專利名稱：一種β-谷甾醇煙酸酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種e-谷甾醇煙酸酯的合成方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
|3 -谷甾醇煙酸酯是在天然藥用有機(jī)化合物基礎(chǔ)上合成的前體藥物，其進(jìn)入人體 后，可被小腸中的酯酶逐漸水解，釋放出游離的P _谷甾醇和煙酸，它們不僅能表現(xiàn)出各自 的生理活性，還有協(xié)同作用。P-谷甾醇能降低血清總膽固醇水平和低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)，但對甘油三酯含量和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)無顯著影響；而煙酸具有較強(qiáng) 的降低甘油三酯和LDL-C、升高HDL-C的作用。P-谷甾醇煙酸酯結(jié)合P-谷甾醇和煙酸的 降血脂特點(diǎn)，可以作為一種新型的降血脂物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種13 -谷甾醇煙酸酯的合成方法。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下
1、 |3 _谷甾醇煙酸酯粗品的制備 在干燥無水條件下，裝好干燥裝置及氣體吸收裝置，將10mL氯化亞砜加入到 lOOmL磨口三口瓶中，冰浴冷卻到Ot:左右，磁力攪拌，加人煙酸3g，油浴緩慢升溫到77°C， 回流3h，減壓蒸除過量的氯化亞砜，得淺黃色固體。加入適量乙醚回流lh，過濾得煙酰氯白 色固體。冰鹽浴冷卻到Ot:以下，攪拌滴加無水吡啶15mL、 13 -谷甾醇1. 7g，然后油浴升溫 到91°C ，直到固體全部溶解，恒溫6h，冷卻，水洗抽濾3次，干燥得e _谷甾醇煙酸酯粗產(chǎn)品 (淺黃色固體)。 2、 13 -谷甾醇煙酸酯的精制 用95%乙醇作溶劑，控制水浴溫度6(TC，加熱攪拌使13 -谷甾醇煙酸酯粗產(chǎn)品溶 解，冷卻至室溫。冰浴過夜，過濾得淺黃色固體。 煙酸酯的酯化反應(yīng)通常采用高溫回流處理方法。但是由于酰氯活性較大，本發(fā)明 采用低溫溶解、恒溫處理的方法，在9 rc就可以進(jìn)行酯化反應(yīng)。與高溫回流處理方法相比， 回流反應(yīng)3h，酯化率從58%增加到75%。故酯化溫度以9rC為宜。 由于煙酰氯在反應(yīng)后水洗就能除去，因此可采用煙酰氯過量的方法來促進(jìn)酯化 反應(yīng)向正方向進(jìn)行。但煙酸成本較高，從經(jīng)濟(jì)角度考慮，煙酰氯用量不宜過多?？刂品磻?yīng) 溫度為9rC、反應(yīng)時間為6h，原料摩爾配[n(e-谷甾醇)n(煙酰氯)n(吡啶)]為
(i : 3 : 9) (i : 6 : 18)進(jìn)行酯化反應(yīng)，隨著煙酰氯用量的增加，酯化率并沒有很大程 度的增加，選擇摩爾配比以i : 4 : 12為宜。
本發(fā)明采用煙酰氯和e-谷甾醇在有機(jī)溶劑中合成了 e-谷甾醇煙酸酯，確定最
優(yōu)合成工藝條件為n(P-谷甾醇)n(煙酰氯)n(吡啶)=1:4: 12、反應(yīng)溫度 9rC、反應(yīng)時間6h、以吡啶作為溶劑和去酸劑、用95%乙醇進(jìn)行重結(jié)晶。產(chǎn)率可達(dá)75%以
上。本發(fā)明合成e-谷甾醇煙酸酯的方法具有反應(yīng)步驟少，操作簡便，收率高的特點(diǎn)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)'
權(quán)利要求
一種β-谷甾醇煙酸酯的合成方法，其特征在于包括以下步驟在干燥無水條件下，以氯化亞砜為原料，經(jīng)冷卻和磁力攪拌后加入煙酸，油浴回流反應(yīng)后，減壓蒸除過量的氯化亞砜，得淺黃色固體。再加入特定試劑經(jīng)行第二次回流，過濾得煙酰氯白色固體。冰鹽浴冷卻后，攪拌滴加無水吡啶、β-谷甾醇，然后油浴升溫直到固體全部溶解，恒溫反應(yīng)完全后，冷卻，水洗抽濾，干燥得β-谷甾醇煙酸酯粗產(chǎn)品。β-谷甾醇煙酸酯的粗品加入特定溶劑，水浴，使其全部溶解，冷卻后冰浴過夜，過濾得精制的β-谷甾醇煙酸酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所說的煙酰氯的制備過程，其特征在于所用試劑為氯化亞砜和煙酸，且氯化亞砜體積煙酸質(zhì)量=10mL : 3g，冷卻溫度為0t:。油浴溫度77°C，回流時間 3h。第二次回流所用試劑為乙醚，回流時間為lh。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所說的e-谷甾醇煙酸酯粗品制備過程，其特征在于冰鹽浴冷卻溫度為(TC，n(e-谷甾醇)n(煙酰氯)n(吡啶)=(i : 3 : 9) (i : 6 : is)，最 優(yōu)為i : 4 : 12，油浴溫度為9rc，反應(yīng)時間為6h，抽濾3次。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所說的！3-谷甾醇煙酸酯精制過程，其特征在于所用溶劑為95%乙 醇，水浴溫度為6(TC，冷卻溫度為室溫。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種β-谷甾醇煙酸酯的合成方法。在干燥無水條件下，用煙酰氯和β-谷甾醇在有機(jī)溶劑中合成了β-谷甾醇煙酸酯，確定最優(yōu)合成工藝條件為n(β-谷甾醇)∶n(煙酰氯)∶n(吡啶)＝1∶4∶12、反應(yīng)溫度91℃、反應(yīng)時間6h、以吡啶作為溶劑和去酸劑、用95％乙醇進(jìn)行重結(jié)晶。產(chǎn)率可達(dá)75％以上。該發(fā)明反應(yīng)步驟少，操作簡便，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P3/00GK101759754SQ200810162758
公開日2010年6月30日 申請日期2008年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月11日
發(fā)明者嚴(yán)海燕, 吳菁 申請人:湖州來色生物基因工程有限公司;吳菁