專利名稱：：二肽酶-iv抑制劑磺酰脲衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及二肽酶-iv抑制劑磺酰脲衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、高血糖、胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用。2
背景技術(shù)：
：糖尿病是一種由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代謝性疾病?；痉譃樗念悾↖型(胰島素依賴型)、II型(非胰島素依賴型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病屬于原發(fā)性糖尿病，是最常見(jiàn)的兩種形式，由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分復(fù)雜，但歸根到底是由于胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏，或胰島素抵抗。其特點(diǎn)為由于胰島素的絕對(duì)或相對(duì)不足和靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、電解質(zhì)和水的代謝紊亂。近年來(lái)，由于生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、日趨緊張的生活節(jié)奏以及少動(dòng)多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超過(guò)1.2億人，我國(guó)患者人群居世界第二。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)已確診的糖尿病患者達(dá)4000多萬(wàn)，并以每年100萬(wàn)的速度遞增。其中，1型糖尿病患者占10%，11型糖尿病患者占90%。糖尿病成了人們?nèi)找骊P(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前I型糖尿病治療藥物主要是胰島素制劑及其代用品；對(duì)于n型糖尿病的治療，主要的藥物是口服降糖藥，大致分為磺脲類、雙胍類、中藥制劑、其他降糖藥及輔助用藥。雖然其具有良好的療效，但藥物在降低高血糖方面不能維持長(zhǎng)期療效，不能針對(duì)病因而有效緩解病情。許多抗糖尿病藥物最初能夠很好控制血糖，但隨著用藥治療的延續(xù)則不能保持療效，這就是人們采用聯(lián)合療法或改用其他不同類別藥物的主要因素之一，而現(xiàn)有抗糖尿病藥物缺乏長(zhǎng)期有效的主要原因是由于它們的作用機(jī)制是增加靶組織對(duì)胰島素作用的敏感性或提高胰腺產(chǎn)生胰島素的活性，卻對(duì)胰腺P細(xì)胞功能衰減這一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用。二肽酶-IV(DPP-IV)在體內(nèi)廣泛存在，是一種涉及多種生物學(xué)功能的細(xì)胞表面蛋白，通過(guò)抑制DPP-IV活性，保護(hù)了GLP-1和GIP等的活性，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖的同時(shí)具有保護(hù)e細(xì)胞功能的作用，且不會(huì)引起低血糖和體重增加等副作用。目前上市的第一個(gè)DPP-IV的抑制劑是sitagliptinphosphate,有較好的安全性和耐受性，目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)使用的病人有體重增加或者潛在的體重減少以及水腫等癥狀。sitagliptin的結(jié)構(gòu)式如下FSitagliptin格列齊特為第二代口服磺酰脲類降血糖藥，能降低血小板粘附力，減少血漿比黏度，降低ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，改善甲皺微循環(huán)。格列齊特然而格列齊特臨床上有嚴(yán)重的遷延性低血糖及肝腎功能障礙的不良反應(yīng)，同時(shí)DPP-IV的抑制劑藥物活性較差，不能滿足臨床需要，急需開(kāi)發(fā)更好的抗n型糖尿病藥物來(lái)滿足臨床用藥。
發(fā)明內(nèi)容為了解決上述問(wèn)題，進(jìn)一步改良和優(yōu)化DPP-IV抑制劑，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究提供了一類新的DPP-IV抑制劑。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R2、RS分別獨(dú)立的代表氫原子或d-6烷基;R4、RS分別獨(dú)立的代表(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)直鏈或支鏈的被15個(gè)鹵素原子取代或未被取代的C"烷基，(4)直鏈或支鏈的被15個(gè)鹵素原子取代或未被取代的Cw垸氧基，(5)氰基，或(6)羥基；X代表N或C-R6，Y代表N或C-R7，其中R6、117分別獨(dú)立的代表(1)氫原子，(2)氰基，(3)直鏈或支鏈的被l5個(gè)鹵素原子取代或未被取代的d-6烷基，或(4)直鏈或支鏈的被15個(gè)鹵素原子取代或未被取代的C"垸氧基。優(yōu)選的化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(II)其中，R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如上述所定義。再優(yōu)選的化合物為其中Ri代表下列基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R2、RS分別獨(dú)立的代表氫原子，甲基或乙基；R4、RS分別獨(dú)立的代表氫原子，氟原子，溴原子，甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基或氰基；X代表N或C-R6，Y代表N或C-R7，其中R6、W分別獨(dú)立的代表(1)氫原子，或(2)直鏈或支鏈的被15個(gè)鹵素原子取代或未被取代的C"烷基。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中W代表下列基團(tuán)R2、113分別獨(dú)立的代表氫原子或甲基；R4、RS分別獨(dú)立的代表氫原子，氟原子，甲基，三氟甲基或氰基；X代表N或C-R6，Y代表N或C-R7，其中R6、W分別獨(dú)立的代表氫原子，甲基，乙基或三氟甲基。本發(fā)明所述"鹵素原子"為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。本發(fā)明所述"CL6烷基"為C"直鏈或支鏈的垸基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、3-戊基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、l-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本發(fā)明所述"Cw烷氧基"為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、1-甲基環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。更進(jìn)一步優(yōu)選的化合物如下化學(xué)名稱7(及)->1-[3-氨基-4-[4-(N-丁胺甲?；?胺磺?；?2，5-二氟苯基]丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-[l，2,4]-三唑并[4,3-fl]吡嗪，簡(jiǎn)稱化合物A，結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱7(i)-^[3-氨基-4-[4-[^(環(huán)戊基并[c]吡咯垸)胺甲酰胺基]磺酰基-2,5-二氟苯萄丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-[l，2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪，簡(jiǎn)稱化合物B,結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱7(及)-^[3-氨基-4-[4-[1^(環(huán)己基并[c]吡咯烷)胺甲酰胺基]磺?；?2,5-二氟苯基]丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-[l，2，4]-三唑并[4,3-"]吡嗪，簡(jiǎn)稱化合物C，結(jié)構(gòu)式如下本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，反應(yīng)方程式如下，但不僅限于下列方法:反應(yīng)步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>、5原料2k々fl.HCl,CH3CN(Boc)20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>步驟l化合物l的制備將原料l溶于四氫呋喃中，然后滴加正丁基鋰/正己烷溶液，保溫?cái)嚢?，然后滴加原?的四氫呋喃冷溶液，攪拌反應(yīng)，加入水淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮，剩余物加入乙酸乙酯和鹽酸，分出水層，用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，鹽洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，硅膠柱純化(洗脫劑為乙酸乙酯和環(huán)己垸的混合液)，得化合物l。步驟2化合物2的制備將化合物l溶于乙腈中，然后滴加鹽酸，反應(yīng)液室溫?cái)嚢瑁尤爰状?，濃縮至干，操作重復(fù)三次，然后再用甲苯重復(fù)一次，得固體，該固體用二氯甲烷溶解后緩慢加入三乙胺，然后再緩慢滴加入(Boc)20，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?，濾除反應(yīng)生成的固體，濾液用二氯甲烷稀釋，分別用HC1溶液和飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，硅膠柱純化，洗脫劑為乙腈和石油醚的混合液，得化合物2。步驟3化合物3的制備向化合物2中加入四氫呋喃，冰浴冷卻，然后滴加入氫氧化鋰的水溶液，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?，減壓濃縮，剩余物用乙酸乙酯溶解，飽和碳酸氫鈉和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得化合物3。步驟4化合物4的制備加入化合物3、乙醚，然后加入三乙胺和氯甲酸異丙酯(ClCOOipr)，加畢，攪拌反應(yīng)，然后加入含重氮甲垸的乙酸乙酯溶液，于0。C下加入適量的l-甲基-3-硝基-l-亞硝基胍溶于乙醚和40%氫氧化鈉混合溶液，反應(yīng)液(TC下攪拌反應(yīng)，有機(jī)層干燥，混合液用乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干得化合物4。步驟5化合物5的制備將化合物4溶于甲醇中，降溫加入二異丙基乙基胺和苯甲酸銀，反應(yīng)液升至室溫?cái)嚢瑁磻?yīng)畢，減壓蒸除甲醇，剩余物用二氯甲烷溶解，濾除不溶性固體物，濾液濃縮，硅膠柱純化得到固體，將此固體溶于四氫呋喃中，然后加入含有氫氧化鋰的水中，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?，濃縮反應(yīng)液后用乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉和鹽水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得化合物步驟6化合物6的制備于室溫下投化合物5，HOBT(l-羥基苯并三氮唑)，DMF，然后加入DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，過(guò)濾除掉反應(yīng)生成的固體，濾液繼續(xù)加入反應(yīng)瓶中，加入原料3，升溫?cái)嚢?，反?yīng)畢，加入水，析出固體，以甲醇和乙酸乙酯混合液重結(jié)晶，得化合物6。步驟7化合物7的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷，化合物6，攪拌溶解后降低溫度，劇烈攪拌下緩慢滴加氯甲磺酰的二氯甲烷溶液，滴畢，升溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)畢，劇烈攪拌下加入干燥原料4，攪拌反應(yīng)，分別加入水、飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物用甲醇重結(jié)晶，得化合物7。步驟8化合物8的制備在反應(yīng)瓶中加入化合物7，用二氯甲垸溶解后，降低溫度。緩慢滴加原料5，升高溫度，攪拌反應(yīng)，再升溫至回流，劇烈攪拌下滴加入鹽酸，反應(yīng)后，降至室溫，分出有機(jī)層，水層于冰浴下用稀堿液調(diào)pH至9，析出固體過(guò)濾，依次用水、乙酸乙酯洗滌，得粗品，用乙醇重結(jié)晶得化合物8。以上反應(yīng)方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、X和Y代表的基團(tuán)如前文所述。本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽包括有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽、無(wú)機(jī)堿鹽。有機(jī)酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、丁烯二酸、(2及，3及)-2,3-二羥基丁二酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等，優(yōu)選苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、丁烯二酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸。無(wú)機(jī)酸包括氫溴酸、氫氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等，優(yōu)選氫溴酸、氫氯酸、硫酸、磷酸。有機(jī)堿包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿離子交換樹(shù)脂，優(yōu)選精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N'-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、組氨酸、海巴明、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚酰樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。無(wú)機(jī)堿包括銨以及鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋇、鋁、鐵、酮、亞鐵、錳、二價(jià)錳等的堿性化合物，優(yōu)選銨以及鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋇的堿性化合物。本發(fā)明化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因而可作為外消旋體和外消旋混合物、單一對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物和單一非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明化合物有不對(duì)稱中心，這類不對(duì)稱中心各自會(huì)獨(dú)立的產(chǎn)生兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，本發(fā)明的范圍包括所有可能的光學(xué)異構(gòu)體和非光學(xué)異構(gòu)體混合物和純的或部分純的化合物。本發(fā)明包括這些化合物的所有異構(gòu)體形式。本發(fā)明所述的部分化合物可以以互變異構(gòu)體形式存在，其通過(guò)一個(gè)或多個(gè)雙鍵位移而具有不同的氫的連接點(diǎn)。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構(gòu)體。各互變異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的化合物中。本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它藥物聯(lián)合，比單一藥物更安全或者更有效。可將這些其它藥物與式(I)化合物同時(shí)或相繼通過(guò)一種途徑并以其常用量給藥。同時(shí)給藥時(shí)，優(yōu)選為含所述其它藥物和式(I)化合物的單位劑量形式的藥用組合物?？膳c式(I)化合物聯(lián)合用藥或分別給藥或在同一藥用組合物中給藥的其它活性成分包括，但不限于(a)其它二肽酶IV抑制劑；(b)胰島素敏化物包括(i)PPARY激動(dòng)劑，如glitazones(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅西格列酮等)和其它PPAR配體，包括PPARo/y雙效激動(dòng)劑，如KRP-297，和PPARa激動(dòng)劑如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(ii)雙胍類，例如二甲雙胍和苯乙雙胍，和(iii)蛋白絡(luò)氨酸磷酸酯酶-lB(PTP-1B)抑制劑；(c)胰島素或胰島素模擬物；(d)磺酰脲類和其它胰島素促分泌劑，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、美格列奈和相關(guān)藥物；(e)a-葡萄糖苷酶抑制劑(例如acarbose);(f)高血糖素受體拮抗劑；(g)GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動(dòng)劑；(h)GLP和GLP模擬物和GLP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動(dòng)劑；(j)膽固醇降低劑，例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿妥伐他汀、rivastatin、伊伐他汀、羅蘇伐他汀和其它他汀類藥物)，(ii)螯合物(考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊和交聯(lián)右旋糖酐的二垸基氨基烷基衍生物)，(iii)煙醇、煙酸或其它鹽，(iv)PPARa激動(dòng)劑，例如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(v)PPARo/y雙效激動(dòng)劑，例如KRP-297;(vi)膽固醇吸收抑制劑，例如P-谷甾醇和依澤替米貝，(vii)乙酰基CoA，膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，例如阿伐麥布，和(vm)抗氧化劑，例如普羅布考；(k)PPARS激動(dòng)劑；(1)抗肥胖癥化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奧利司他、神經(jīng)肽Y5抑制劑和卩3腎上腺素能受體激動(dòng)劑；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；和(n)用于炎癥的藥物，例如阿司匹林、非類固醇消炎藥、糖皮質(zhì)類固醇、硫氮磺吡啶和環(huán)氧酶2選擇抑制劑。上述聯(lián)合包括本發(fā)明的化合物不僅與一種其它活性化合物而且與兩種或多種其它活性化合物的聯(lián)合。非限定性實(shí)例包括具有式(I)的化合物與兩種或多種選自雙胍類、磺酰脲類、HMG-CoA還原酶抑制劑、PPAR激動(dòng)劑、PTP-1B抑制劑、其它DPP-IV抑制劑和抗肥胖癥化合物的活性化合物的聯(lián)合。本發(fā)明化合物與第二種活性成分的重量比可以變化，其取決于各種成分的有效劑量。一般來(lái)說(shuō)，將采用各自的有效劑量。因此例如當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它藥物聯(lián)合用藥時(shí)，本發(fā)明化合物與其它藥物的重量比一般在約200:l到約l:200之間，優(yōu)選為約20:l到約l:20之間。本發(fā)明化合物與其它活性成分的聯(lián)合用藥一般也會(huì)在上述范圍內(nèi)，但在每一種情況下，應(yīng)使用各活性成分的有效劑量。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物10mg10g，優(yōu)選為25mg5g，可以為25mg、50mg、75mg、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.5g、0.75g、0.8g、lg、1.25g、1.5g、2g、2.5g、3g、4g、5g等所述的活性成分?？砂疵咳?4次的安排，優(yōu)選每日12次給予所述化合物。本發(fā)明任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無(wú)菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無(wú)菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無(wú)菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無(wú)菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。二肽酶-IV(DPP-IV)是一種涉及多種生物學(xué)功能的細(xì)胞表面蛋白。它具有廣泛的組織分布(腸、腎、肝、胰臟、胎盤(pán)、胸腺、脾、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮、淋巴和髓細(xì)胞、血清)和清晰的組織以及細(xì)胞類型表達(dá)水平。DPP-IV被確定為T(mén)型細(xì)胞激活標(biāo)志物CD26，它能在體外裂解大量免疫調(diào)節(jié)的、內(nèi)分泌的和神經(jīng)病學(xué)的肽。這表明這種肽酶在人體或其它動(dòng)物的各種疾病過(guò)程中存在潛作用。藥理實(shí)驗(yàn)證明，DPP-IV抑制劑可以顯著抑制DPP-IV活性，保護(hù)GLP-1活性，促進(jìn)胰島素分泌，降低餐后胰高血糖素，降低血糖，提高耐糖量；且具有保護(hù)GIP活性的作用，可提高GIP的濃度，增強(qiáng)其促胰島素分泌的效果；DPP-IV抑制劑還可以改善糖脂代謝，防止體重增加。本發(fā)明還提供了新的DPP-IV抑制劑在制備用于治療和/或預(yù)防下列疾病的藥物中的用途。II型糖尿病和相關(guān)疾病，現(xiàn)已完全確認(rèn)GLP-1和GIP可被DPP-IV在體內(nèi)快速滅活，因此本發(fā)明的DPP-IV抑制劑可用于治療II型糖尿病和治療和預(yù)防伴隨II型糖尿病的大量病癥，包括代謝綜合癥X、反應(yīng)性低血糖和糖尿性異常脂血癥。下列疾病、病癥和癥狀與II型糖尿病有關(guān)，因此可以通過(guò)采用本發(fā)明化合物的治療方法來(lái)治療、控制或在某些情況下預(yù)防(1)高血糖癥，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰島素性，(4)肥胖癥，(5)質(zhì)脂疾病，(6)異常脂血癥，(7)高脂血癥，(8)高甘油三酯血癥，(9)高膽固醇血癥，(IO)低HDL水平，(11)高HDL水平，(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥，(13)血管再狹窄，(14)腸易激惹綜合癥，(15)腸炎，包括crohn氏病和潰瘍性結(jié)腸炎，(16)視網(wǎng)膜病，(21)腎病，(22)神經(jīng)病，(23)X綜合癥，(24)卵巢的雄激素過(guò)多癥(多囊性卵巢綜合癥)及其它具抗胰島素性的疾??；以及生長(zhǎng)素缺乏癥，腸損傷，免疫抑制作用，HIV感染，血細(xì)胞生成，神經(jīng)元疾病，腦瘤侵入和轉(zhuǎn)移，良性前列腺肥大，精液能動(dòng)性，齦炎，骨質(zhì)疏松癥等。本發(fā)明二肽酶-IV抑制劑磺酰脲衍生物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明二肽酶-IV抑制劑磺酰脲衍生物可以較好的抑制DPP-IV的活性，使體內(nèi)GLP-1水平更加穩(wěn)定；(2)本發(fā)明二肽酶-IV抑制劑磺酰脲衍生物在體內(nèi)具有良好的安全性和耐受性，不良反應(yīng)的發(fā)生率更加降低；(3)本發(fā)明化合物制備工藝簡(jiǎn)單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過(guò)體外藥理實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的二肽酶-IV抑制劑磺酰脲衍生物的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的二肽酶-iv抑制劑磺酰脲衍生物僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例l本發(fā)明化合物的體外藥理活性供試品化合物AC，自制，其化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式如前文所述，制備方法見(jiàn)各化合物的制備實(shí)施例；對(duì)照品磷酸西他列汀，市購(gòu)；實(shí)驗(yàn)方法準(zhǔn)確稱取供試品及對(duì)照品磷酸西他列汀，加入DMSO溶解，充分混勻，配成100mM。然后用DMSO將上述母液逐級(jí)稀釋至10mM、lmM、100nM、10nM。取上述溶液4nl，加入396pl的緩沖液，充分混勻，配成100pM、l(HiM、lpM、100nM。1、熒光法檢測(cè)對(duì)DPP-IV的抑制作用取5nl正常小鼠血清，加入lpl不同濃度的待測(cè)化合物及24^MgCl2緩沖液，混勻后室溫中預(yù)孵育5分鐘，然后加入1(HU10(^M反應(yīng)底物以及20pl緩沖液，避光混勻后進(jìn)行熒光測(cè)定(激發(fā)波380nm/發(fā)射波460nm)，每隔3分鐘測(cè)定1次，第20分鐘時(shí)加入25%乙酸40pl終止反應(yīng)，室溫避光放置5分鐘后，再次進(jìn)行熒光測(cè)定。2、熒光法檢測(cè)化合物對(duì)DPP-7的抑制作用以0.1mg/ml的BSA和100mM的二甲胂酸鹽的緩沖液(pH"5.5)為反應(yīng)液，5pM的NIe-Pro-AMC為底物與lpl化合物在37'C反應(yīng)15分鐘(激發(fā)光和發(fā)射光波長(zhǎng)分別為360nm和460nm)。3、熒光法檢測(cè)化合物對(duì)DPP-8的抑制作用以0.1mg/ml的BSA和50mM的磷酸鈉緩沖液(pH&8.0)為反應(yīng)液，lO(HiM的Ala-Pro-7-amino-4-trifluormethylcoumarin為底物與1^1化合物在37。C反應(yīng)15分鐘(激發(fā)光和發(fā)射光波長(zhǎng)分別為400nm和505nm)。4、熒光法檢測(cè)化合物對(duì)DPP-9的抑制作用以0.1mg/ml的BSA禾tllOOmM的Tris/HCl緩沖液(pH"7.4)為反應(yīng)液，lOOpM的Gly-Pro-AMC為底物與1^1化合物在37'C反應(yīng)30分鐘(激發(fā)光和發(fā)射光波長(zhǎng)分別為360nm和460nm)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論表1本發(fā)明化合物對(duì)DPP-IV的活性及選擇性樣口_IC50(nM)_DPP-IVDPP-7DPP-8DPP-9化合物A20800>1000>1000化合物B14〉1000>1000>1000化合物C>1000〉1000>1000空白對(duì)照>1000>1000>1000>1000磷酸西他列汀18〉1000>1000>1000由表1可見(jiàn)，與磷酸西他列汀相比，本發(fā)明化合物A對(duì)DPP-IV的活性較磷酸西他列汀略差，本發(fā)明化合物A對(duì)DPP-7的選擇性較磷酸西他列汀略差，對(duì)DPP-8、DPP-9的選擇性與磷酸西他列汀相當(dāng)；本發(fā)明化合物B、C對(duì)DPP-IV的活性較磷酸西他列汀略好，對(duì)DPP-7、DPP-8、DPP-9的選擇性與磷酸西他列汀相當(dāng)，因此，化合物B、化合物C既安全又有效。實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明化合物的體內(nèi)藥理活性供試品化合物AC，自制，其化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式如前文所述，制備方法見(jiàn)各化合物的制備實(shí)施例；對(duì)照品格列齊特，市購(gòu)；實(shí)驗(yàn)方法1、造模選取200g左右體重的大鼠90只，隨機(jī)分組，一組正常對(duì)照組(IO只)，給予普通詞料(含脂肪12%，碳水化合物60%，蛋白質(zhì)28%);其余80只給予高脂飼料(含脂肪41%，碳水化合物41%，蛋白質(zhì)18%)，飼養(yǎng)2周后，動(dòng)物禁食不禁水過(guò)夜，按60mg/kg體重腹腔注射STZ，72小時(shí)后測(cè)動(dòng)物空腹血糖(fastingbloodglucose,FBG)，穩(wěn)定在13.5mmol/L以上者為造模成功，成膜46只。正常對(duì)照組以等劑量的檸檬酸鈉-檸檬酸緩沖液尾靜脈注射。2、實(shí)驗(yàn)分組及給藥方法將46只成模大鼠按體重和血糖水平隨機(jī)分為5組，化合物A用藥組(簡(jiǎn)稱化合物l組，9只)、化合物B用藥組(簡(jiǎn)稱化合物2組，9只)、化合物C用藥組(簡(jiǎn)稱化合物3組，9只)、格列齊特用藥組(簡(jiǎn)稱格列齊特組，9只)、病理對(duì)照組(簡(jiǎn)稱病理組，10只)。表2動(dòng)物分組及給藥<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>6組大鼠每日灌胃治療1次，均不限制進(jìn)食及飲水，治療周期為8周。大鼠分別于給藥第8周末禁食12小時(shí)，從尾靜脈采血測(cè)空腹血糖(FBG)水平。3、空腹血糖(FBG)水平測(cè)定取尾靜脈血在血糖儀(LifeScan，Milpitas，CA，USA)上測(cè)定。4、統(tǒng)計(jì)分析所有數(shù)值均表示為均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(meanis)。各計(jì)量資料均采用SPSS11.0FORWINDOWS軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，單因素多個(gè)樣本均數(shù)的比較用方差分析，多樣本均數(shù)兩兩比較采用q檢驗(yàn)，各組前后比較用配對(duì)資料的t檢驗(yàn)。PO.05時(shí)，表示在統(tǒng)計(jì)上有意義。5、結(jié)果如表3所示，病理組和治療組空腹血糖均明顯高于正常組(PO.01);治療組空腹血糖水平顯著低于病理組(PO.01);各治療組之間空腹血糖水平無(wú)顯著差異(P>0.05)，化合物B、化合物C治療者的血糖水平大大低于格列齊特組，提示化合物B、化合物C能明顯降低II型糖尿病大鼠血糖水平，改善II型糖尿病糖代謝紊亂。表3各組大鼠FBG水平比較(mean士s)組別FBG(mmol/L)正常組7.6±0.8*病理組18.5±2.8*化合物1組15.1±0.2*A化合物2組9.3±1.0*A化合物3組8.3±0.6*A格列齊特組14.2±1.6*A與正常組相比，*P<0.01;與病理組相比，AP〈0.01;結(jié)論由表l、3知，本發(fā)明化合物B、化合物C對(duì)II型糖尿病的效果優(yōu)于磷酸西他列汀和格列齊特，集兩種藥物的優(yōu)點(diǎn)于一體，適用于抗II型糖尿病的臨床開(kāi)發(fā)。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例l(2及,55)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-2-(2,5-二氟苯基)甲基l-5-異丙基吡嗪的制備將9.2g(50mmo1)(2S)-(+)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪溶于300ml四氫呋喃中，然后于-78。C、30min內(nèi)滴加入24ml(60mmo1，2.5N)的正丁基鋰/正己烷溶液，保溫?cái)嚢?0min，然后滴加入8.9g(55mmoD的2,5-二氟基氯芐的50ml四氫呋喃冷溶液，-78卩攪拌反應(yīng)5h，-781:下加入100ml水淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮，剩余物加入乙酸乙酯和1N鹽酸，分出水層，用乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)層，鹽洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，硅膠柱純化(洗脫劑為乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合液)，得10.8g固體目標(biāo)化合物，收率69.4%。實(shí)施例2W)-2-f叔丁氧羰基)胺基-3-f2.5-二氟苯基)丙酸甲酯的制備將15.5g(50mmo1)(2及,55)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-[(2,5-二氟苯基)甲基]-5-異丙基吡嗪溶于100ml乙腈中，然后滴加100ml(1N)的鹽酸，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?4h，加入甲醇，濃縮至干，此操作重復(fù)三次，然后再用甲苯重復(fù)一次，得固體，該固體用400ml二氯甲垸溶解后緩慢加入50g的三乙胺，然后再緩慢滴加入24g(llOmmol)(Boc)20，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?h,濾除反應(yīng)生成的固體，濾液用二氯甲垸稀釋，分別用1N的HC1溶液和飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，硅膠柱純化，洗脫劑為乙腈和石油醚的混合液，得到10.2g固體目標(biāo)化合物，收率64.5%。實(shí)施例3^)-2-(叔丁氧羰基)胺基-3-f2,5-二氟苯基)丙酸的制備將9.5gGOmmol)的(i)-2-(叔丁氧羰基)胺基-3-(2,5-二氟苯基)丙酸甲酯中加入200ml四氫呋喃，冰浴冷卻，然后滴加入2.15g(90mmo1)氫氧化鋰的200ml水溶液，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?5h，減壓濃縮，剩余物用乙酸乙酯溶解，飽和碳酸氫鈉和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得6.9g固體，收率76.2%。實(shí)施例4W、-3-(叔丁氧羰基〗胺基1-l-重氮-4-f2,S-二氟苯基、丁基-2-酮的制備加入7.5g(25mmo1)的(i)-2-(叔丁氧羰基)胺基-3-(2,5-二氟苯基)丙酸，150ml乙醚，然后于-3(TC下加入3g(30mmo1)的三乙胺和4ml氯甲酸異丙酯，加畢，-30"攪拌反應(yīng)30min，然后加入含5.3g重氮甲烷的乙酸乙酯溶液，于0'C下加入適量的l-甲基-3-硝基-l-亞硝基胍溶于乙醚和40。/。氫氧化鈉混合溶液，反應(yīng)液(TC下攪拌反應(yīng)20min，有機(jī)層干燥，混合液用乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干得7.0g固體目標(biāo)化合物，收率85.8%。實(shí)施例5^-3-『f叔丁氧羰基、胺基l-4-f2,5-二氟苯基)丁酸的制備加入13.0g(40mrno1)(及)-3-[(叔丁氧羰基)胺基]-l-重氮-4-(2,5-二氟苯基)丁基-2-酮溶于300ml甲醇中，降溫至-30。C加入18.9g(120mmo1)二異丙基乙基胺和2.3g(lOmmol)的苯甲酸銀，反應(yīng)液升至室溫?cái)嚢?h，反應(yīng)畢，減壓蒸除甲醇，剩余物用200ml二氯甲垸溶解，濾除不溶性固體物，濾液濃縮，硅膠柱純化得到固體，將此固體溶于100ml四氫呋喃中，然后加入含有1.8g(75mmo1)氫氧化鋰的100ml的水中，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?6h，濃縮反應(yīng)液后用乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉和鹽水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得6.6g白色固體化合物，收率52.1%。實(shí)施例67W)-N-B"叔丁氧羰基)胺基-4-0,5-二氟苯基)丁酰基卜3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-1,2,41-三唑并〖4,3-"1吡嗪的制備于室溫下投15.8g(50mmo1)的(i)-3-[(叔丁氧羰基)胺基]-4-(2，5-二氟苯基)丁酸、6.8g(50mmo1)HOBT(l-羥基苯并三氮唑)、DMF100ml，然后加入20g(75mmo1)DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)lh，過(guò)濾除掉反應(yīng)生成的固體，濾液繼續(xù)加入反應(yīng)瓶中，加入19.2g(lOO畫(huà)ol)3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-[l，2,4]-三唑并[4，3-fl]吡嗪(其制備方法參見(jiàn)J.Med.Chem.2005,48,141-151)，升溫60'C攪拌3h，反應(yīng)畢，加入300ml水，析出固體，以甲醇和乙酸乙酯混合液重結(jié)晶，得產(chǎn)物17.6g,收率72.1%。實(shí)施例77W)-N-3-f叔丁氧羰基)胺基-4-(4-胺磺?；?2,5-二氟苯基)丁酰基l-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-1,2,41-三唑并[4,3《1吡嗪的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷100ml,7(i)-N-[3-(叔丁氧羰基)胺基-4-(2,5-二氟苯基)丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-[l,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪14.7g(30mmo1)，攪拌溶解后降低溫度至-15'C，劇烈攪拌下緩慢滴加氯甲磺酰4.7g(31mmo1)的50ml二氯甲垸溶液，滴畢，升溫至0r攪拌反應(yīng)6h，反應(yīng)畢，劇烈攪拌下通入干燥的氨氣，至pH值為9左右，停止通氣，攪拌反應(yīng)0.5h，分別加入50ml水、50ml飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物用甲醇重結(jié)晶，得類白色固體化合物9.8g，收率57.6%。實(shí)施例87W)-N-f3-氨基-4-f4-(N-丁胺甲?；?胺磺?；?2,5-二氟苯基l丁酰基l-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-l,2,4卜三唑并4,3《l吡嗪的制備在反應(yīng)瓶中加入7(i)-N-[3-(叔丁氧羰基)胺基-4-(4-胺磺?；?2,5-二氟苯基)丁酰萄-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-[l,2,4]-三唑并[4,3-"]吡嗪22.7g(40mmo1)，用200ml二氯甲烷溶解后，降低溫度至05'C。緩慢滴加正丁氨甲酰氯6.1g(45mmo1)，升高溫度至50'C，攪拌反應(yīng)5h，再升溫至回流，劇烈攪拌下滴加入40ml5N鹽酸，反應(yīng)lh后，降至室溫，分出有機(jī)層，水層于冰浴下用稀堿液調(diào)pH至9，析出固體過(guò)濾，依次用水、乙酸乙酯洗滌，得粗品，用乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)物15.5g，收率68.2%。分子式C21H26F5N704S分子量567.53質(zhì)譜(m/e):568(M+l)氫譜(CDC13，400MHz)S(ppm):0.95(t,3H),L35(m，2H),1.57(m,2H)，2.31(q，1H),2.55(q,1H),2.72(q,1H)，2.95(q,1H),3.09(t,2H),3.25(m,1H),3.72(t,2H)，4.31(t,2H),4.46(s，2H),5.35(br,2H),6.16(br,2H)，7.11(q，lH),7.82(q,1H).元素分析實(shí)測(cè)值C,44.26%;H,4.89%;F,16.52%;N,17.10%;S,5.83%理論值C，44.44%;H,4.62%;F，16.74%;N,17.28%;S,5.65%實(shí)施例97(J)-N-『3-氨基-4-『4-[N-f環(huán)戊基并cl吡咯烷、胺甲酰胺基l磺?；?2,5-二氟苯基I丁?；?-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-ll,2,41-三唑并4,3-al吡嗪的制備制備方法參考實(shí)施例8，投7(i)-N-[3-(叔丁氧羰基)胺基-4-(4-胺磺?；?2,5-二氟苯基)丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-[l,2,4]-三唑并[4，3-"]吡嗪22.7g(40mmo1)，N-(環(huán)戊基并[c]吡咯垸)胺甲酰氯8.5g(45mmo1)，得產(chǎn)物18.2g，收率73.1%。分子式C24H29F5N804S分子量620.6質(zhì)譜(m/e):621(M+l)氫譜(CDC13，400MHz)S(卯m):1.37(m，2H)，1.48(m,1H)，1.55(m,1H),1.59(m，2H),1.66(m，2H),2.34(q,IH),2.56(q,1H),2.64(dq,2H),2.73(q，1H)，2.86(dq，2H),2.97(q，1H),3.28(m,1H)，3.75(t，2H),4.32(t，2H),4.47(s,2H),5.36(br,2H),5.59(br,1H)，6.11(br,1H)，7.15(q,lH),7.87(q,1H).元素分析實(shí)測(cè)值C，46.31%;H,4.96%;F,15.16%;N，17.89%;S，5.330/o理論值C,46.45%;H,4.71%;F,15.31%;N，18.06%;S，5.17%實(shí)施例107(及、-N-3-氨基-4-4-N-f環(huán)己基并cl吡咯烷)胺甲酰胺基l磺酰基-2,5-二氟苯基l丁?；?-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-U,2,4卜三唑并W,3-fll吡嗪的制備制備方法參考實(shí)施例8，投7(及)-N-[3-(叔丁氧羰基)胺基-4-(4-胺磺?；?2，5-二氟苯基)丁?；?3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[l,2,4]-三唑并[4，3-fl]吡嗪22.7g(40mmo1)，N-(環(huán)己基并[c]吡咯烷)胺甲酰氯9.1g(45mmo1)，得產(chǎn)物17.8g,收率70.2%。分子式C25H31F5N804S分子量634.62質(zhì)譜(m/e):625(M+1)氫譜(CDC13，400MHz)S(卯m):1.31(m，2H)，1.46(m，2H),1.50~1.59(m,4H)，1.69(m，2H),2.32(q，IH),2.55(q,1H)，2.62(d，2H),2.71(q,IH)，2.81(q,2H)，2.98(q，IH),3.27(m,IH)，3.73(t，2H)，4.35(t，2H)，4.49(s,2H),5.37(br,2H)，5.53(br,IH),6.15(br,IH),7.12(q，lH)，7.86(q,IH).元素分析實(shí)測(cè)值C，47.12%;H,5.08%;F，14.85%;N,17.41%;S,5.19%理論值C,47.31%;H，4.92%;F,14.97%;N，17.66°/。;S，5.05%實(shí)施例ll本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方:處方l處方2處方3化合物A125g淀粉180g羥丙基纖維素40g微晶纖維素45g1%HPMC的50%乙醇水溶液105g微粉硅膠3g硬脂酸鎂_2g共制備1000片化合物B50g淀粉210g羥丙基纖維素40g微晶纖維素55g1%HPMC的50%乙醇水溶液140g微粉硅膠3g硬脂酸鎂_2g共制備1000片化合物C25g淀粉240g羥丙基纖維素50g微晶纖維素55g1%HPMC的50%乙醇水溶液125g微粉硅膠3g硬脂酸鎂2g共制備1000片2、制備工藝按照處方稱取原料和輔料，將原料粉碎過(guò)100目篩，其余輔料分別過(guò)IOO目篩；將原料、淀粉、羥丙基纖維素和微晶纖維素混合均勻，加入混合制粒機(jī)，加入1%HPMC的50%乙醇水溶液，攪拌15分鐘，制成顆粒；顆粒在低于60。C的條件下烘干；干燥好的顆粒加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗(yàn)；按照化驗(yàn)確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫(kù)。權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體其中R1代表下列基團(tuán)或R2、R3分別獨(dú)立的代表氫原子或C1-6烷基；R4、R5分別獨(dú)立的代表(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)直鏈或支鏈的被1～5個(gè)鹵素原子取代或未被取代的C1-6烷基，(4)直鏈或支鏈的被1～5個(gè)鹵素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基，(5)氰基，或(6)羥基；X代表N或C-R6，Y代表N或C-R7，其中R6、R7分別獨(dú)立的代表(1)氫原子，(2)氰基，(3)直鏈或支鏈的被1～5個(gè)鹵素原子取代或未被取代的C1-6烷基，或(4)直鏈或支鏈的被1～5個(gè)鹵素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基。2、通式(II)所示的權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體:其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y按權(quán)利要求1所定義。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體:其中W代表下列基團(tuán):其中RM戈表下列基團(tuán):R2、W分別獨(dú)立的代表氫原子，甲基或乙基；R4、115分別獨(dú)立的代表氫原子，氟原子，溴原子，甲基氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基或氰基；X代表N或C-R6，Y代表N或C-R7,其中R6、W分別獨(dú)立的代表(1)氫原子，或(2)直鏈或支鏈的被15個(gè)鹵素原子取代或未被取代的Cu4烷基。4、如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體其中W代表下列基團(tuán)R2、！13分別獨(dú)立的代表氫原子或甲基；R4、RS分別獨(dú)立的代表氫原子，氟原子，甲基，三氟甲基或氰基；X代表N或C-R6，Y代表N或C-R7,其中R6、W分別獨(dú)立的代表氫原子，甲基，乙基或三氟甲基。5、如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，其中所述的化合物為7(及)-^[3-氨基-4-[4-(^丁胺甲酰基)胺磺?；?2,5-二氟苯基]丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-[l，2,4]-三唑并[4,3-"]吡嗪，7(及)-N-[3-氨基-4-[4-[N-(環(huán)戊基并[c]吡咯垸)胺甲酰胺基]磺酰基-2,5-二氟苯基]丁?；?3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-[l，2,4]-三唑并[4，3-"]吡嗪，和7(及)-1^[3-氨基-4-[4-[1^(環(huán)己基并[^吡咯垸)胺甲酰胺基]磺酰基-2，5-二氟苯基]丁酰萄-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-[l,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪。6、如權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，其特征在于，所述的其藥學(xué)上可接受的鹽包括有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽。7、如權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。8、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，含有權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體10mg10g作為必需的活性成分。9、包括權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體與其他活性成分的藥物組合物。10、如權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體在用于制備治療和/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、高血糖、胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及通式(I)所示的二肽酶-IV抑制劑磺酰脲衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X和Y如說(shuō)明書(shū)中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、高血糖、胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P3/10GK101418001SQ20081016608公開(kāi)日2009年4月29日申請(qǐng)日期2008年10月18日優(yōu)先權(quán)日2007年10月24日發(fā)明者趙紅宇,黃振華申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司