，用藥后12hr內總的排出量約為給藥劑量的90%。地塞米松磷酸鈉(DexatnethasoneSodiumPhosphate)屬糖皮質激素類藥，具有明顯的藥理作用，包括抗炎、抗過敏、抗毒素、抗休克、影響代謝等，常用于嚴重的感染性疾病、過敏性疾病、休克、局部炎癥、奶牛酮血癥和羊妊娠毒血癥，引產和預防手術后遺癥等，其作用的應用與氫化可的松相似，但作用較強，顯效時間長，副作用較小，抗炎作用與糖原異生作用為氫化可的松的25倍，而水納潴留和排泄的作用僅為氫化可的松的3/4，對垂體-腎上腺皮質軸的抑制作用較強。注射劑系指藥物制成的供注入體內的滅菌溶液、乳狀液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。注射劑的特點，主要表現(xiàn)在給藥途徑不經過消化系統(tǒng)和防御組織(肝臟)而直接注入組織或血管中，因此藥效迅速，適用于急救。但也有些注射劑的療效被延長，以適應醫(yī)療上的需要。注射劑的劑量準確，作用可靠，不像內服藥物那樣可能遭受消化液、食物等的影響，而使服用的劑量不能完全發(fā)生療效。另外，又可使某些藥物發(fā)揮定位的作用。
發(fā)明內容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液及其制備方法。一種獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液，原料組分如下鹽酸多西環(huán)素3—7g,甲砜霉素6-10g，甲氧節(jié)啶1.6-4.2g,雙氯芬酸鈉2-4g，地塞米松磷酸鈉0.03-0.07g,氯化鎂1.41g-3.3g，甲醛合次硫酸氫鈉0.1-0.5g，硫代硫酸鈉0.1-0.2g，a-吡咯烷酮25-35g,N，N-二甲基甲酰胺35-45g,注射用水10-20g;pH調節(jié)劑乙醇胺l-3g;以上鹽酸多西環(huán)素、甲砜霉素、甲氧芐啶、雙氯芬酸鈉、地塞米松磷酸鈉均以純品計。注射用水應符合國家獸藥典標準。配方中的a-吡咯垸酮、N,N-二甲基甲酰胺為有機溶劑。上述獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液的制備方法，步驟如下1)注射用水適量溶解氯化鎂后，加入a-吡咯烷酮，再加入鹽酸多西環(huán)素，攪拌溶解；2)注射用水適量溶解甲醛合次硫酸氫鈉后，加入到步驟l)制得的溶液中，再加入適量乙醇胺；3)用N,N-二甲基甲酰胺溶解甲砜霉素、甲氧芐啶、雙氯芬酸鈉后，加入到步驟2)制得的溶液中，得混合溶液；4)將地塞米松磷酸鈉溶解于適量注射用水中，得地塞米松磷酸鈉溶液；5)將硫代硫酸鈉溶解于剩余量注射用水中，得硫代硫酸鈉溶液；6)將步驟4)制得的地塞米松磷酸鈉溶液與步驟5)制得的硫代硫酸鈉溶液分別在攪拌下加入到步驟3)制得的混合溶液中，充分攪勻，用0.22—0.45um的有機濾膜濾過，得濾液；7)將步驟6)制得的濾液在12rC、0.15卿a滅菌15—20分鐘，即得獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液。優(yōu)選的，所述步驟l)中的有機溶劑a-吡咯烷酮30-35g。優(yōu)選的，所述步驟3)中的有機溶劑N,N-二甲基甲酰胺35-40g。優(yōu)選的，所述步驟6)中濾液的pH為8.8-9.2。本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明以鹽酸多西環(huán)素為主原料，輔以甲砜霉素，加以地塞米松磷酸鈉、雙氯芬酸鈉，配以增效因子甲氧芐啶，經過大量的試驗篩選并獲得出人意料的優(yōu)良效果；經過長期的穩(wěn)定性考察，證明性質十分的穩(wěn)定，受外界周圍環(huán)境的影響?。蛔鳛橐环N獸用專用的復方制劑，復方鹽酸多西環(huán)素注射液在治療畜禽混合感染高發(fā)、并發(fā)癥嚴重，由于多種病菌、病毒引起的混合感染及危重病癥有特效。動物肌注后易吸收，作用時間長，局部受刺激作用小，標本兼治，而且使用方便，療程短，耐藥性低。本發(fā)明所述注射液的pH值8.8-9.2，既能滿足患畜禽機體的適應性要求，加速機體組織對藥物的吸收、減少局部刺激，又可維持藥液的穩(wěn)定性。具體實施例方式實施例l一種獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液，含有如下組分鹽酸多西環(huán)素5g,甲砜霉素8g,甲氧芐啶3.25g,雙氯芬酸鈉3g，地塞米松磷酸鈉0.05g,氯化鎂2.35g，甲醛合次硫酸氫鈉0.25g，硫代硫酸鈉O.15g，a-吡咯烷酮30g,N，N-二甲基甲酰胺38g，注射用水16g;制備過程中需pH調節(jié)劑乙醇胺2.4g。該獸用復方鹽酸多西環(huán)素注注射液的制備方法，步驟如下1)取注射用水8g溶解氯化鎂后，加入a-吡咯垸酮30g,再加入鹽酸多西環(huán)素5g，攪拌溶解；2)取注射用水3g溶解甲醛合次硫酸氫鈉后，加入到步驟l)制得的溶液中，再加入2g乙醇胺；3)N,N-二甲基甲酰胺38g溶解甲砜霉素8g、甲氧芐啶3.25g、雙氯芬酸鈉3g后，加入到步驟2)制得的溶液中，得混合溶液；4)將地塞米松磷酸鈉0.05g與注射用水2g混合溶解，得地塞米松磷酸鈉溶液；5)將硫代硫酸鈉0.15g與注射用水3g混合溶解，得硫代硫酸鈉溶液；6)將步驟4)制得的地塞米松磷酸鈉溶液與步驟5)制得的硫代硫酸鈉溶液分別在攪拌下加入到步驟3)制得的混合溶液中，充分攪勻，用0.4g乙醇胺調節(jié)pH8.8-9.2，用0.22—0.45um的有機濾膜過濾，得濾液；7)將步驟6)制得的濾液在121°C、0.15卿a滅菌15—20分鐘，即得獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液。該獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液的試驗數(shù)據(jù)如下表l本發(fā)明臨床治療效果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>鄒平縣韓店鎮(zhèn)張某飼養(yǎng)豬400頭，突然發(fā)病，表現(xiàn)為明顯的呼吸困難，張嘴喘氣，頭下垂，站立一隅或趴伏在地，有時呈犬坐式，經病理剖檢，發(fā)現(xiàn)死亡豬的肺有不同程度的水腫和氣腫，在心葉、尖葉、中間葉出現(xiàn)融合性支氣管肺炎，呈肉樣或肝樣病變，以心葉最為顯著，綜合診斷為豬氣喘病。用本發(fā)明注射液治療，注射一次后，氣喘癥狀明顯減輕，繼續(xù)治療，三天后，基本康復，治愈率達91.50%。安全性試驗結果注射后病豬無異常死亡。觀察30天，給藥后的患畜長勢良好，無任何疾病發(fā)生，對照組死亡2只。通過以上實驗表明，本發(fā)明注射液在臨床中治療革蘭氏陽性、陰性菌和支原體引起的感染性疾病，如豬氣喘病、肺炎、大腸桿菌病、沙門氏菌病、巴氏桿菌病、炭疽、豬螺旋體病等有顯著療效，患畜禽注射后起效迅速；治療由于多種病菌、病毒引起的混合感染及危重病癥有特效。動物肌注后易吸收，作用時間長，局部受刺激作用小，標本兼治，而且使用方便，療程短，耐藥性低。對比治療結果表明，本發(fā)明注射液治療對豬氣喘病的治愈率為91.06%，高于對照組，優(yōu)于鹽酸多西環(huán)素注射液組。安全試驗證明，本發(fā)明未顯出毒副作用。實施例2一種獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液，原料組分如下鹽酸多西環(huán)素7g,甲砜霉素10g，甲氧節(jié)啶4.3g，雙氯芬酸鈉4g，地塞米松磷酸鈉0.07g,氯化鎂3.3g，甲醛合次硫酸氫鈉0.5，硫代硫酸鈉0.20g，a-吡咯烷酮35g，N，N-二甲基甲酰胺40g,注射用水10g;制備過程中需pH調節(jié)劑乙醇胺3g。制備步驟同實施例1。實施例3一種獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液，含有如下組分鹽酸多西環(huán)素3g，甲砜霉素6g，TMP1.6g,雙氯芬酸鈉2g，地塞米松磷酸鈉0.03g，氯化鎂1.4g，甲醛合次硫酸氫鈉0.lg，硫代硫酸鈉0.10g，a-吡咯烷酮25g，N，N-二甲基甲酰胺45g,注射用水20g;制備過程中需pH調節(jié)劑乙醇胺1.5g。制備步驟同實施例1。權利要求1、一種獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液，其特征在于，原料組分如下鹽酸多西環(huán)素3—7g，甲砜霉素6-10g，甲氧芐啶1.6-5g，雙氯芬酸鈉2-4g，地塞米松磷酸鈉0.03-0.07g，氯化鎂1.41g-3.3g，甲醛合次硫酸氫鈉0.1-0.5g，硫代硫酸鈉0.1-0.2g，α-吡咯烷酮25-35g，N，N-二甲基甲酰胺35-45g，注射用水10-20g；pH調節(jié)劑乙醇胺1-3g；以上鹽酸多西環(huán)素、甲砜霉素、甲氧芐啶、雙氯芬酸鈉、地塞米松磷酸鈉均以純品計。2、權利要求1所述的獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液的制備方法，其特征在于，步驟如下1)注射用水適量溶解氯化鎂后，加入a-吡咯烷酮，再加入鹽酸多西環(huán)素，攪拌溶解；2)注射用水適量溶解甲醛合次硫酸氫鈉后，加入到步驟l)制得的溶液中，再加入適量乙醇胺；3)用N，N-二甲基甲酰胺溶解甲砜霉素、甲氧芐啶、雙氯芬酸鈉后，加入到步驟2)制得的溶液中，得混合溶液；4)將地塞米松磷酸鈉溶解于適量注射用水中，得地塞米松磷酸鈉溶液；5)將硫代硫酸鈉溶解于剩余量注射用水中，得硫代硫酸鈉溶液；6)將步驟4)制得的地塞米松磷酸鈉溶液與步驟5)制得的硫代硫酸鈉溶液分別在攪拌下加入到步驟3)制得的混合溶液中，充分攪勻，用0.22—0.45um的有機濾膜濾過，得濾液；7)將步驟6)制得的濾液在12rC、0.15mpa滅菌15—20分鐘，即得獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液。3、如權利要求2所述的獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液的制備方法，其特征在于，所述步驟l)中的有機溶劑a-吡咯垸酮為25-35g。4、如權利要求2所述的獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中的有機溶劑N,N-二甲基甲酰胺為35-45g。5、如權利要求2所述的獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液的制備方法，其特征在于，所述步驟6)中濾液的pH為8.8-9.2。全文摘要本發(fā)明涉及一種獸用復方鹽酸多西環(huán)素注射液及其制備方法。原料成分為鹽酸多西環(huán)素、甲砜霉素、地塞米松磷酸鈉、甲氧芐啶、雙氯芬酸鈉、有機溶劑和注射用水。本發(fā)明作為一種獸用專用復方制劑，治療革蘭氏陽性、陰性菌和支原體引起的感染性疾病有顯著療效，患畜禽注射后起效迅速；治療由于多種病菌、病毒引起的混合感染及危重病癥有特效。動物肌注后易吸收，作用時間長，局部受刺激作用小，具有使用方便，療程短，耐藥性低等優(yōu)點。文檔編號A61K31/505GK101380301SQ20081015829公開日2009年3月11日申請日期2008年10月28日優(yōu)先權日2008年10月28日發(fā)明者陳建波申請人:陳建波