專利名稱：：吡啶雜環(huán)衍生物的用途及含其的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體地涉及吡啶雜環(huán)衍生物的用途及含其的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：自吞噬是一類溶酶體依賴的細(xì)胞內(nèi)蛋白或損傷器官降解過程。(Klionsky，D.J.&Emr，S.D.Science,2000，290，1717-21.)在這一過程當(dāng)中，雙膜的自吞噬體包被需要降解的細(xì)胞內(nèi)容物之后，與溶酶體融合行使降解功能，實(shí)現(xiàn)氨基酸的再循環(huán)。這一降解/再循環(huán)系統(tǒng)在進(jìn)化上高度保守，在發(fā)育、生長、衰老、疾病、死亡等過程中至關(guān)重要。自吞噬-溶酶體途徑與泛素-蛋白酶體途徑一起成為真核細(xì)胞中的兩種主要降解系統(tǒng)，但與蛋白酶體途徑分工不同，自吞噬主要降解長壽命蛋白，蛋白聚集體以及細(xì)胞器等。因此，除了參與一些重要的生理過程，自吞噬在一些由于特定組織中錯誤折疊蛋白聚集等因素所導(dǎo)致的疾病例如阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)、帕金森癥(Parkinson'sdisease)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis)、亨廷頓舞蹈病(Huntington'sdisease,HD)以及脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的一些類型(spinocerebellarataxiatypes1,2,3,6,7,17)以及傳染性蛋白質(zhì)病(Priondiseases)、致死性家族失眠癥(fatalfamilialinsomnia)、a-I型抗胰蛋白酶缺乏癥(alpha-lantitrypsindeficiency)、齒狀核紅核蒼白球路易斯核萎縮癥(dentatorubral-pallidoluysianatrophy)、額顳葉失智癥(frontaltemporaldementia)、進(jìn)行性上眼神經(jīng)核麻痹癥(progressivesupranuclearpalsy)、X連鎖脊延髓肌萎縮癥(spinobulbarmuscularatrophy)、神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(Neuronalintranuclearhyalineinclusiondisease)等的治療中顯得很有意義，通過化合物(如雷帕霉素，rapamycin)誘導(dǎo),吞噬降解HD相關(guān)蛋白聚集體被證實(shí)是一種行之有效的方法(BergerZ，Ravik醒rB,MenziesFMetalHumMolGenet.2006,15:433-42)?；谧酝淌稍谏砗筒±磉^程中的重要作用，目前這一領(lǐng)域已日益成為生物學(xué)研究熱點(diǎn)。(Lum,J.J.，DeBerardinis，R.J.&Thompson,C.B.NatRevMolCellBiol2005，6,439-48.)。在正常條件下，自吞噬在細(xì)胞中僅維持低微的本底水平，而在饑餓或其它壓力條件之下，自吞噬水平迅速上調(diào)。酵母基因分析業(yè)已確定了17個自吞噬相關(guān)基因(簡稱ATG基因)(Klionsky，D.J.，Cregg，J.M.,Dunn,W.A.etal.DevCell2003,5，539-45.)。這17個基因編碼的蛋白可以分為4類，包括參與調(diào)節(jié)自吞噬上游信號(如mT0R)的幾種絲/蘇氨酸激酶(Atgl,Atgl3，Atgl7)，參與調(diào)節(jié)自吞噬起始過程中脂/激酶信號復(fù)合物的蛋白(Atg6，Atgl4，Vps34,andVpsl5)，參與自唾體形成的2類新型泛素樣結(jié)合系統(tǒng)(Atg8以及Atgl2系統(tǒng))，以及幫助自吞噬體形成過程中結(jié)合于自吞噬體之上的ATG分子從成熟的自吞噬體上進(jìn)行解離的蛋白(Atg2，Atg9,Atgl8)。絕大多數(shù)酵母ATG基因在高等真核生物細(xì)胞中具有同源體(Mizushima，N.&Klionsky，D.J.AnnuRevNutr2007,27，19-40.)。例如，在哺乳動物細(xì)胞中，雷帕霉素乾蛋白mTOR激酶介導(dǎo)非饑餓等條件下自吞噬抑制通路(Lum，J.J.，DeBerardinis,R.J.&Thompson,C.B.NatRevMolCel1，2005，6，439-48)。相反，酵母vps34蛋白在哺乳動物細(xì)胞中的同源體C3PI3激酶則為自吞噬啟動所必需，雷帕霉素因而也成為自吞噬研究和相關(guān)應(yīng)用過程中最常用的誘導(dǎo)劑。雷帕霉素(Rap呵cin,RAPA，RPM),又名Sirolimus，是新型大環(huán)內(nèi)酯的抗排斥藥物，是目前世界上最新的強(qiáng)效免疫抑制劑，臨床上用于器官移植的抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。在大量的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其副作用有劑量依賴性，并且為可逆的，治療劑量的RAPA尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的腎毒性，無齒齦增生。主要毒副作用包括頭痛，惡心，頭暈，鼻出血，關(guān)節(jié)疼痛。實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括血小板減少，白細(xì)胞減少，血色素降低，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，高血糖，肝酶升高(SGOT,SGPT)，乳酸脫氫酶升高，低鉀，低鎂血癥等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一類吡啶雜環(huán)衍生物在制備治療錯誤折疊蛋白聚集所導(dǎo)致的疾病的藥物中用途。本發(fā)明的目的之二是提供一種臨床適用的、能用于治療錯誤折疊蛋白聚集所導(dǎo)致的疾病的藥物制劑。本發(fā)明的目的之三是提供一種治療錯誤折疊蛋白聚集所導(dǎo)致的疾病的治療方法?；谧酝淌勺饔脵C(jī)制，同時(shí)尋找更多的真正誘導(dǎo)自吞噬發(fā)生的小分子化合物，發(fā)明人以LC3-GFP在自吞噬發(fā)生時(shí)定位于自吞噬體膜這一特性為基礎(chǔ)，建立了一種基于圖像的高通量篩選自吞噬誘導(dǎo)劑的新方法(Kabeya，Y.，Mizushima,N.,Ueno,T.，etalEMB0J，2000,19,5720-8.)。靈長類細(xì)胞中LC3蛋白乃是酵母ATG8的同源體，被認(rèn)為是自吞噬體的特征性蛋白標(biāo)記。通過與綠色熒光蛋白(GFP)融合表達(dá)，可以通過熒光顯微鏡方便地觀察到自吞噬體的情況。在正常培養(yǎng)的細(xì)胞中，LC3-GFP的熒光亮點(diǎn)數(shù)量以及熒光強(qiáng)度處于很低的本底水平，而在一些自吞噬誘導(dǎo)條件,例如饑餓或加入自吞噬誘導(dǎo)劑等，以上參數(shù)則迅速而顯著地升高(Mizushima，N.,Yamamoto，A.,Matsui，M.，etalMolBiolCell,2004，15，1101-11.)。這為大規(guī)模地篩選可能地自吞噬提供了基礎(chǔ)。然而，LC3-GFP增加并能不完全等同于自吞噬降解活性的增加，它還有可能源于細(xì)胞損傷甚至溶酶體功能遭到破壞導(dǎo)致的自吞噬體過程停滯(抑制)等因素。同時(shí)，雖然本發(fā)明人篩選的480種化合物(ICCBknownbioactivelibrary，BI0M0L)已經(jīng)證實(shí)有清楚的生物活性，但絕大多數(shù)化合物都不會只有單一作用靶點(diǎn)，其本身已知的活性只可能為篩選提供參考,但并不能對以上所述的多種誘導(dǎo)LC3-GFP增加的情況加以區(qū)分。多種細(xì)胞內(nèi)、外的誘導(dǎo)因素包括饑餓、營養(yǎng)因子去除、細(xì)菌感染、細(xì)胞器損傷以及蛋白錯配等均可能誘導(dǎo)自吞噬發(fā)生。目前只對饑餓誘導(dǎo)的自吞噬機(jī)制研究相對清楚。但同時(shí)許多細(xì)胞內(nèi)信號分子例如AMPK，mT0R，C3PI3K，MAPK也被證實(shí)參與自吞噬調(diào)節(jié)(12).此外，Ca2+、Ca2+調(diào)節(jié)的蛋白酶(calpainsetal,Autophagy，2007，3，235-7)以及calmodulin(Hoyer-Hansen,M.，Bastholm，L.,Szyniarowski，P.，etalMolCell,2007，25，193-205.)亦可能參與自吞喹調(diào)節(jié)。由于化合物可能影響多個蛋白靶點(diǎn)，篩選到的增加LC3-GFP的化合物即便不是由于溶酶體功能破壞導(dǎo)致的自吞噬抑制，也需排除細(xì)胞死亡帶來的影響，從而尋找到通過影響已知甚至未知的自吞噬調(diào)控蛋白誘導(dǎo)自吞噬的化合物。III型磷脂酰肌醇-3-磷酸激酶(classIIIphosphoinositide3-kinases(PI-3-kinases)，PI3K)催化磷脂酰肌醇(phosphatidylinositolPI)磷酸化生成磷脂酰肌醇-3-嫌酸(Phosphatidylinositol-3-phosphate，Ptdlns(3)P，PI(3)P)，后者在細(xì)胞內(nèi)吞以及自吞噬體膜運(yùn)輸過程中至關(guān)重要(Simonsen，A.,Wurmser，A.E.，Emr,S.D.etalCurr0pinCellBiol，2001，13，485-92.)。同時(shí)Vps34/beclinl(分別為哺乳動物細(xì)胞中酵母III型PI3K同源體Vps34與ATG6同源體beclinl)形成的復(fù)合物參與自吞噬起始信號調(diào)節(jié)(Nobukuni,T.，Kozma，S.C.&Thomas，G.,Curr0pinCellBiol，2007,19，135-41)。因此，在自吞噬發(fā)生過程中，PI(3)P水平至少不應(yīng)當(dāng)降低太多。FYVEdomain由70個氨基雕殘基組成，形成一個鋅指蛋白結(jié)構(gòu)，與Ptdlns(3)P特異結(jié)合，通常Ptdlns(3)P募集含有FYVEdomain蛋白結(jié)合于細(xì)胞器膜，參與蛋白運(yùn)輸?shù)冗^程。因此，熒光標(biāo)記的FYVEdomain常被用于檢測細(xì)胞內(nèi)PI(3)P水平及定位(Ste瞧rk,H.，Aasland,R.&Driscoll，P.C.FEBSLett,2002,513,77-84)。我們亦利用穩(wěn)定表達(dá)FYVE-RFP融合蛋白的細(xì)胞株觀察化合物對FYVEdomain的影響，從中間接反映化合物對自吞噬的影響，去除掉FYVE顯著減少的化合物。自吞噬過程的實(shí)質(zhì)是蛋白質(zhì)降解過程，它主要介導(dǎo)細(xì)胞器以及細(xì)胞內(nèi)長壽命蛋白的降解(Mizushima,N.&Klionsky，D.J.AnnuRevNutr,2007，27,19-40.)。因此，檢測化合物是否促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)長壽命蛋白降解是說明化合物誘導(dǎo)自吞噬的一個重要佐證。另外，錯誤折疊的蛋白大量聚集是多種神經(jīng)退行性疾病的一個顯著特點(diǎn)，例如，亨廷頓舞蹈病的發(fā)病機(jī)理即由于含有大量多聚谷氨酸(polyglutamine，polyQ)的蛋白聚集于神經(jīng)細(xì)胞當(dāng)中無法清理所致。自吞"t在此被認(rèn)為是polyQ清除機(jī)制(Wullschleger，S.，Loewith，R.&Hall,M.N.Cell，2006,124,471-84)。例如，自吞噔誘導(dǎo)劑雷帕霉素就常用作清除PolyQ聚集體的化合物。所以，polyQ清除與降解實(shí)驗(yàn)同樣是自吞噬發(fā)生的重要佐證?；诖?，我們建立了從檢測LC3-GFP熒光變化、檢測FYVE-RFP熒光變化到檢測長壽命蛋白總量或polyQ降解的一系列方法篩選誘導(dǎo)自吞噬的小分子化合物。、本發(fā)明采用了簡便的化合物高通量篩選途徑，包括定量分析細(xì)胞中熒光標(biāo)記的LC3變化-定量分析細(xì)胞中熒光標(biāo)記的FYVE變化，獲得自吞噬誘導(dǎo)劑候選化合物，再進(jìn)行長壽命蛋白降解、polyQ降解等，最終確定新的自吞噬誘導(dǎo)劑和具有自吞嗛機(jī)制的分子工具或錯誤折疊蛋白聚集因素所導(dǎo)致的疾病等自吞嗛相關(guān)疾病的治療的藥物。具體篩選步驟分3步進(jìn)行1、對480種已知生物活性的化合物(ICCBknownbioactivelibrary，BI0M0L)處理穩(wěn)定表達(dá)LC3-GFP的細(xì)胞株，以二甲基亞砜(DMSO)溶劑為空白對照，已知的自吞噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素作為陽性對照，高通量分析化合物作用導(dǎo)致的細(xì)胞數(shù)目以LC3-GFP熒光變化情況，去除明顯減少細(xì)胞數(shù)目或并不明顯增加LC3-GFP的化合物。2、將剩余的明顯增加LC3-GFP的化合物處理穩(wěn)定表達(dá)FYVE-RFP的細(xì)胞株，以DMS0溶劑為陰性對照，已知的自吞噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素作為陽性對照，高通量分析化合物作用導(dǎo)致的FYVE-RFP熒光變化情況，去除FYVE顯著減少的化合物。3、將剩余的明顯增加LC3-GFP且基本不減少FYVE-RFP的化合物作為候選的自吞唾誘導(dǎo)劑，通過LC3II/LC3I比例分析、長壽命蛋白降解以及polyQ降解實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確證，上述3項(xiàng)指標(biāo)都較DMS0顯著增強(qiáng)的化合物即為篩選出的新的錯誤折疊蛋白聚集因素所導(dǎo)致的疾病等自吞噬相關(guān)疾病的治療的藥物，雷帕霉素在此依然作為陽性對照。本發(fā)明公開了一類具有下列結(jié)構(gòu)通式(I)的吡啶雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在制備治療錯誤折疊蛋白聚集所導(dǎo)致的疾病的藥物中用途，I其中，Q可為C或N原子；K選自烷基、鏈烯基、雜烷基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、氨基磺酰基、?；?、芳基烷基、雜芳基或芳基中之一；R2和M蟲立選自H、烷基，鏈烯基、雜烷基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、氨基磺?；Ⅴ；Ⅴ０坊蚍蓟兄?；R4選自烷基、鏈烯基、雜烷基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺?；⑼榛酋；?、烷基亞磺?；?、氨基磺酰基、酰基、H或-0H中之一；R5選自烷基、鏈烯基、雜烷基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺?；?、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、氨基磺?；Ⅴ；?、雜芳基或芳基中之一；當(dāng)Q為N時(shí)，Q、R4和Rs還可閉環(huán)形成如結(jié)構(gòu)式(II)的化合物在以上基團(tuán)中，各自可不被取代或被一個或多個取代基取代，這些取代基包括卣素、=0、=S、-CN、-N02、-CF3、-0CF3、烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷基、卣代烯基、卣代炔基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、磺?；?、烷基磺?；?、氨基磺?；⑼檠趸榛?、-C00H、-SH和?；?；在某些具體實(shí)施方案中，Rl選自芳基烷基、雜芳基、芳基中之一；在某些具體實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立選自H、酰胺基、芳基中之一；在某些具體實(shí)施方案中，R4選自H或-0H;在某些具體實(shí)施方案中，Rs選自雜芳基或芳基；在一些具體實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)通式(I)的吡啶雜環(huán)化合物為氟司必林(Fluspirilene)，三氟拉嗪(Trifluoperazine),匹莫齊特(Pimozide)或洛派丁胺(Loperamide)中之一。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>本發(fā)明所述錯誤折疊蛋白聚集所導(dǎo)致的疾病可為腫瘤、肌病和神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中之一，包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、亨廷頓舞蹈病、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)以及眼、咽型肌營養(yǎng)不良、傳染性蛋白質(zhì)病、致死性家族失眠癥、oc-型抗胰蛋白酶缺乏癥、齒狀核紅核蒼白球路易斯核萎縮癥、額顳葉失智癥、進(jìn)行性上眼神經(jīng)核麻痹癥、x連鎖脊延髓肌萎縮癥、神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病。所述腫瘤選自神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腎癌、肝癌、肺癌、胃癌、腸癌、乳腺癌、骨癌、皮膚癌、淋巴癌、白血病或卵巢癌。另一方面，本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，其特征在于它含有(a)作為主要活性成分的0.01-99.9wtW的如式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)選自下組的一種或多種輔助活性成分雷帕霉素、長春新堿、他莫西芬、白藜蘆醇、紫杉醇、替莫唑胺、三苯氧胺、三氧化二砷、丁氯倍他松、卡巴西平、丙戊酸鈉、N-羥基-N'-苯基辛二酰胺(SAHA)、喜樹堿、替尼泊苷、秋水仙堿、高三尖杉酯堿、依托泊苷、丙卡巴肼、門冬酰胺酶、順鉑、卡鉑、米托蒽醌、環(huán)磷酰胺、鹽酸氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、塞替派、白消安、氮甲、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、喃氟啶、優(yōu)氟啶、卡莫氟、巰嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、巰鳥嘌呤、六甲蜜胺、羥基脲、絲裂霉素、阿霉素、表柔比星、博萊霉素、培萊霉素、阿伐司汀、赫賽汀、格列衛(wèi)、吉西他濱、托泊替康、多西他賽、亮丙瑞林；和(c)藥學(xué)上可接受的載體。在一些具體實(shí)施方案中，所述輔助活性成分的含量是0.0001-20wt%。另一方面，本發(fā)明提供使用有效量的通式(I)所表示的化合物或含有通式(I)所表示的化合物的藥物組合物單獨(dú)或者與其它藥物聯(lián)合使用進(jìn)行治療由治療錯誤折疊蛋白聚集所導(dǎo)致、關(guān)聯(lián)或伴隨的病癥的方法。本方面所公開的化合物可以明顯地促進(jìn)自吞噬、減少細(xì)胞中錯配蛋白聚集，并顯示出更低的細(xì)胞毒性，甚至優(yōu)于雷帕霉素和另一種已知的自吞噬誘導(dǎo)劑他莫西酚。本方面所公開的化合物可以在一些錯配蛋白所導(dǎo)致的疾病如多聚谷氨酸聚集所導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病治療中發(fā)揮作用，能開發(fā)成為治療相關(guān)疾病的治療藥物。圖1八種化合物增加內(nèi)源性LC311比率圖2八種化合物增加polyQ降解。具體實(shí)施例方式本發(fā)明所使用的術(shù)語"不被取代"是指無取代基或僅被氫取代。本發(fā)明所使用的部分術(shù)語定義如下"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。"烷基"當(dāng)作一基團(tuán)或一基團(tuán)的部分時(shí)是指直鏈或者帶有支鏈的脂肪烴基團(tuán)。優(yōu)先選擇烷基為d-C"的烷基；更優(yōu)先選擇為d-d。烷基；最優(yōu)先選擇為d-C6，除非另有指明。直鏈或和帶有支鏈的d-C6烷基的實(shí)例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、特丁基、己基等。"烷基氨基"包括單烷基氨基和二烷基氨基兩種，除非另有指明。"單烷基氨基"是指(烷基-NH)-的基團(tuán);"二烷基氨基"是指:((烷基)2N)-的基團(tuán)。其中，烷基見本文有關(guān)定義。該烷基基團(tuán)優(yōu)先選擇d-C6的烷基基團(tuán)。實(shí)例包括，但不限于N-甲胺基、N-乙胺基、N-異丙胺基、N，N-(二乙基)胺基等。"氨基烷基"是指(氨基-烷基)-的基團(tuán)。其中，烷基見本文有關(guān)定義。實(shí)例包括，但不限于氨基乙基、l-氨基丙基、1-氨基丙基等"芳基氨基"包括單-芳基氨基和二-芳基氨基兩種，除非另有說明。單-芳基氨基是指(芳基-)NH-的基團(tuán)；二-芳基氨基是指式(芳基)2N-的基團(tuán)；芳基的定義見本文相關(guān)部分。"?；?包括(烷基-co)-的基團(tuán)和(芳基-C0)-的基團(tuán)，除非另有說明。其中烷基或芳基均見本文中的有關(guān)定義。酰基的實(shí)例包括，但不限于乙酰基、丙?；?、異丁?；?、苯甲?；取?酰胺基"包括(烷基-CONH)-的基團(tuán)和(芳基-C0NH)-的基團(tuán)，除非另有說明。其中，烷基或芳基均見本文中的有關(guān)定義。酰胺基的實(shí)例包括，但不限于乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、異丁酰胺基、苯甲酰胺基等。"烯基"作為一基團(tuán)或一基團(tuán)的一部分時(shí)是指至少含有一個碳-碳雙鍵的脂肪烴基團(tuán)，可為直鏈也可以帶有支鏈。優(yōu)先選擇具有C2-C"的烯基。C廠d2則更好；最為優(yōu)先選擇的是C廠C6的烯基。該基團(tuán)可在其主鏈中含有多個雙鍵且其構(gòu)象可各自為E或Z。烯基基團(tuán)的例子包括，但不限于乙烯基、丙烯基等。"烷氧基"是指(烷基-0)-的基團(tuán)。其中，烷基見本文有關(guān)定義。d-C6的烷氧基為優(yōu)先選擇。其實(shí)例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基等。"烯氧基"是指(烯基-0)-的基團(tuán)。其中，的烯基見本文有關(guān)定義。d-C6的烯氧基為優(yōu)先選擇。"炔氧基"是指(炔基-0)-的基團(tuán)。其中，的炔基見本文有關(guān)定義。d-C6的炔氧基為優(yōu)先選擇。"烷氧羰基"是指(烷基-o-c(o))-的基團(tuán)。其中，烷基見本文有關(guān)定義。優(yōu)先選擇的烷基基團(tuán)為C,-C6烷基。其實(shí)例包括，但不限于甲氧羰基、乙氧羰基等。"烷基亞磺酰基"是指(烷基-s(o))-的基團(tuán)。其中，的烷基見本文有關(guān)定義。優(yōu)先選擇的烷基為C,-C6烷基基團(tuán)。烷基亞磺酰基基團(tuán)包括，但不限于甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；取?烷基磺?；?是指(烷基-s(0)2-0)-的基團(tuán)。其中，的烷基見本文有關(guān)定義。該優(yōu)先選擇的烷基為d-C6烷基基團(tuán)。其實(shí)例包括，但不限于甲磺?；?、乙磺?；?。"烷基氨基芳基"是指烷基氨基-芳基基團(tuán)。其中，烷基氨基見本文有關(guān)定義?！?環(huán)烷基"是指飽和或部分飽和的單環(huán)、稠環(huán)或螺環(huán)之碳巧。以3-9個碳原子組成的環(huán)為優(yōu)先選擇。實(shí)例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。"環(huán)烷基烷基"是指環(huán)烷基-烷基基團(tuán)。其中，環(huán)烷基和烷基部分見本文有關(guān)定義。單環(huán)烷基烷基基團(tuán)包括，但不限于環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基等。"雜環(huán)烷基"是指至少含有一個選自N，S，0的雜原子的環(huán)烷基。優(yōu)選含有l(wèi)-3個雜原子。優(yōu)選的環(huán)為3-14員環(huán)，更優(yōu)先選擇的環(huán)為4-7員環(huán)。雜環(huán)烷基包括，但不限于吡咯烷基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、二氫吡唑基、哌啶基、嗎啉四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、四氫吡喃基等。"雜環(huán)烯基"是指至少含有一個雙鍵的雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基見本文有關(guān)定義。"雜環(huán)烷基烷基"是指(雜環(huán)垸基-烷基)-的基團(tuán)。其中，雜環(huán)烷基和烷基部分見本文有關(guān)定義。雜環(huán)烷基烷基基團(tuán)包括，但不限于(2-四氫呋喃基)甲基、(2-四氫硫代呋喃基)甲基等。"雜烷基"是指直鏈或含有支鏈烷基的基團(tuán)，并且在主鏈中，至少含有一個或多個選自S,O和N的雜原子。優(yōu)先選擇含有2-14個原子鏈。雜烷基包括，但不限于醚類、硫醚類、烷基酯類，第二或第三烷基胺類、烷基亞磺酸類等。"芳基"作為一基團(tuán)或一基團(tuán)的部分是指(1)芳香性的單環(huán)或稠環(huán)；優(yōu)先選擇具有5-12個碳原子的芳香性碳環(huán)(環(huán)原子均為碳的環(huán)狀構(gòu)造)。芳基的實(shí)例包括，但不限于苯基，萘基；(2)可以連接部分飽和的碳環(huán)，例如苯基和Cw環(huán)烷基或Cw環(huán)烯基基團(tuán)系互相稠合而形成一環(huán)狀結(jié)構(gòu)。實(shí)例包括，但不限于四氫萘基，茚基或氫茚基等。芳基基團(tuán)可被一個或多個取代基取代。"芳基烯基"是指(芳基-烯基)-的基團(tuán)。其中，的芳基和烯基見本文有關(guān)定義。示例性的芳基烯基基團(tuán)包括，但不限于苯基丙烯基等。"芳烷基"是指(芳基-烷基)-的基團(tuán)。其中，芳基和烷基部分見本文有關(guān)定義。示例性的芳烷基基團(tuán)包括，但不限于苯甲基，苯乙基、l-萘甲基等。"環(huán)烯基"是指非芳香性單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。其至少含有一個碳-碳雙鍵且每環(huán)優(yōu)選具有5-IO個碳原子。示例性的單環(huán)狀環(huán)烯基環(huán)包括，但不限于環(huán)戊烯，環(huán)己烯或環(huán)庚烯。環(huán)烯基集團(tuán)可被一個或多個取代基取代。"雜芳基"是指單環(huán)性或稠合的多環(huán)芳香雜環(huán)。優(yōu)先選擇含有一個或多個選自N,0或/和S的雜原子的5-7員芳香環(huán)。典型的雜芳基取代基包括實(shí)例，但不限于^^t喃基，噻吩基，吡咯，吡唑，三唑，噻唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，吲噪，苯并咪唑等。"雜芳烷基"是指(雜芳基-烷基)-的基團(tuán)。其中，雜芳基和烷基部分見本文有關(guān)定義。示例性的雜芳烷基基團(tuán)包括，但不限于2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-吡啶甲基等。本發(fā)明包括通式(I)所表示的化合物及其可能的各種異構(gòu)型式。包括非鏡像異構(gòu)體、鏡像異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和"E"或"Z"構(gòu)型異構(gòu)體的幾何異構(gòu)體等。任何具有一定基礎(chǔ)的化學(xué)工作者均可以分離出上述光學(xué)純或者立體異構(gòu)純的化合物。本發(fā)明包括通式(I)所表示的化合物及其可能的消旋體或/和鏡像異構(gòu)物/或/和非鏡像異構(gòu)物的混合物。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指上述化合物能保持原有生物活性并且適合于醫(yī)藥用途的某些鹽類。通式(I)所表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽有兩種形成形式一是與酸形成的鹽；另一是與堿或者堿金屬形成的鹽。與通式(I)所表示的化合物形成藥學(xué)上可接受的鹽的酸包括無機(jī)酸和有機(jī)酸。合適的無機(jī)酸包括鹽酸，硫酸和磷酸。合適的有機(jī)酸可選自脂肪族、環(huán)脂肪族、芳香性、雜環(huán)羧酸和磺酸類有機(jī)酸；其實(shí)例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、甘氨酸、精氨酸、檸檬酸、反丁烯二酸、烷基磺酸、芳級磺酸等。與通式(I)所表示的化合物形成藥學(xué)上可接受的鹽的堿金屬包括鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鋅等；與通式(I)所表示的化合物形成藥學(xué)上可接受的鹽的堿包括膽堿、二乙醇胺、嗎啉等。"前藥"是一種通式(I)所表示的衍生物，借助于在體內(nèi)代謝的方式將其于活體內(nèi)轉(zhuǎn)化(例如藉由水解，還原或氧化)成通式(I)所表示的化合物。例如，可以將通式(I)所表示的、含有羥基基團(tuán)的化合物與酸反應(yīng)制備成相應(yīng)的酯。相應(yīng)的酯即為前藥，可以再活體內(nèi)水解母體藥物。適合來制備"前藥"的酸包括但不限于乙酸、梓檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、草酸、水楊酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、亞甲基-雙-|3-羥基萘酸、龍膽酸、羥乙基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。通式(I)所表示的化合物的制備可參見氟司必林(Fluspirilene)，三氟拉p秦Trifluoperazine,匹莫齊特(Pimozide)或洛派丁胺(Loperamide)的制備方法和步驟(三氟拉嗪的合成可參考ZHURAVLEVSV,GRISTSENKOAN,ERMAK0VAZIet.al.MedPromSSSR.1965Feb;70:10-3;匹莫齊特的合成可參考BE830403;DE2527261;FR2275210;JP7613780;NL7507368;US3989707;洛派丁胺的合成可參考陶寅、蔡錫明，鹽酸洛哌丁胺的合成，四川化工，1996,(3):22-24。)，可以廣泛應(yīng)用于類似物的合成，只需要變換起始原材料即可。通式(I)所表示的化合物亦可用以治療涉及、關(guān)于或由錯誤折疊蛋白聚集因素所導(dǎo)致的疾病。已有許多病癥己知涉及或至少一部分藉由自吞噬所調(diào)節(jié)，其中己知自吞噬誘導(dǎo)劑對于減輕或減緩疾病發(fā)作扮演某種角色，或者該等征狀已知或己顯示可藉由自吞噬誘導(dǎo)劑抑制劑予以減羥。預(yù)期可藉由本發(fā)明的化合物加以治療的此型病癥包括但不限于下列阿爾茨海默病、帕金森癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、亨廷頓舞蹈病、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)以及眼、咽型肌營養(yǎng)不良、傳染性蛋白質(zhì)病、致死性家族失眠癥、ct-型抗胰蛋白酶缺乏癥、齒狀核紅核蒼白球路易斯梭萎縮癥、額顳葉失智癥、進(jìn)行性上眼神經(jīng)核麻痹癥、x連鎖脊延髓肌萎縮癥、神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病。通常，當(dāng)本發(fā)明通式(I)所表示的化合物用于上述用途時(shí)，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合制成不同給藥途徑的藥物劑型，如注射劑、注射用無菌粉末、片劑、膠囊、醑劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑、栓劑等。上述劑型中可經(jīng)口服給藥的劑型為片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、醑劑。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖、白陶土、微粉硅膠、滑石粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮。而液態(tài)載體包括無菌水、乙醇、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)。在制備藥物組合物的過程中通常使用的佐劑包括調(diào)味劑、著色劑、防腐劑(如羥苯烷基丁酯、苯甲酸鈉、山梨酸)和抗氧化劑(如維生素E、維生素C、焦亞硫酸鈉和二丁基羥基甲苯)。上述劑型中可用于注射途徑給藥的劑型包括注射劑、注射用無菌粉末，它們是將藥物與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合制成以供注射給藥的形式。溶劑包括無菌水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。此外，還需加入抑菌劑(如苯甲醇、羥苯丁酯、硫柳汞)、等滲調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉、葡萄糖)、助懸劑(如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素)、增溶劑(吐溫-so、卵磷酯)、抗氧化劑(如維生素E、維生素C、焦亞硫酸鈉)和填充劑(如乳糖、上述劑型中可經(jīng)胃腸道外途徑給藥的有氣霧劑、粉霧劑、栓劑。粉霧劑中適合的載體實(shí)例包括乳糖、葡聚糖、阿拉伯膠、甘露、葡萄糖和十二烷基硫酸鈉。氣霧劑中適合的溶劑為無菌水、乙醇、植物油、油酸。適合的拋射劑為三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、丙烷、異丁烷、二氧化碳、氮?dú)狻Ｋ▌┑闹苽淇蓪⑺幬锱c一種適合的無刺激性賦形劑混合而成，賦形劑包括可可脂、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、羥苯乙酯、甘油。所用的活性成分的有效劑量可隨給藥模式和待治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。然而，通常當(dāng)本發(fā)明通式(I)所表示的化合物每天以約0.05-200mg/kg動物體重的劑量給予時(shí)，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。適用于內(nèi)服的劑量形式，包含與固態(tài)或液態(tài)藥學(xué)上可接受的載體混合的約0.5-200mg的通式(I)所表示的化合物?？烧{(diào)節(jié)此治療方案以達(dá)到最佳治療效果。例如，可根據(jù)治療狀況的需要，每天若干次分開給藥，或?qū)┝堪幢壤郎p少。通常，成人口服臨床劑量的范圍為0.5-200mg/日，優(yōu)選為l-100mg/曰。下面結(jié)合具體實(shí)施例，來進(jìn)一步闡述本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。實(shí)施例1化合物增加LC3-GFP的表達(dá)和聚集試驗(yàn)方法微管相關(guān)蛋白輕鏈3(LC3)是酵母自吞噬蛋白ATG8(Aut7/Apg8)的哺乳動物蛋白同源體，定位于前自噬泡和自噬泡膜表面，為廣泛釆用的自吞噬體膜標(biāo)記(MizushimaN.IntJBiochemCellBiol2004;36:2491-2502)。本發(fā)明通過高內(nèi)涵顯微鏡分析統(tǒng)計(jì)綠色熒光(GFP)標(biāo)記的自噬體標(biāo)記LC3在化合物作用前后的熒光強(qiáng)度以及分布等變化情況具體方法在H4細(xì)胞中轉(zhuǎn)入融合蛋白LC3-GFP，構(gòu)建并篩選獲得H4-LC3細(xì)胞株作為篩選平臺對480種已知生物活性的化合物(ICCBknownbioactivelibrary,BI0M0L)進(jìn)行高內(nèi)涵篩選，具體方法將化合物用DMS0稀釋溶解配制不同濃度，每濃度重復(fù)3次；將H4-LC3細(xì)胞按照合適密度種植于96孔板，用化合物處理24小時(shí)。設(shè)置以下實(shí)驗(yàn)組空白對照(DMSO處理)、陽性對照(誘導(dǎo)劑雷帕霉素處理)、實(shí)驗(yàn)組(化合物處理)等。如果化合物影響LC3的表達(dá)及分布，則可通過圖像以及熒光點(diǎn)大小、強(qiáng)弱等數(shù)值準(zhǔn)確體現(xiàn)。該實(shí)驗(yàn)被重復(fù)3次，選取在3次實(shí)驗(yàn)中LC3-GFP熒光強(qiáng)度大于空白對照組50%以上的72種化合物加以分析，根據(jù)統(tǒng)計(jì)的細(xì)胞數(shù)結(jié)果去除細(xì)胞死亡超過30%(與對照組比較)的化合物，剩余的化合物作為候選分子進(jìn)一步研究。試驗(yàn)結(jié)果對480種化合物進(jìn)行篩選后確認(rèn)47種化合物(用*標(biāo)注)顯著增加LC3-GFP且并不導(dǎo)致明顯的細(xì)胞死亡，可以用來繼續(xù)篩選可能的自吞噬抑制劑。結(jié)果見表l:表l:增加LC3-GFP強(qiáng)度且基本沒有細(xì)胞毒性的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>抑制劑LY-294002處理)、實(shí)驗(yàn)組(化合物處理)等。如果化合物影響FYVE的表達(dá)及分布，則可通過圖像以及熒光點(diǎn)大小、強(qiáng)弱等數(shù)值準(zhǔn)確體現(xiàn)。該實(shí)驗(yàn)被重復(fù)3次，去除顯著減少FYVE的化合物，選取在3次實(shí)驗(yàn)中RFP-FYVE熒光強(qiáng)度均較對空白照組沒有顯著減少的各種化合物進(jìn)行進(jìn)一步分析。試驗(yàn)結(jié)果對47種化合物進(jìn)行篩選后確認(rèn)26種化合物并不明顯減少FYVE-RFP(包括以上8種化合物)，可以用來繼續(xù)篩選可能的自吞噬抑制劑，見表2:表2:化合物不減少FYVE-RFP表達(dá)和聚集<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實(shí)施例3八種化合物增加長壽命蛋白降解試驗(yàn)方法自吞噬過程的實(shí)質(zhì)是蛋白質(zhì)降解過程，它主要介導(dǎo)細(xì)胞器以及細(xì)胞內(nèi)內(nèi)長壽命蛋白的降解(5)。因此，檢測化合物是否促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)長壽命蛋白降解是說明化合物誘導(dǎo)自吞噬的一個重要佐證。具體方法將化合物用DMSO稀釋溶解配制不同濃度，每濃度重復(fù)3次；將H4細(xì)胞按照合適密度種植于96孔板，用化合物分別處理其、2、4、24小時(shí)。設(shè)置以下實(shí)驗(yàn)組空白對照(DMSO處理)、陽性對照(誘導(dǎo)劑雷帕霉素處理)、實(shí)驗(yàn)組(化合物處理)。于實(shí)驗(yàn)前1天將細(xì)胞按照合適密度種植于12孔板中在正常條件下(DMEM+10。/。胎牛血清)進(jìn)行培養(yǎng)，實(shí)驗(yàn)前換不含L-亮氨酸的完全培養(yǎng)液培養(yǎng)lh以去除細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源性L-亮氨酸。接著用含[3H]L-亮氨酸的完全培養(yǎng)液孵育細(xì)胞24h，使細(xì)胞攝入同位素標(biāo)記的亮氨酸進(jìn)行蛋白合成，24h之后換用完全培養(yǎng)液孵育細(xì)胞24h降解短壽命蛋白。待短壽命蛋白降解之后換用加入化合物的完全培養(yǎng)液孵育細(xì)胞，分別于0、1、2、4、24h檢測培養(yǎng)液中放射性強(qiáng)度，24h收集細(xì)胞檢測細(xì)胞中同位素強(qiáng)度，計(jì)算化合物作用后不同時(shí)間相對于空白對照組長壽命蛋白降解率，通過t檢驗(yàn)挑選出增加長壽命蛋白降解的化合物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果找到八種可以增加長壽命蛋白降解(促進(jìn)自吞噬)的化合物，見表3:表3化合物促進(jìn)長壽命蛋白降解<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例4八種化合物增加細(xì)胞內(nèi)源性自吞噬體標(biāo)記LC3II比率試驗(yàn)方法在化合物篩選平臺中使用的自吞噬體標(biāo)記LC3在胞漿中經(jīng)過以上加工過程，通常細(xì)胞中新合成的LC3經(jīng)過加工，成為胞漿可溶性LC3I，分子量為18Kd。自吞噬發(fā)生時(shí)，后者經(jīng)泛素樣加工修飾過程，與自噬泡膜表面的磷脂酰乙醇胺(PE)結(jié)合，稱為LC3II，定位于自吞噬體膜，表觀分子量為16KD(KabeyaY,MizushimaN,UenoT，etalEMBOJ.2000;19,5720-8)。LC3-II含量的多少在某種程度上反映了細(xì)胞的自噬活性，因此通過免疫印記的方法檢測細(xì)胞中LC3-II的含量能夠進(jìn)一步反映化合物對自吞噬的影響。具體方法將H4-LC細(xì)胞按照合適密度種植于6孔板，用化合物處理4h后收集細(xì)胞，裂解后收獲胞漿中蛋白質(zhì)進(jìn)行電泳分離后轉(zhuǎn)膜，用抗體進(jìn)行免疫印記染色，細(xì)胞骨架蛋白actin作為內(nèi)參照。設(shè)置以下實(shí)驗(yàn)組空白對照(DMS0處理)、陽性對照(誘導(dǎo)劑雷帕霉素處理)、實(shí)驗(yàn)組(化合物作用)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果8種化合物能夠誘導(dǎo)LC3II/LC31比率增加。如附圖1所示。圖1中D:DMS0;R:雷帕霉素；3:胺碘酮；4:尼古地平；5:三氟拉嗪；6:洛哌丁胺；7:青霉震顫素；8:匹莫齊特；9:氟司必林；10:尼卡地平。實(shí)施例5八種化合物促進(jìn)多聚谷氨酸降解試驗(yàn)方法錯誤折疊的蛋白大量聚集是多種神經(jīng)退行性疾病的一個顯著特點(diǎn)，例如，亨廷頓舞蹈病的發(fā)病機(jī)理即由于含有大量多聚谷氨酸(polyglutamine,polyQ)的蛋白聚集于神經(jīng)細(xì)胞當(dāng)中無法清理所致。自吞噬在此被認(rèn)為是polyQ清除機(jī)制(20)。例如，自吞噬誘導(dǎo)劑mTOR常用作清除polyQ聚集體的化合物。所以，polyQ清除與降解實(shí)驗(yàn)同樣是自吞噬發(fā)生的重要佐證。具體方法將篩選到的8種化合物用DMSO溶解，并逐級稀釋于完全培養(yǎng)液中。將H4細(xì)胞按照合適密度種植于12孔板，用脂質(zhì)體包裹重組質(zhì)粒GFP-polyQ-HA轉(zhuǎn)染細(xì)胞，4小時(shí)后換用上述添加不同濃度化合物的完全培養(yǎng)液繼續(xù)培養(yǎng)，24小時(shí)后拍照并收集細(xì)胞，裂解后收獲胞漿中蛋白質(zhì)，用點(diǎn)樣器點(diǎn)樣至PVDF膜，用抗HA抗體進(jìn)行免疫印記染色，細(xì)胞骨架蛋白actin作為內(nèi)參照。設(shè)置以下實(shí)驗(yàn)組空白對照(DMS0處理)、陽性對照(誘導(dǎo)劑雷帕霉素處理)、實(shí)驗(yàn)組(化合物處理)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果八種化合物可以有效誘導(dǎo)polyQ降解并呈較好的劑量依賴關(guān)系，能制備并成為更好的由錯誤折疊蛋白聚集因素所導(dǎo)致的疾病等自吞噬相關(guān)疾病的治療藥物。見附圖2。圖2中從左至右第一列上DMS0;下雷帕霉素處理樣品。2-9列分別為氟司必林、匹莫齊特、三氟拉嗪、胺碘酮、哌洛丁胺、尼卡地平、尼古地平、以及青霉震顫素處理的樣品，從上至下為不同稀釋比例的樣品，依次為用篩選濃度，數(shù)值見附圖1，以及按照1:2.5、1:5以及1:10稀釋度稀釋的化合物處理的樣品。實(shí)施例6三氟拉嗪對S180荷瘤小鼠腫瘤生長的抑制作用實(shí)驗(yàn)動物雌性SPF級BALB/c小鼠，自養(yǎng)，體重為18-20g,SPF級動物房飼養(yǎng)，12h光照/12h黑暗，自由攝取飼料和水。實(shí)驗(yàn)藥品三氟拉嗪購自上海醫(yī)藥(集團(tuán))有限公司信宜制藥總廠，紫杉醇購自四川九峰天然藥業(yè)股份有限公司，環(huán)磷酰胺購自常州新力醫(yī)藥化工有限公司。實(shí)驗(yàn)方法取接種7天的S180腹水小鼠，無菌條件下抽取腹水，用生理鹽水調(diào)整細(xì)胞濃度至5x106/ml。將S180細(xì)胞懸液以0.2ml/只的量接種在小鼠右前肢腋部皮下。接種24h后，將小鼠分別隨機(jī)分為4組(每組IO只)三氟拉嗪組，給藥劑量為300mg/kg;環(huán)磷酰胺組，給藥劑量為20mg/kg;聯(lián)合用藥組，分別給與150mg/kg的三氟拉嗪和2mg/kg的紫杉醇；對照組給予蒸餾水，給藥體積為0.lml/10g，以上各組均每天灌胃給藥1次，連續(xù)7天。停藥次日處死小鼠，剝?nèi)×鰤K稱重，計(jì)算每組平均值，進(jìn)行t檢驗(yàn)。計(jì)算抑瘤率抑瘤率=(對照組瘤重-給藥組瘤重)/對照組瘤重x100%。表4三氟拉嗪或其類似物對S180荷瘤小鼠腫瘤生長的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>*表示/7<0.01,與對照組相比，具有顯著性差異。從表4可知，三氟拉嗪或其衍生物在300mg/kg劑量時(shí)能夠顯著抑制S180荷瘤小鼠腫瘤的生長，差異具有顯著性(P〈0.01)，抑制率分為77.01%。三氟拉嗪(150mg/kg)和紫杉醇(2mg/kg)聯(lián)合給藥時(shí)，抑制率為83.91%，表明兩者具有顯著的協(xié)同增效作用。與環(huán)磷酰胺組相比，三氟拉嗪組、聯(lián)合用藥組小鼠的體重沒有明顯下降，說明藥物基本無毒。實(shí)施例7體外試驗(yàn)中三氟拉嗪對多種腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用體外培養(yǎng)人胚腎癌293細(xì)胞、人肝癌HepG2細(xì)胞、人肺癌A549和CRL-5895細(xì)胞、人胃癌HGC細(xì)胞、人乳腺癌MCF-7細(xì)胞、人白血病HL-60細(xì)胞、人淋巴瘤11937細(xì)胞、人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞、人骨肉瘤MG-63細(xì)胞、人卵巢癌3A0細(xì)胞、人神經(jīng)膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞。細(xì)胞生長至對數(shù)生長期后，用胰酶消化細(xì)胞，1000rpm離心5分鐘，棄上清，適量培養(yǎng)基懸浮，調(diào)整細(xì)胞濃度至8x104/ml。將細(xì)胞懸液接種到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，毎孔100m1，放置細(xì)胞培養(yǎng)箱(37。c，5%)中培養(yǎng)2411后，三氟拉嗪組每孔加入細(xì)胞培養(yǎng)基稀釋的待測藥物100yl，終濃度為0.5iag/ml，空白對照組加入等量的細(xì)胞培養(yǎng)基，各組均設(shè)6個復(fù)孔。培養(yǎng)箱中培養(yǎng)6化后，每孔加入Smg/ml的MTT20y1，37。C放置4h,棄上清，加入150julDMSO,振蕩混勻，492nm測吸光度(OD)。計(jì)算藥物對各腫瘤細(xì)胞生長的抑制率抑制率=(對照組OD值-給藥組OD值)/對照組OD值x100%。表5三氟拉嗪對多種腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表5結(jié)果表明，三氟拉嗪的劑量分別為0.5jug/ml時(shí)，在體外對人胚腎癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、骨肉瘤細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞、人卵巢癌細(xì)胞、人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞均有很強(qiáng)的抑制其生長的作用，抗瘤譜廣。實(shí)施例8匹莫齊特顆粒劑處方匹莫齊特10gPVPK3010g交聯(lián)PVP15g乳糖lOOOg蔗糖lOOOg檸檬黃lg硬脂酸20g工藝將匹莫齊特過80目篩，與乳糖、蔗糖混勻，加含檸檬黃的PVPK30漿制成軟材，用14目篩制粒后，置7(TC8(TC千燥后于12目篩整粒，加入交聯(lián)PVP和硬脂酸混勻后，裝1000袋即可。氟司必林片處方氟司必林1000g乳糖1500g淀粉500g10%淀粉漿200g干淀粉20g硬脂酸鎂15g制成1000片工藝將氟司必林過80目篩，與淀粉乳糖混勻，加淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，置70'C8(TC干燥后于12目篩整粒，加入干淀粉及硬脂酸鎂混勻后，壓片，即得。三氟拉嗪緩釋片處方三氟拉嗪1000g枸櫞酸10g隨C(K4M)160g乳糖180g硬脂酸鎂2mg制成1000片工藝將三氟拉嗪與HPMC乳糖混勻，枸櫞酸溶于乙醇中作潤濕劑制成軟材,制粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。權(quán)利要求1.一類具有下列結(jié)構(gòu)通式(I)的吡啶雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在制備治療錯誤折疊蛋白聚集所導(dǎo)致的疾病的藥物中的用途，其中，Q可為C或N原子；R1選自烷基、鏈烯基、雜烷基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺?；?、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、氨基磺?；Ⅴ；⒎蓟榛?、雜芳基或芳基中之一；R2和R3獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、雜烷基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺?；⑼榛酋；?、烷基亞磺酰基、氨基磺酰基、?；Ⅴ０坊蚍蓟兄?；R4選自烷基、鏈烯基、雜烷基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、氨基磺?；?、酰基、H或-OH中之一；R5選自烷基、鏈烯基、雜烷基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、氨基磺?；?、?；㈦s芳基或芳基中之一；在以上基團(tuán)中，各自可不被取代或被一個或多個取代基取代，這些取代基包括鹵素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、磺酰基、烷基磺?；被酋；⑼檠趸榛?、-COOH、-SH和?；?。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于若Q為C時(shí)，Q、R4和Rs還可閉環(huán)形成如結(jié)構(gòu)式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>Ri、R2和R3定義同1。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的用途，其特征在于^選自芳基烷基、雜芳基、芳基中之一。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的用途，其特征在于R2和R3獨(dú)立選自H、酰胺基、芳基中之一。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的用途，其特征在于R4選自H或-0H。6.根據(jù)權(quán)利要求l所述的用途，其特征在于Rs選自雜芳基或芳基。7.根據(jù)權(quán)利要求l所述的用途，其特征在于所述結(jié)構(gòu)通式(I)的吡啶雜環(huán)化合物為氟司必林、三氟拉嗪、匹莫齊特或洛派丁胺中之一。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述錯誤折疊蛋白聚集所導(dǎo)致的疾病可為腫瘤、肌病和神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中之一。9.根據(jù)權(quán)利要求l所述的用途，其特征在于所述錯誤折疊蛋白聚集所導(dǎo)致的疾病為阿爾茨海默病、帕金森癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、亨廷頓舞蹈病、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)以及眼、咽型肌營養(yǎng)不良、傳染性蛋白質(zhì)病、致死性家族失眠癥、oc-型抗胰蛋白酶缺乏癥、齒狀核紅核蒼白球路易斯核萎縮癥、額顳葉失智癥、進(jìn)行性上眼神經(jīng)核麻痹癥、x連鎖脊延髓肌萎縮癥、神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病中之一。10.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于所述腫瘤選自神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腎癌、肝癌、肺癌、胃癌、腸癌、乳腺癌、骨癌、皮膚癌、淋巴癌、白血病或卵巢癌中之一。11.一種藥物組合物，其特征在于它含有(a)作為主要活性成分的0.01-99.9wt"/。的權(quán)利要求1所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)選自下組的一種或多種輔助活性成分雷帕霉素、長春新堿、他莫西芬、白藜蘆醇、紫杉醇、替莫唑胺、三苯氧胺、三氧化二砷、丁氯倍他松、卡巴西平、丙戊酸鈉、N-羥基-N'-苯基辛二酰胺(SAHA)、喜樹堿、替尼泊苷、秋水仙堿、高三尖杉酯堿、依托泊苷、丙卡巴肼、門冬酰胺酶、順鉑、卡鉑、米托蒽醌、環(huán)磷酰胺、鹽酸氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、塞替派、白消安、氮甲、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、喃氟嗖、優(yōu)氟啶、卡莫氟、巰噤呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、巰鳥嘌呤、六甲蜜胺、羥基脲、絲裂霉素、阿霉素、表柔比星、博萊霉素、培萊霉素、阿伐司汀、赫賽汀、格列衛(wèi)、吉西他濱、托泊替康、多西他賽、亮丙瑞林；和(c)藥學(xué)上可接受的載體。12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于所述的(b)輔助活性成分的含量是0.0001-20wt%。13.如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于所述藥物組合物的劑型選自下組注射劑、注射用無菌粉末、片劑、膠囊、醑劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑、栓劑。全文摘要本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體地涉及吡啶雜環(huán)衍生物的應(yīng)用及含其的藥物組合物。本發(fā)明公開了一類具有下列結(jié)構(gòu)通式(I)的吡啶雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在制備治療錯誤折疊蛋白聚集所導(dǎo)致的疾病的藥物中的用途。本方面所公開的化合物可以明顯地促進(jìn)自吞噬、減少細(xì)胞中錯配蛋白聚集，并顯示出更低的細(xì)胞毒性，甚至優(yōu)于雷帕霉素和另一種已知的自吞噬誘導(dǎo)劑他莫西酚。本方面所公開的化合物可以在一些錯配蛋白所導(dǎo)致的疾病如多聚谷氨酸聚集所導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病治療中發(fā)揮作用，能開發(fā)成為治療相關(guān)疾病的治療藥物。文檔編號A61P35/00GK101406470SQ20081016667公開日2009年4月15日申請日期2008年10月13日優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日發(fā)明者佳于,張立紅,潘鶴齡,袁鈞瑛,馬大為申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所