專利名稱：：抗癌復合緩釋組合物及制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗癌復合緩釋組合物及其制備，特別是涉及一種含有抗癌劑及抗癌增效劑和胃腸道副作用減輕劑的緩釋組合物及制備。
背景技術(shù)：
：在化療中用來治療癌癥的大多數(shù)藥物作用于正在增殖的細胞，抑制細胞周期，防止細胞增殖，從而中止癌組織的增生或縮小癌組織。不過，這些藥物也作用于消化道粘膜細胞，而這里細胞增殖是活躍的。因此，正如人們所熟知的，消化道粘膜細胞的增殖也被抑制了，從而導致粘膜絨毛收縮；降低消化道對外部的刺激、例如食物的耐受性；導致炎癥狀態(tài)；誘發(fā)消化道病癥，例如腹瀉和營養(yǎng)吸收抑制。當通過抗腫瘤劑給藥來治療癌癥時，諸如惡心、嘔吐、腹瀉和體重減輕等副作用使這些藥物難以令患者忍受。因此，藥物給藥必須中斷在臨床實踐中并非罕見。為了減輕這些副作用，已出現(xiàn)聯(lián)合使用的化合物。例如，二硫代雙(2，2-二甲基丙酰胺)衍生物與氟尿嘧啶抗腫瘤劑(日本專利申請公報(公開)No.l0-158163);二硫代雙(羧酸)衍生物與氟嘧啶抗腫瘤劑(日本專利申請公報(公開)No.l0-158159);conagenin與癌癥化療劑，例如抗代謝物、垸基化劑和植物來源的化合物(日本專利申請公報(公開)No.8-165236);嘧啶核苷磷酸化酶抑制劑與5'-脫氧-5氟尿苷(日本專利申請公報(公開)No.5-213761);1，4，5，6-四氫-4，6-二氧-l，3，5-三嗪-2-羧酸與氟嘧啶抗腫瘤劑(閂本專利申請公報(公開)No.5-78249)。日本專利2614164公開，替加氟、吉莫斯特和奧替拉西的摩爾比為1:0.4:1的復方制劑，其中吉莫斯特可以抑制5-FU的降解，奧替拉西可以抑制胃腸道毒副反應(yīng)。替加氟口服進入體內(nèi)后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉(zhuǎn)變成5-FU，之后除10%左右進入腸道并在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORTC)催化下產(chǎn)生磷酸化外，其余90%左右的5-FU是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD)的催化下，循5-FU的代謝途徑轉(zhuǎn)變成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)，前者可以結(jié)合到腫瘤細胞的RNA上而破壞其功能和結(jié)構(gòu)，后者抑制胸苷酸合成酶而阻滯腫瘤細胞的DNA合成，是5-FU抗腫瘤的主要機制。在5-FU的體內(nèi)代謝過程中，當其穿透進細胞之后，5-FU經(jīng)過兩個互相競爭的途徑，合成代謝途徑和分解代謝途徑。合成途徑使得活性代謝物增加，分解途徑使5-FU活性逐漸喪失，并導致生物機體對5-FU清除。在體內(nèi)，5-FU被二氫嘧啶脫氫酶(DPD)降解，使得其活性降低。DPD是一種細胞溶質(zhì)酶，為5-FU降解代謝中的第一個酶，已經(jīng)證明，這種酶可以將85%的5-FU去活性。此外，在不同患者和同一患者的正常及腫瘤組織中，DPD酶活性存在相當大的可變性。在一些DPD強活性的患者中，進入體內(nèi)的5-FU只有很少被利用，其藥物效能顯著降低，但在有些患者中，DPD的活性很低,5-FU的水平將會上升，但這又會導致藥物劑量過大而毒性增加。所以DPD是5-FU降解的主要限速酶，即血漿5-FU的水平保持取決于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制劑。經(jīng)比較，CDHP抑制DPD活性效果是尿嘧啶的180倍，因而能夠有效抑制5-FU的降解。奧替拉西(OXO)的主要作用是抑制小腸組織ORTC的活性，在替加氟的代謝過程中，有10%左右的5-FU進入腸道組織，在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的催化下，產(chǎn)生磷酸化，這一過程被認為是產(chǎn)生腸道毒副作用的主要原因。0X0的作用特點是能有效的抑制ORTC,進而抑制腸道中5-FU的磷酸化，從而避免由5-FU引起的腸胃毒性。0X0的另外一個顯著特點是口服進入體內(nèi)后，絕大部分分布于小腸粘膜細胞表面，只有極少部分進入血液循環(huán)、腫瘤組織及其他正常組織。因此0X0主要在小腸組織內(nèi)抑制5-FU磷酸化的作用，不會在腫瘤組織內(nèi)影響5-FU的活性。當OXO:FT(M)為l:1時，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副反應(yīng)。DPD廣泛分布于各種正常組織，以肝臟和外周血單核細胞(peripheralbloodmononuclearcells,PBMC)中分布最多，在腫瘤組織、炎性組織中也有分布，他是5-FU代謝失活的限速酶，5-FU吸收后約80n/。-90。/。在肝臟中不斷代謝生成二氫氟尿嘧啶(FUH2),進而在其他相關(guān)酶的作用下生成a-氟-P-丙氨酸、尿素、氨和二氧化碳并排出體外，使藥物失去活性，從而減少了藥物蓄積，降低了5-FU大量摻入到正常組織細胞中產(chǎn)生細胞毒作用。總之，替吉奧(含替加氟、吉莫斯特和奧替拉西)的特點是高效低毒。盡管替吉奧對消化道的毒副反應(yīng)較輕，但仍有多數(shù)病人出現(xiàn)胃炎、嘔吐和厭食等癥狀，部分病人還會出現(xiàn)血便等較為嚴重的消化道癥狀。雖然在服用替加氟期間大多數(shù)病人出現(xiàn)的惡心、嘔吐和厭食等消化道癥狀屬于較輕微的胃腸道反應(yīng)，但這卻在很大程度上影響了病人用藥的依從性，這對患者用藥產(chǎn)生了很大的影響，為了提高患者用藥的依從性及更有效的發(fā)揮替吉奧的效能，開發(fā)一種更有效并且胃腸毒副作用更小的組合物實屬必要。
發(fā)明內(nèi)容考慮到上述技術(shù)現(xiàn)狀，完成本發(fā)明。本發(fā)明的主要目標是使抗癌增效劑及胃腸道副作用減輕劑更好發(fā)揮效用，尤其是增強含有替加氟、吉莫斯特和奧替拉西的抗腫瘤復合物的抗腫瘤效果并減輕其毒副作用。發(fā)明者進行不斷的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將吉莫斯特和奧替拉西全部或部分做成緩釋部分后，抗腫瘤效果更好，并且胃腸的毒副作用更小，基于此，很容易聯(lián)想到其他類似的抗癌復方中，包括抗癌劑、抗癌增效劑及胃腸道毒副作用減輕劑，其中抗癌增效劑及胃腸道毒副作用減輕劑持續(xù)釋放，持續(xù)維持增效及減幅的作用?？拱┰鲂┩ㄟ^抑制抗癌活性成分降解或直接活化抗癌活性分子作用靶點從而使抗癌劑發(fā)揮更大的抗癌效果，可以選自吉莫斯特、尿嘧啶、煙酸及酯、亞葉酸及其鹽等。胃腸道毒副作用減輕劑主要是改善因抗腫瘤劑對胃腸道造成的毒副影響，包括嘔吐、炎癥等不適癥狀?？诜拱┙M合物，包括抗癌劑、抗癌增效劑和胃腸毒副作用減輕劑，制成常釋部分和緩釋部分，其中100%抗癌劑、0~60%抗癌增效劑及0~60%胃腸道副作用減輕劑在常釋部分；40~100%抗癌增效劑及40~100%胃腸道副作用減輕劑在緩釋部分?？拱﹦樘婕臃?，抗癌增效劑為吉莫斯特，副作用減輕劑為奧替拉西。相對每摩爾替加氟，吉莫斯特為0.2~4mol，奧替拉西為0.2~4mol。相對每mol替加氟，常釋部分活性組成為替加氟、0~4mol吉莫斯特和0~4mol奧替拉西；緩釋部分活性組成為04mol吉莫斯特和0~4mol奧替拉西。說明書第3/10頁相對每mol替加氟，常釋部分活性組成為替加氟、0~2.4mol吉莫斯特和0~2.4mol奧替拉西；緩釋部分活性組成為0.4~4mol吉莫斯特和l~4mol奧替拉西。相對每mol替加氟，常釋部分活性組成為替加氟、0~0.3mol吉莫斯特和0~0.75mol奧替拉西；緩釋部分活性組成為0.20.5mol吉莫斯特和0.51.25mol奧替拉西。相對每mol替加氟，常釋部分活性組成為替加氟、0.07~1.3mol吉莫斯特和0.07~1.3mol奧替拉西；緩釋部分活性組成為O.4~2.6mol吉莫斯特和0.14~2.6mol奧替拉西。相對每mol替加氟，常釋部分活性組成為替加氟、0.1~0.25mol吉莫斯特和0.25~0.625mol奧替拉西；緩釋部分活性組成為0.25~0.4mol吉莫斯特和0.625~lmol奧替拉西。替加氟、吉莫斯特、奧替拉西的摩爾比為l:0.5:1.25。相對每mol替加氟，常釋部分活性組分替加氟、吉莫斯特、奧替拉西摩爾比為l:0.2:0.5;緩釋部分活性組分吉莫斯特、奧替拉西摩爾比為0.3:0.75。制備方法為常釋部分與緩釋部分分別制粒。劑型可做成多層片、膠囊、顆粒緩釋部分可以是骨架型緩釋、微丸緩釋、包衣緩釋。緩釋部分緩釋輔料選自明膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚羥乙基丙烯酸甲酯、卡波普、聚乙烯醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、聚丙交酯。替加氟(5-氟-1-(2-四氫呋喃基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮，即抗癌活性成分，是己知化合物，在體內(nèi)可活化并釋放出活性形式5-FU的藥物。可根據(jù)已知方法生產(chǎn)替加氟，例如，日本審查通過的專利1974-10510公開的方法。吉莫斯特(2，4-二羥基-5-氯吡啶)也是已知化合物，盡管其自身沒有抗腫瘤活性，但是可抑制5-FU的代謝失活而顯著增強抗腫瘤效果?？筛鶕?jù)已知方法制備吉莫斯特，例如中國專利CN101107230公開的制備方法。奧替拉西(1，2，3，4-四氫-2，4-二氧-l，3，5-三嗪-6-羧酸一鉀)也是已知化合物。盡管自身沒有抗腫瘤活性，但大部分分布于胃腸道并抑制5-FU在該區(qū)域的活化，從而避免由5-FU引起的胃腸道毒副作用。發(fā)明者在進行動物體內(nèi)藥學動力學實驗時發(fā)現(xiàn)將替加氟、吉莫斯特、奧替拉西以l:0.4:1的摩爾比做成緩釋劑，其中替加氟常釋，吉莫斯特和奧替拉西緩釋，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在比格犬體內(nèi)的藥時曲線下面積比三者以1:0.4:1的摩爾比的常釋制劑小，因此應(yīng)增加吉莫斯特與奧替拉西的比例。將替加氟、吉莫斯特、奧替拉西以l:0.5:1.25的摩爾比制成緩釋劑，其中替加氟常釋，吉莫斯特和奧替拉西緩釋，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在比格犬體內(nèi)的藥時曲線下面積比三者以1:0.4:1及l(fā):0.5:1.25的摩爾比的常釋劑大，并且比格犬的嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)明顯減少。將替加氟、吉莫斯特、奧替拉西以1:0.5:1.25的摩爾比制成緩釋劑，其中l(wèi)mol替加氟、0.2mol吉莫斯特、0.5mol奧替拉西常釋，0.3mol吉莫斯特和0.75mol奧替拉西緩釋，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在比格犬體內(nèi)的藥時曲線下面積比三者以1:0.5:1.25的摩爾比，吉莫斯特及奧替拉西全部在緩釋部分的組合物大，并且比格犬的嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)明顯減少，這與吉莫斯特及奧替拉西較早的達到并維持更長的時間有效濃度有關(guān)。本發(fā)明的抗癌緩釋劑活性成分由以下成分物質(zhì)組成(見表l)表1本發(fā)明活性成分組成<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>具體實施方式實施例1(對照組1)替加氟、吉莫斯特、奧替拉西摩爾比l:0.4:1原輔料名稱替加氟吉莫斯特奧替拉西乳糖微晶纖維素預(yù)膠化淀粉交聯(lián)羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂純化水制備工藝-將替加氟、吉莫斯特、奧替拉西粉碎，分別過100目篩，備用。藥用乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉分別過100目篩。按處方量稱取以上各組分混合均勻。加入純化水適量，制成均勻軟材，過20目篩制粒，于6(TC下干燥3小時，過20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻。中間體測定。填裝膠囊。實施例2替加氟、吉莫斯特、奧替拉西摩爾比l:0.5:1.25原輔料名稱單位制劑用量(mg)替加氟20吉莫斯特7.25奧替拉西24.5乳糖60微晶纖維素預(yù)膠化淀粉交聯(lián)羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂純化水制備方法同實施例1.實施例3替加氟、吉莫斯特、奧替拉西摩爾比l:0.4:1常釋部分原輔料名稱替加氟微晶纖維素乳糖預(yù)膠化淀粉交聯(lián)羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂緩釋部分-15680.6單位制劑用:2073470.4t(mg)單位制劑用量(mg)5.819.6原輔料名稱吉莫斯特奧替拉西微晶纖維素7羥丙基甲基纖維素K,5M10乙基纖維素0.9硬脂酸鎂0.4制備工藝常釋部分將替加氟粉碎，過100目篩，備用。藥用乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉分別過100目篩。按處方量稱取以上各組分混合均勻。加入純化水適量，制成均勻軟材，過20目篩制粒，于6(TC下干燥3小時，過20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻。中間體測定；緩釋部分將吉莫斯特、奧替拉西粉碎，分別過IOO目篩，備用。將微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素分別過IOO目篩。按處方量稱取以上各組分混合均勻。加入純化水適量，制成均勻軟材，過20目篩制粒，于6(TC下千燥3小時，過20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻，中間體測定；將常釋部分與緩釋部分用雙層壓片機壓成雙層片。實施例4替加氟、吉莫斯特、奧替拉西摩爾比l:0.5:1.25(吉莫斯特、奧替拉西全部緩釋)常釋部分緩釋部分:原輔料名稱替加氟微晶纖維素乳糖預(yù)膠化淀粉交聯(lián)羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂原輔料名稱吉莫斯特奧替拉西微晶纖維素羥丙基甲基纖維素K15M乙基纖維素硬脂酸鎂制備方法同實施例4實施例5替加氟、吉莫斯特、奧替拉西摩爾比l:0.5:常釋部分單位制劑用量(mgj207340.4單位制劑用量(mg)7.2524.57100.90.4原輔料名稱替加氟吉莫斯特奧替拉西微晶纖維素乳糖預(yù)膠化淀粉交聯(lián)羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂1.25(吉莫斯特、奧替拉西部分常釋)單位制劑用量(mg)202.99.87340.5緩釋部分:原輔料名稱吉莫斯特奧替拉西微晶纖維素羥丙基甲基纖維素K15M乙基纖維素硬脂酸鎂單位制劑用量(mg)4.3514.77100.90.4制備方法同實施例4實施例6替加氟、吉莫斯特、奧替拉西摩爾比l:0.5:1.25(吉莫斯特、奧替拉西全部緩釋)常釋部分-原輔料名稱單位制劑用量(mg)替加氟20微晶纖維素60尤特奇L30D-551純化水適量制備取上述固體混合物料總重的1/3置于離心造粒包衣鍋內(nèi)，另外2/3的物料置于加料斗內(nèi)，直至得到目標大小的顆粒。供粉結(jié)束后，停止噴液，在鍋內(nèi)3(TC干燥0.5小時后出料，篩選20目-30目的目標顆粒，加入總量0.5%的滑石粉與顆粒混合均勻。然后置于烘箱中40'C6小時干燥處理。緩釋部分丸芯(單位制劑)原輔料名稱吉莫斯特奧替拉西微晶纖維素尤特奇NE30D尤特奇L30D-55純化水滑石粉用量(mg)7.2524.5125415700.8包衣(單位制劑):原輔料名稱用量(mg)尤特奇NE30D15尤特奇L30D-553滑石粉5純化水62微粉硅膠0.4滑石粉0.4丸心部分制備同本實施例中常釋部分。包衣制備工藝將滑石粉加入處方量50%的純化水中，用高速勻漿機勻化10分鐘；將尤特奇NE30D、尤特奇L30D-55與用剩余量的純化水混合均勻，臨用時把滑石粉溶液加入到尤特奇溶液中，低速攪拌；過80目篩，作為包衣液備用。將丸心置于離心造粒包衣鍋中，進行包衣。包衣結(jié)束后在包衣鍋中3CTC干燥10分鐘，出料后加入0.5%的滑石粉與0.5%微粉硅膠的混合物，混合均勻，包衣后的顆粒置于4(TC的烘箱中6小時干燥。實施例7替加氟、吉莫斯特、奧替拉西摩爾比l:0.5:1.25(吉莫斯特、奧替拉西部分常釋)常釋部分<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>原輔料名稱尤特奇NE30D尤特奇L30D-55滑石粉純化水微粉硅膠滑石粉制備同實施例6實施例8測定方法采用高效液相色譜法液相條件0.05mol/L磷酸二氫鈉、0.02mol/L四丁基氯化銨-乙腈(95:用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為7.2)檢測波長262nm測定方法取本實施例1~7中任一實施例樣品研細，精密稱取適量(約含替加氟10mg)置于10ml量瓶中，加流動相適量，超聲10min溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液lml置于10ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取lO(il注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取替加氟對照品、吉莫斯特對照品和奧替拉西對照品適量，精密稱定，加流動相適量超聲10min溶解，加流動相稀釋成與供試品濃度相同的溶液作為對照品溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。實施例9體外釋放度實驗取本品，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，于2h、4h、6h取樣5ml(補液5ml)，濾過，作為供試品溶液，另取替加氟、吉莫斯特、奧替拉西對照品適量，精密稱定，加流動相溶解，加水稀釋制成每lml中含替加氟20叫、吉莫斯特5.8嗎、奧替拉西19.6pg的溶液作為對照品溶液，分別精密量取供試品溶液和對照品溶液各50pl注入液相色譜儀，按外標法以峰面積計算累積釋放百分數(shù)。本發(fā)明吉莫斯特、奧替拉西在2h、4h、6h的釋放量限度分別為4060。/。，55~80%，75%以上。通過體外釋放度試驗，證明本發(fā)明藥物具有明顯的緩釋效果。實施例10犬體內(nèi)藥物動力學研究以下通過犬體內(nèi)藥物動力學試驗具體說明本發(fā)明的有益效果。1、材料與試藥1.1儀器高效液相色譜儀1.2試藥本發(fā)明藥物組合物緩釋制劑(由實施例17制備)1.3實驗動物比格犬(Beagle)2、方法與結(jié)果2.1檢測方法采用實施例8中的條件進行高效液相測定，經(jīng)方法學研究適用于比格犬血漿中本組合物活性成分的測定。2.2本發(fā)明藥物的緩釋制劑及普通制劑比格犬體內(nèi)藥動學2.2.1給藥方法取Beagle犬42只，體重10±0.lkg，雌雄各半，隨機分成7組，每組6只，給藥前禁食12h，自由飲水；直接將藥片(顆粒、膠囊)送入犬喉部，同時給水50ml;給藥量按替加氟計為2.5mg/kg/次，每日兩次，分別于給藥后20min，0.5h，lh，2h，3h，4h，5h，6h，8h，10h從后肢靜脈采血約2.5ml,立即分離血漿備用。檢測結(jié)果見表2。表2實施例17Beagle犬體內(nèi)藥代動力學參數(shù)比較(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權(quán)利要求1、一種口服抗癌組合物，包括抗癌劑、抗癌增效劑和胃腸毒副作用減輕劑，制成常釋部分和緩釋部分，其特征在于100％抗癌劑、0～60％抗癌增效劑及0～60％胃腸道副作用減輕劑在常釋部分；40～100％抗癌增效劑及40～100％胃腸道副作用減輕劑在緩釋部分。2、根據(jù)權(quán)利要求l的口服抗癌組合物，其特征在于所述抗癌劑為替加氟，抗癌增效劑為吉莫斯特，副作用減輕劑為奧替拉西。3、根據(jù)權(quán)利要求2的口服抗癌組合物，其特征在于相對每摩爾替加氟，吉莫斯特為0.2~4mol，奧替拉西為0.2~4mol。4、根據(jù)權(quán)利要求3的口服抗癌組合物，其特征在于替加氟、吉莫斯特、奧替拉西的摩爾比為1:0.5:1.25。5、根據(jù)權(quán)利要求3的口服抗癌組合物，其特征在于相對每摩爾替加氟，常釋部分活性組成為替加氟、0~0.3mol吉莫斯特和0~0.75mol奧替拉西；緩釋部分活性組成為0.2~0.5mol吉莫斯特和0.5~1.25mol奧替拉西。6、根據(jù)權(quán)利要求5的口服抗癌組合物，其特征在于相對每mol替加氟，常釋部分活性組分替加氟、吉莫斯特、奧替拉西摩爾比為1:0.2:0.5;緩釋部分活性組分吉莫斯特、奧替拉西摩爾比為0.3:0.75。7、根據(jù)權(quán)利要求16中任一要求的抗癌組合物，其特征在于所述組合物的制備方法為常釋部分與緩釋部分分別制備。8、根據(jù)權(quán)利要求7的抗癌組合物，其特征在于所述組合物劑型可選自多層片、膠囊、顆粒。9、根據(jù)權(quán)利要求7的抗癌組合物，其特征在于所述緩釋部分可以是骨架型緩釋、微丸緩釋、包衣緩釋。10、根據(jù)權(quán)利要求9的抗癌組合物，其中緩釋部分緩釋輔料選自明膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸乙酉旨-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚羥乙基丙烯酸甲酯、卡波普、聚乙烯醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚丙交酯。全文摘要本發(fā)明提供一種抗癌復合緩釋組合物及其制備，通過將抗癌增效劑及副作用減輕劑全部或部分做成緩釋部分來增強抗癌劑效果并降低胃腸毒副作用。文檔編號A61K31/44GK101380327SQ20081016703公開日2009年3月11日申請日期2008年10月9日優(yōu)先權(quán)日2008年10月9日發(fā)明者麗張,曲永勝,王宏亮,袁樹軍申請人:北京恒瑞康達醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司