專利名稱：：一種黃楊寧緩釋微丸膠囊及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種口服的化學藥物緩釋制劑，具體涉及含環(huán)維黃楊星D的黃楊寧緩釋微丸膠囊及其制備方法。(二)
背景技術：
：黃楊寧中的主要成份為環(huán)維黃楊星D(分子式C26H46N20)，環(huán)維黃楊星D是從黃楊木中提取的有效單體，臨床上用于治療氣滯血瘀所致的胸痹痛，脈結(jié)代，冠心病心律失常者，尤其作為一種非苷類強心藥普遍受到關注。對其心血管藥理作用及其藥效研究己很明確。黃楊木在明代《本草綱目》中就有記載，黃楊寧主要用于行氣活血，祛濕通絡等。黃楊寧臨床上對心律失?；颊撸C實有強心，增加冠脈流量和增加動物耐缺氧能力，抗心律失常，擴張血管作用，尤其對冠心病房性，室性早博有良好的療效。此外通過黃楊寧片治療冠心病心絞痛的臨床觀察進一步證明該藥具有顯著緩解冠心病心絞痛的作用，減少發(fā)作頻率和持續(xù)時間，使缺血的心電圖明顯改善，其療效隨治療時間的延長而進一步提高。隨著對環(huán)維黃楊星D的藥理研究的深入發(fā)展，它在治療心血管疾病方面(如冠心病心絞痛，心律失常，心功能不全，腦供血不足等)的良好效用得到越來越多的認可。目前臨床應用最廣泛即對冠心病心絞痛和心律失常的治療。此類疾病是常見的心血管疾病，是影響人類健康的最重要的疾病之一。近年隨著社會生活節(jié)奏的加快，飲食變化，此類疾病已經(jīng)成為人類健康的頭號殺手。已經(jīng)上市的心血管藥物多為化學合成藥物，毒副作用大。而由中藥驗方和現(xiàn)代中藥制劑工藝研制的黃楊寧緩釋膠囊，療效顯著，副作用低。黃楊寧片已被列入國家基本醫(yī)療保險藥品目錄。據(jù)衛(wèi)生部公布的生命統(tǒng)計資料，1957年城市居民心腦血管病死亡占總死亡的312%，1989年上升到16.6%，死因順位由第5，6位上升到第2，3位。在我國隨著人民生活水平的提高膳食結(jié)構(gòu)的不合理，人群體力勞動的減少，體重上升，血清膽固醇升高，血壓升高等因素，冠心病的發(fā)病率逐年升高。急性冠心病發(fā)病率1974年為21.6/10萬，到2000年則高達47.9/10萬，心梗的年平均增長達到了4.32%。因此該藥有廣闊的市場前景。目前在生產(chǎn)的黃楊寧制劑為普通制劑，存在服用次數(shù)多，病人順應性差等問題，直接影響藥物的臨床療效。中國專利03141370公開了一種黃楊寧的緩釋制劑，但其采用了羥丙甲纖維素等輔料，并采用藥物與輔料簡單的混合，與普通片劑基本相同的壓片方法，存在著易混合不均，緩釋效果差，生物利用度不高，片劑壓片效果差，膠囊藥物易粘連等缺點。馬鳳余等人(《中藥中藥雜志》，2008年4月)制備了黃楊寧緩釋微球片，但其工藝僅適合于實驗室制備，而且需在丙酮與氯仿中溶解后制備微球，在制劑中會產(chǎn)生有機溶劑殘留，嚴重影響藥品安全性，同時由于氯仿的大量使用，使得制備方法不能應用于工業(yè)大生產(chǎn)；且此工藝方法在溶液中包衣，不能將所有的藥物都包封進去，影響制劑的收率，同時由于每次包封率都不一樣，產(chǎn)品質(zhì)量無法得到保證。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的任務是克服黃楊寧普通片劑與上述緩釋制劑存在的缺點，提供了一種緩釋效果好，生物利用度高，產(chǎn)品均一性好，適合大生產(chǎn)的黃楊寧緩釋微丸膠囊，并提供該緩釋微丸膠囊的制備方法。本發(fā)明所述的黃楊寧緩釋微丸膠囊，是由空白丸芯、以環(huán)維黃楊星D為活性成分的主藥層和緩釋制劑輔料層組成的緩釋微丸經(jīng)灌裝膠囊后制成，空白丸芯作為母核，環(huán)維黃楊星D主藥層包覆在空白丸芯上，空白丸芯、環(huán)維黃楊星D主藥和緩釋制劑輔料的重量百分比為，g/g:空白丸芯70%-95%、環(huán)維黃楊星D1%-5%，緩釋制劑輔料4%-25%;所述的緩釋制劑輔料包括粘合劑丙烯酸樹酯、包衣材料乙基纖維素、增塑劑葵二酸二丁酯和灌裝膠囊用潤滑劑滑石粉，緩釋制劑輔料中各組分之重量比為丙烯酸樹酯乙基纖維素葵二酸二丁酯滑石粉=1-3:6-10:1.5-3:0.3-1。所述的空白丸芯為市售，作為母核用，其直徑控制在0.51.8mm，黃楊寧緩釋微丸直徑控制在0.52mm。環(huán)維黃楊星D采用符合中國藥典2000年版一部的市售藥品。本發(fā)明的黃楊寧緩釋微丸膠囊的制備方法，包括如下步驟1)按配方量稱取粘合劑丙烯酸樹酯，加適量無水乙醇至其全部溶解，取空白丸芯置包衣鍋內(nèi)，將所配溶液用噴槍均勻噴灑在空白丸芯上，再用噴液撒粉的方法將處方量環(huán)維黃楊星D均勻噴撒在上述四周含粘合劑的空白丸芯上，過篩，熱風干燥8小時，制成含環(huán)維黃楊星D的小藥丸；2)按配方量稱取乙基纖維素，制成包衣材料乙基纖維素水分散體；按配方量稱取增塑劑葵二酸二丁酯加入到上述制成的乙基纖維素水分散體中，充分攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下用噴槍均勻噴灑在上述含環(huán)維黃楊星D的小藥丸上，過篩，熱風干燥8小時，制成緩釋微丸，緩釋微丸直徑控制在0.52mm;乙基纖維素水分散體濃度以5%~10%為宜。3)將緩釋微丸與配方量的滑石粉混合，灌裝成膠囊。本發(fā)明的黃楊寧緩釋微丸膠囊，每粒膠囊含環(huán)維黃楊星D16mg;用法每日1次，每次1-2粒。本發(fā)明的黃楊寧緩釋微丸膠囊，操作簡單，適合工業(yè)大生產(chǎn)，而且制備得率高，產(chǎn)品均一性好，不受外界環(huán)境影響，重復性好；與現(xiàn)行的緩釋制劑比較本品緩釋效果更好、生物利用度高，使用更加方便。圖1為本發(fā)明黃楊寧緩釋微丸膠囊與03141370的黃楊寧緩釋制劑的累積釋放度曲線圖。圖2為本發(fā)明黃楊寧緩釋微丸膠囊累積釋放度均一性圖。5(五)具體實施方案通過實施例可以進一步理解本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容(實施例l:黃楊寧緩釋微丸膠囊的制備1.黃楊寧緩釋微丸膠囊的組成和配方環(huán)維黃楊星D3.0g空白丸芯丙烯酸樹酯RS100乙基纖維素葵二酸二丁酯滑石粉llO.Og1.34g9.15g(干重)2.20g0.63g制成1000粒2.制備方法1)取1.34g粘合劑丙烯酸樹酯RS100，加乙醇至其全部溶解，取空白丸芯llO.Og置包衣鍋內(nèi)，將所配粘合劑溶液用噴槍均勻噴灑在空白丸芯上；取環(huán)維黃楊星D3.0g，用噴液撒粉的方法將環(huán)維黃楊星D(粉劑)均勻噴撒在上述四周含粘合劑的空白丸芯上，過篩，熱風干燥8小時，制成含環(huán)維黃楊星D的小藥丸；2)取乙基纖維素9.15g，加水配制成5%-10%乙基纖維素水分散體，本發(fā)明針對乙基纖維素水分散體(乙基纖維素水溶液)的濃度與粘度關系進行了研究，結(jié)果認為8%水分散體具有適度的粘性；取增塑劑葵二酸二丁酯2.2(^加入到上述乙基纖維素水分散體中，充分攪拌均勻，并在攪拌狀態(tài)下用噴槍均勻噴灑在步驟1)制得的含環(huán)維黃楊星D的小藥丸上，過篩，熱風干燥8小時，制成緩釋微丸，緩釋微丸直徑控制在0.52mm;3)取滑石粉0.63g，將緩釋微丸與滑石粉混合，灌裝制成1000粒膠該實施例所述的組合物及其制備方法制備的黃楊寧緩釋微丸膠囊，其6中黃楊寧緩釋微丸光滑、圓整；包衣工藝可行，緩釋微丸的致密、韌性、強度及緩釋度均達要求，活性成份從微粒中釋藥均勻、穩(wěn)定。實施例2:黃楊寧緩釋微丸膠囊的制備1.黃楊寧緩釋微丸膠囊的組成和配方環(huán)維黃楊星D空白丸芯丙烯酸樹酯RS100乙基纖維素葵二酸二丁酯滑石粉1.5g130,0g1.95g10.0g(干重)1.50g0.8g制成1000粒2.制備方法同實施例l。實施例3:黃楊寧緩釋微丸膠囊的制備1.黃楊寧緩釋微丸膠囊的組成和配方環(huán)維黃楊星D空白丸芯丙烯酸樹酯RS100乙基纖維素葵二酸二丁酯滑石粉5.0g勵.0g3.8g6.5g(干重)3.00g0.95g制成1000粒2.制備方法同實施例l。實施例4:本發(fā)明制備的黃楊寧緩釋微丸膠囊的釋放度試驗取本發(fā)明實施例1制備的樣品，與中國專利03141370中實施例1制備的黃楊寧緩釋制劑進行累積釋放度比較。取本發(fā)明實施例1制備的黃楊寧緩釋制劑5粒與中國專利03141370中實施例1制備的黃楊寧緩釋制劑3粒，用轉(zhuǎn)漿法測定累積釋放度，數(shù)據(jù)曲線見圖l?？梢姳景l(fā)明較中國專利03141370所制備的黃楊寧緩釋制劑有更好的釋放度。實施例5:本發(fā)明制備的黃楊寧緩釋微丸膠囊的回收率測定取實施例1制備的黃楊寧緩釋膠囊內(nèi)容物適量，依中國藥典內(nèi)方法測定其含量。分別取此樣品適量(約相當于釋放度測定時在1小時、4小時、8小時時的測定量)，并分別加入約等量的環(huán)維黃楊星D對照品適量，制成系列濃度的溶液，依法測定，計算其回收率(％)及相對標準偏差RSD%，見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>據(jù)上述檢測，本發(fā)明中環(huán)維黃楊星D的平均回收率達98.50%，相對標準偏差為3.39%，較水溶法制備的黃楊寧緩釋制劑有明顯優(yōu)勢。實施例6:本發(fā)明制備的黃楊寧緩釋微丸膠囊的釋放度的均一性測定取本發(fā)明實施例1-3樣品(其中實施例1取了4批)，照釋放度測定法依法操作，分別于1小時、2小時、4小時、6小時、8小時時取樣10ml，補液10ml。計算其釋放度及累積釋放度，結(jié)果如下其累計釋放度曲線見圖2，說明根據(jù)本發(fā)明制備的樣品釋放均一性良好。實施例7:本發(fā)明制備的黃楊寧緩釋微丸膠囊的藥物穩(wěn)定性試驗(1)藥物穩(wěn)定性試驗取實施例1制備的3批藥物，在溫度40°C，濕度75%±5%條件下進行加速試驗，結(jié)果見下表:項目鑒別水份(%)外觀性狀含量%釋放度(％)微生物限度檢査批號時間(月)lh4h8h硬膠囊內(nèi)容物為白色或類白色球形小丸(90.0~110.0)<403575>70A0(03.12)符合1.17硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸102.6023.7958.6789.70合格1(04.1)符合1.15硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸102.5823.2856.87S6.35合格2(04.2)符合1.20硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸103.1624.4359.6489.92合格3(04.3)符合1.18硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸101.0223.9058.02S7.58合格6(04.6)符合1.17硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸104.2124.0658.9786.97合格B0(03.12)符合1.06硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸101.8622.6155.6079.27合格1(04.1)符合1.13硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸101.6323.1459.01S8.46合格2(04.2)符合1.16硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸103.0724.3459.04S5.33合格3(04.2)符合1.18硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸98.8824.0657.1886.44合格6(04.6)符合1.28硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸102.7424.0857.1887.40合格C0(03.11)符合1.22硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸103.9322.9157.8938.60合格1(03.12)符合1.17硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸104.6023.2560.1539.12合格2(04.1)符合1.17硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸101.0324.7959.38S9.99合格93(04.2)符合1.20硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸104.1625.1458.47S9.76合格6(04.6)符合1.24硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸101.3124.4356.94S6.56合格結(jié)論在加速試驗條件下，留樣6個月，含量和釋放度無明顯差異，各檢測指標均在合格范圍內(nèi)。(2)室溫留樣考察試驗取實施例1制備的3批藥物，在溫度25°C±2°C，正常濕度條件下進行加速試驗，結(jié)果見下表項目鑒別水份(%)外觀性狀含量(％)釋放度(％)微生物限度檢查批號時間(月)lh4h8h硬膠囊內(nèi)容物為白色或類白色球形小丸(90.0~110.0)<403575>70A0(03.12)符合1.17硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸102.6023.7958.6789.70合格1(04.1)符合1.13硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸104.5521.9157.7287.31合格2(04.2)符合1.10硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸102.0421.8455.1284.85合格3(04.3)符合1.13硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸103.4622.4155.9185.00合格6(04.6)符合1.17硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸98.2123.9260.5383.21合格B0(03.12)符合1.06硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸101.8622.6155.6079.27合格1(04.1)符合1.21硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸103.1022.4156.9288.08合格2(04.2)符合1.12硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸98.7821.3153.6585.28合格3(04.3)符合1.07硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸102.2623.5457.1584.82合格6(04.6)符合1.15硬膠囊內(nèi)容物為白色球形小丸102.723.4357.6081.11合格10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)論在室溫下，留樣6個月，含量和釋放度無明顯差異，各檢測fl標均在合格范圍內(nèi)。權利要求1.一種黃楊寧緩釋微丸膠囊，其特征在于所述黃楊寧緩釋微丸膠囊是由空白丸芯、以環(huán)維黃楊星D為活性成分的主藥層和緩釋制劑輔料層組成的緩釋微丸經(jīng)灌裝膠囊后制成，環(huán)維黃楊星D主藥層包覆在空白丸芯上，空白丸芯、環(huán)維黃楊星D主藥和緩釋制劑輔料的重量百分比為，g/g空白丸芯70％-95％、環(huán)維黃楊星D1％-5％，緩釋制劑輔料4％-25％；所述的緩釋制劑輔料包括粘合劑丙烯酸樹酯、包衣材料乙基纖維素、增塑劑葵二酸二丁酯和灌裝膠囊用潤滑劑滑石粉，緩釋制劑輔料中各組分之重量比為丙烯酸樹酯∶乙基纖維素∶葵二酸二丁酯∶滑石粉＝1-3∶6-10∶1.5-3∶0.3-1。2.根據(jù)權利要求1所述的黃楊寧緩釋微丸膠囊，其特征在于所述的空白丸芯直徑控制在0.51.8mm，黃楊寧緩釋微丸直徑為0.52mm。3.根據(jù)權利要求1或2所述的黃楊寧緩釋微丸膠囊的制備方法，其特征在于1)按配方量稱取粘合劑丙烯酸樹酯，加適量無水乙醇至其全部溶解，取空白丸芯置包衣鍋內(nèi)，將所配溶液用噴槍噴灑至空白丸芯上，再用噴液上粉的方法噴灑處方量環(huán)維黃楊星D，過篩后，熱風干燥8小時，制成含環(huán)維黃楊星D小藥丸；2)按配方量稱取乙基纖維素，制成包衣材料乙基纖維素水分散體；按配方量稱取增塑劑葵二酸二丁酯加入到乙基纖維素水分散體中，充分攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下用噴槍噴灑在小藥丸上，過篩后熱風干燥8小時，制成緩釋微丸；然后將緩釋微丸與配方量的滑石粉混合，灌裝制成膠囊制劑。4.根據(jù)權利要求3所述的黃楊寧緩釋微丸膠囊的制備方法，其特征在于乙基纖維素水分散體的濃度為5%10%。全文摘要本發(fā)明涉及一種黃楊寧緩釋微丸膠囊及它的制備方法，它由空白丸芯、以環(huán)維黃楊星D為活性成分的主藥層和緩釋制劑輔料層組成的緩釋微丸經(jīng)灌裝膠囊后制成，空白丸芯、環(huán)維黃楊星D主藥和緩釋制劑輔料的重量百分比為空白丸芯70％-95％、環(huán)維黃楊星D1％-5％，緩釋制劑輔料4％-25％；緩釋制劑輔料包括粘合劑丙烯酸樹酯、包衣材料乙基纖維素、增塑劑葵二酸二丁酯和灌裝膠囊用潤滑劑滑石粉。本發(fā)明的方法重復性好，本發(fā)明的黃楊寧緩釋微丸膠囊產(chǎn)品均一，緩釋效果好，生物利用度高。文檔編號A61K9/50GK101491509SQ20081016280公開日2009年7月29日申請日期2008年12月11日優(yōu)先權日2008年12月11日發(fā)明者葉劍鋒,姚丹丹,姜迅知,張小平,王如偉,胡江寧,陳玲芳申請人:杭州愛的發(fā)-康恩貝中藥研發(fā)中心有限公司;杭州康恩貝制藥有限公司