專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸奈必洛爾口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)涉及的是一種鹽酸奈必 洛爾片。
背景技術(shù)：
鹽酸奈必洛爾(HydrochlorideNebivolol )屬新型降壓藥，是一種兼有 血管擴(kuò)張作用的選擇性(3 1受體阻滯劑，目前國(guó)外以經(jīng)上市。其化學(xué)名為 雙[2- (6-氟笨并二氫吡喃-2-基)-2-羥基乙基」胺鹽酸鹽。
鹽酸奈必洛爾結(jié)構(gòu)及分子量如下
HC1
分子式C22H25F2N(VHC1。
鹽酸奈必洛爾是一個(gè)脂溶性的選擇性^受體阻滯劑，臨床上用于治療 原發(fā)性高血壓，亦可用于慢性心衰的治療。奈必洛爾是一種新型、強(qiáng)效、選 擇性的第三代受體阻滯劑?？梢蕴岣咭谎趸乃?，具有舒張血管效應(yīng)。 比目前已知的選擇性卜受體阻滯劑阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等的特 異性更強(qiáng)。其對(duì)^受體阻滯劑作用強(qiáng)度為^受體的290倍，而比索洛爾為 26倍，阿替洛爾為15倍，普奈洛爾為1.9倍。因此，鹽酸奈必洛爾具有更 高的選擇性，不會(huì)引起支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮，無(wú)內(nèi)源性擬交感活 性，無(wú)膜穩(wěn)定作用，且不和5--羥色胺受體、多巴胺受體、腎上腺素能ci,和 a 2受體結(jié)合。
在健康志愿者和高血壓病人中的研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸奈必洛爾具有降低血壓
和周?chē)茏枇Φ淖饔?，并可改善左心室功能。在高血壓病人中的研究發(fā)現(xiàn)， 還可改善大動(dòng)脈的擴(kuò)張性和順應(yīng)性，并改善左心室肥厚，亦有增加運(yùn)動(dòng)耐受 性的作用。與其他^受體阻滯劑相比，鹽酸奈必洛爾一次給藥即可出現(xiàn)降
壓效果，且作用可維持2-8小時(shí)，6小時(shí)達(dá)最大療效。經(jīng)2周治療后，絕大
多數(shù)病人可達(dá)到理想的降壓效果。
鹽酸奈必洛爾作為 一種新的抗高血壓藥物，它通過(guò)加強(qiáng)— 一氧化氮的作用 而發(fā)揮額外擴(kuò)血管作用。在降壓治療中具有作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。
但是，目前的鹽酸奈必洛爾片劑，除溶散時(shí)間長(zhǎng)不易吸收外，由于鹽酸 奈必洛爾有異味，所以口感也不好。其服用時(shí)需要用水沖服，因此不方便中 老年患者、飲水吞咽困難患者及外出旅游取水不便者使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于提供一種鹽酸奈必洛爾口腔崩解片，這種口腔崩解 片在口腔中遇到唾液后可迅速崩解成細(xì)小顆粒，崩解和吸收快，而且口感良 好，極大地方便了中老年患者、飲水吞咽困難患者及外出旅游取水不便者。
本發(fā)明釆用如下技術(shù)方案
一種鹽酸奈必洛爾口腔崩解片，含有下述重量含量的組分
鹽酸奈必洛爾 3.7 ~ 7. 5%
水溶性填充劑 75.0 - 85.0%
崩解劑 6. 0~ 15. 5%
矯味劑 2.0 ~ 3. 5%
潤(rùn)滑劑 0.7 ~ 1. 5%
所述水溶性填充劑可以選用赤蘚糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖或 其它有利于水分滲透到藥物制劑中的物質(zhì)，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的混 合物。赤蘚糖和甘露醇等水溶性填充劑在口中溶解迅速，口感清涼甜爽，對(duì) 熱穩(wěn)定，不吸濕，能增加片劑的硬度，對(duì)崩解影響小，是口腔崩解片的理想 填充劑。
所述崩解劑可以選用微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素 (L-HPC)、交聯(lián)羧曱纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡烷酮(PVPP )或交
聯(lián)羧曱淀粉鈉(CCMS-Na),或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的混合物。優(yōu)選微 晶纖維素(MCC)或低取代羥丙基纖維素(L-HPC), MCC在本處方中起著 填充和崩解的雙重作用，它具有海綿狀的多孔管狀結(jié)構(gòu)，受壓時(shí)，多孔結(jié)構(gòu) 由雜亂無(wú)章而成為線(xiàn)形排列，再加之塑性變形，使其遇水后，水分子進(jìn)入片 劑內(nèi)部，破壞微晶之間的氫鍵，促使片劑崩解；低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 有良好的吸濕性，遇水溶脹，和微晶纖維素配合使用時(shí)，能起到最佳的崩解 效果。
上述的崩解劑中還可以含有泡騰崩解劑，如檸檬酸、酒石酸、富馬酸、 碳酸氫鈉、甘氨酸鈉碳酸鹽、甘氨酸鈉富馬酸鹽或它們的混合物。檸檬酸和 碳酸氫鈉接觸少量水便能產(chǎn)生大量的氣泡，更加有助片劑的崩解。
所述的矯味劑可以選用阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、安賽蜜糖、薄荷腦 及各種水果粉末精，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的混合物等能滿(mǎn)足改善鹽酸 奈必洛爾口腔崩解片的口感要求。薄荷腦因其具有局麻作用可以掩蓋藥物的 不良異味，阿斯巴坦等矯味劑及各種果味香精合用有良好的矯味作用。
潤(rùn)滑劑可選用滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇4()()()中的一種或兩種或兩種 以上的混合物。
本發(fā)明還公開(kāi)了鹽酸奈必洛爾口腔崩解片的制備方法，具體的制備方法 如下所述
稱(chēng)取鹽酸奈必洛爾過(guò)100目篩、水溶性填充劑、矯味劑，混合均勻后加 入適量潤(rùn)濕劑或粘劑制粒，干燥，再將其與崩解劑、潤(rùn)滑劑混均勻，壓片即付。
本發(fā)明的鹽酸奈必洛爾口腔崩解片同分散片與普通片相比，該劑型有如
下優(yōu)點(diǎn)
第一，崩解迅速，起效快。本發(fā)明的口腔崩解片在口中可在30秒內(nèi)快速 崩解，使藥物迅速溶出，同常規(guī)的普通片劑、膠嚢相比，縮短了溶出時(shí)間， 另快了其藥物的吸收，使藥物能迅速發(fā)揮治療作用。
第二，藥物吸收充分。本發(fā)明鹽酸奈必洛爾口腔片在到達(dá)胃腸道之前能 迅速崩解并分散成細(xì)微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，吸收增多， 吸收更加充分，這樣更有利于提高藥物的生物利用度。
第三，用藥方便，口感良好。本發(fā)明不必用水送服，唾液即可使口腔崩 解片崩解或溶解，既可象普通片吞服，又可放于水中崩解后送服，還可無(wú)需 用水吞服，可以隨時(shí)隨地服用，為患者提供了極大的便利條件，更能保證藥 物的按時(shí)報(bào)用。本發(fā)明經(jīng)掩味處理后不再有鹽酸奈必洛爾的異味，極大的提 高了患者的順應(yīng)性。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1:
制備鹽酸奈必洛爾素口腔崩解片
原料名稱(chēng) 用量
鹽酸奈必洛爾 5.0g
甘露醇 84.5g
阿斯巴甜 1.5g
制備方法稱(chēng)取過(guò)100目篩的鹽酸奈必洛爾、甘露醇、阿斯巴甜、薄荷 腦、巧克力粉末香精，混合均勻后，加入適量的水制成20目顆粒，置于烘箱 6(TC干燥3 4小時(shí)，取千顆粒加入處方量的低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂 混合均勻，壓制1000片即得。
實(shí)施例2:
制備鹽酸奈必洛爾素口腔崩解片 原料名稱(chēng) 用量 鹽酸奈必洛爾 7.5g 乳糖 80.()g 阿斯巴甜 ().8g 薄荷月鹵 1.3g 蘋(píng)果粉末香精 l.Og
巧克力粉末香精 低取代羥丙基纖維素
硬脂酸鎂
l.()g l.()g 6.0g l.Og
低取代鞋丙基纖維素 6.0g
羧曱基淀粉鈉 2.6g 硬脂酸鎂 0.8g
制備方法稱(chēng)取過(guò)100目篩的鹽酸奈必洛爾、乳糖、阿斯巴甜、薄荷腦、 蘋(píng)果粉末香精，混合均勻后，加入適量的水制成20目顆粒，置于烘箱6()°C 干燥3 ~ 4小時(shí)，取干顆粒加入處方量的低取代羥丙基纖維素、羧曱基淀粉鈉、 硬脂酸鎂混合均勻，壓制1000片即得。
實(shí)施例3:
制備鹽酸奈必洛爾素口腔崩解片
名稱(chēng) 用量
鹽酸奈必洛爾 7.5g
赤蘚糖 160.0g
阿斯巴^f 2.()g
薄荷腦 l.Og
甜橙香精 1.5g
羧曱基淀粉鈉 8.5g
微晶纖維素 18.0g
硬脂酸鎂 1.5g
制備方法稱(chēng)取過(guò)100目篩的鹽酸奈必洛爾、赤蘚糖、阿斯巴甜、薄荷 腦、甜橙香精，混合均勻后，加入5。/。聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量制成20 目顆粒，置于烘箱60'C干燥3~4小時(shí)，取干顆粒加入處方量的羧曱基淀粉 鈉、微晶纖維素及硬脂酸鎂混合均勻，壓制1000片即得。
實(shí)施例4:
制備鹽酸奈必洛爾素口腔崩解片
名稱(chēng) 用量
鹽酸奈必洛爾 lO.Og
山梨醇 150.0g
安賽蜜糖 3.0g
薄荷腦 1.5g
甜橙香精 1.5g 交聯(lián)聚維酮 7.0g 交聯(lián)羧曱纖維素鈉 24.0g 聚乙二醇4000 3.0g
制備方法稱(chēng)取過(guò)100目篩的鹽酸奈必洛爾、山梨醇、安賽蜜糖、薄荷 腦、甜橙香精，混合均勻后，加入3%淀粉漿適量制成20目顆粒，置于烘箱 6(TC干燥3 4小時(shí)，取干顆粒加入處方量的交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧曱纖維素鈉 及聚乙二醇4000混合均勻，壓制1000片即得。
實(shí)施例l、實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4中壓片前均可在顆粒中或混合 粉內(nèi)添加適量的泡騰崩解劑如檸檬酸、酒石酸、富馬酸、碳酸氫鈉、甘氨 酸鈉碳酸鹽、甘氨酸鈉富馬酸鹽中的一種或幾種，使本品的崩解直到最佳， 最滿(mǎn)意的狀態(tài)。
為了考察本發(fā)明的崩解效果，我們模擬口腔環(huán)境制定了相應(yīng)的溶散時(shí)限 和溶-敎粒度測(cè)定方法，方法如下
溶散時(shí)限測(cè)定法取本品一片，置玻璃亞內(nèi)，取刻度滴管量取lml37°C 水直接滴加于片面上，并控制滴加速度在30秒內(nèi)完成，同時(shí)計(jì)時(shí)，至45秒 時(shí)檢查，本品應(yīng)溶散完全，如末溶散完全，取硬紙片劃開(kāi)，不得有硬芯。
溶散粒度測(cè)定法取本品一片，照崩解時(shí)限檢查法(中國(guó)藥典2005年版 二部附錄X A)項(xiàng)下裝置要求，并將吊籃底部篩網(wǎng)更換為26目篩網(wǎng)，將本 品接觸水面時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)，經(jīng)45秒時(shí)提起吊籃檢查，應(yīng)全部通過(guò)篩網(wǎng)。
其結(jié)果見(jiàn)表1
樣品溶散時(shí)限溶散粒度口感
實(shí)施例114秒符合要求微甘、微甜
實(shí)施例219秒符合要求微甘、微甜
實(shí)施例316秒符合要求微甘、微甜
實(shí)施例417秒符合要求箱炎甘、微甜
以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普 通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn) 飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1、一種鹽酸奈必洛爾口腔崩解片，含有下述重量含量的組分鹽酸奈必洛爾3.7～7.5％水溶性填充劑75.0～85.0％崩解劑 6.0～15.5％矯味劑 2.0～3.5％潤(rùn)滑劑 0.7～1.5％。
2、 如權(quán)利要求1所述的鹽酸奈必洛爾口腔崩解片，其特征在于所述水 溶性填充劑選用赤蘚糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖中的一種，或兩種或 兩種以上上述物質(zhì)的混合物。
3、 如權(quán)利要求1所述的鹽酸奈必洛爾口腔崩解片，其特征在于所述崩 解劑選用微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯 吡烷酮、交聯(lián)羧甲淀粉鈉中的一種，或兩種或兩種以上上述物質(zhì)的混合物。
4、 如權(quán)利要求1所述的鹽酸奈必洛爾口腔崩解片，其特征在于上述的 崩解劑中還含有泡騰崩解劑。
5、 如權(quán)利要求1所述的鹽酸奈必洛爾口腔崩解片，其特征在于所述的 矯味劑選用阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、安賽蜜糖、薄荷腦或水果粉末精，或 以上兩種或兩種以上物質(zhì)的混^^物。
6、 如權(quán)利要求1所述的鹽酸奈必洛爾口腔崩解片，其特征在于所述潤(rùn) 滑劑選用滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000中的一種或兩種或兩種以上的混 合物。
7、 一種權(quán)利要求1至6中之一所迷鹽酸奈必洛爾口腔崩解片的制備方法， 其特征在于包括如下過(guò)程稱(chēng)取鹽酸奈必洛爾過(guò)100目篩、水溶性填充劑、7嬌味劑，混合均勻后加入 適量潤(rùn)濕劑或粘劑制粒，干燥，再將其與崩解劑、潤(rùn)滑劑混均勻，壓片即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸奈必洛爾口腔崩解片，含有下述重量含量的組分鹽酸奈必洛爾3.7～7.5％、水溶性填充劑75.0～85.0％、崩解劑6.0～15.5％、矯味劑2.0～3.5％、潤(rùn)滑劑0.7～1.5％。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101361720SQ200810167568
公開(kāi)日2009年2月11日 申請(qǐng)日期2008年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月8日
發(fā)明者伍曾利, 劉全勝, 俊 曹, 明 馬 申請(qǐng)人:劉全勝