專利名稱：一種預(yù)防和治療腦缺血性中風(fēng)的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療腦缺血性中風(fēng)的組合物。
背景技術(shù)：
中風(fēng)是中老年人的常見病、多發(fā)病，是現(xiàn)今人類死亡率最高的三大疾病之一，也是 三大疾病中發(fā)展最快、恢復(fù)最慢、死亡最多、致殘最重的病種，給人類造成極大痛苦，給家庭 與社會(huì)帶來嚴(yán)重危害。隨著人口老齡化，腦卒中發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，據(jù)WHO公布的資料，在 57個(gè)國(guó)家中，有40個(gè)國(guó)家把腦中風(fēng)的死亡率列入了第3位，其中在日本和中國(guó)已占首位。 在所有中風(fēng)患者中，缺血性中風(fēng)(ischemic stroke)約占70-80%，因此，研制新的藥物以 減少其死亡率和致殘率，一直是此領(lǐng)域醫(yī)學(xué)研究者面臨的重要課題和攻關(guān)重點(diǎn)。本發(fā)明提 供了 一種治療腦缺血性中風(fēng)的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
中藥注射劑通過靜脈注射或肌肉注射給藥，具有起效快和療效確切等優(yōu)點(diǎn)，是目 前臨床用藥的最主要品種。2004-2006年中藥臨床用藥銷售額，排名前3位的品種全是中藥 注射劑，排名前10位的藥品中有7個(gè)為注射劑(包括注射用中藥制劑)。特別是治療心腦 血管疾病的中藥注射劑，因?yàn)橛兄?dú)到的作用，臨床使用量甚至可以與西藥產(chǎn)品相抗衡?；?于良好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益，中藥注射劑也一直是研發(fā)的熱點(diǎn)，目前已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注 射劑已達(dá)105個(gè)。 但是，隨著中藥注射劑臨床用藥量逐年攀升，不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之提高。 1960-1993年780篇3009例中藥不良反應(yīng)報(bào)道中，注射劑引起的僅占6. 3% ;1990-1999年 460篇1291例中藥不良反應(yīng)報(bào)道中，注射劑引起的占56% ，至2005年占近70-80% 。因此， 中藥注射劑的安全性問題，已成為當(dāng)前我國(guó)需要解決的一個(gè)重大戰(zhàn)略問題。
清開靈注射液(QKL)是1974年北京中醫(yī)藥大學(xué)依據(jù)《溫病條辨》中安宮牛黃丸拆 方改制而成，最初主要用于病毒性感冒的治療，后來適用范圍不斷擴(kuò)展，目前已用于治療多 種急慢性疾病，特別是清開靈注射液應(yīng)用于急性缺血性中風(fēng)等腦系疾病，具有確切療效，顯 示出中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。1992年以來，連續(xù)三次被審定為全國(guó)中醫(yī)醫(yī)院急診首選必備藥品， 是急性中風(fēng)病的首選中成藥。隨著適用范圍不斷擴(kuò)展，QKL所引起的不良反應(yīng)病例也日漸 增多，其中以I型變態(tài)反應(yīng)為主，表現(xiàn)形式多種多樣，包括呼吸系統(tǒng)反應(yīng)(如哮喘、急性喉阻 塞、急性肺水腫)、過敏性休克、過敏性皮炎等。為此，在對(duì)清開靈治療腦缺血機(jī)理和有效成 分進(jìn)行系統(tǒng)研究的基礎(chǔ)上，本發(fā)明提出了一種治療腦缺血的組合物。 該藥物組合物的重量份數(shù)為膽酸5-30份豬去氧膽酸10-20份梔子苷1_10份 黃芩苷5-30份。 優(yōu)選為膽酸5-20份，豬去氧膽酸10-15份，梔子苷2-8份，黃芩苷10_25份。
進(jìn)一步優(yōu)選為膽酸15份豬去氧膽酸10份梔子苷5份黃芩苷20份。
該藥物組合物的膽酸、豬去氧膽酸、梔子苷和黃芩苷的含量為95-98%。
上述任一組合物，該藥物組合物加入藥學(xué)可接受的輔料，按照制劑學(xué)的技術(shù)要求
制成的口服制劑、注射制劑和外用貼劑。其中口服制劑選自片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、散劑、 滴丸、糖漿劑、合劑、露劑，或片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸的緩控釋制劑。外用貼劑 選自巴布膏、橡膠膏、黑膏藥。注射制劑選自靜脈注射劑、肌肉注射劑、皮下注射劑。 本發(fā)明通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，所述中藥組合物具有顯著的預(yù)防和治療腦缺血性中 風(fēng)的作用。具體實(shí)驗(yàn)方法如下 (1)健康成年Sprague Dawley雄性大鼠18只，體重250_300g，購(gòu)自維通利華實(shí) 驗(yàn)動(dòng)物中心。將大鼠隨機(jī)分成3組假手術(shù)組(6只)、模型組(6只)、該藥物組合物組(6 只)。 參照Z(yǔ)ealonga等法，采用改良線栓法制作大鼠局灶性再灌大腦中動(dòng)脈閉塞模型。 以10%的水合氯醛(3. 5mL/kg)腹腔注射麻醉大鼠，頸部正中切開，逐層分離暴露右側(cè)頸外 動(dòng)脈，靠遠(yuǎn)心端結(jié)扎，近心端做切口置入2-0魚線(頭端用氯硅酮作成直徑約O. 3mm的圓球 形)，插入約18-20mm，魚線。逐層縫合切口 ，魚線殘端留置切口外約5mm。缺血2h時(shí)，將魚 線拔出進(jìn)行再灌注。造模成功標(biāo)志動(dòng)物蘇醒后出現(xiàn)同側(cè)Horner征、對(duì)側(cè)以前肢為重的偏 癱，爬行時(shí)向?qū)?cè)劃圈。 (2)該藥物組合物組組，給藥容積0. lmL/10g，術(shù)前2h，術(shù)后lh分別給藥1次。假 手術(shù)組與模型組給予等量的生理鹽水。再灌注24h后，斷頭取腦，大腦、小腦均行冠狀切面 取材，其中大腦在以視交叉為中心處冠狀切面取材。假手術(shù)組大鼠不作缺血處理，也不予藥 物治療，取材部位同上。 (3)神經(jīng)功能評(píng)分采用Bederson方法，分別于再灌后2h、7h及12h，進(jìn)行肢體功
能的神經(jīng)功能評(píng)分0分，無(wú)任何神經(jīng)功能缺失；1分，左前肢屈曲(即提尾懸空實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性)；
2分，側(cè)推抵抗力下降(即側(cè)向推力實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性)，伴前肢屈曲，無(wú)轉(zhuǎn)圈行為；3分，同2級(jí)行為，
伴自發(fā)性旋轉(zhuǎn)。
(4)腦梗死灶體積測(cè)量 模型成功14h水合氯醛腹腔注射麻醉后開胸，經(jīng)左心室灌注生理鹽水200ml、4% 多聚甲醛200ml，斷頭取腦，將全腦在-2(TC下冷凍15min，距額2mm向后連續(xù)等距切取6 個(gè)冠狀腦片，腦片厚2咖，立即置入2% TTC(2，3，5—三苯基四氮唑)磷酸緩沖液(PBS， pH-7.4)中，37t:避光染色30min，4X多聚甲醛溶液固定24h后拍照。采用多媒體彩色圖像 分析系統(tǒng)計(jì)算切片梗死灶面積，梗死灶體積按公式V-SXD/T。計(jì)算(S為每一腦片梗死灶面 積，D為腦片厚度，T為線性放大倍數(shù)。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，相對(duì)于模型組，所述組合物能明顯減小大鼠的栓塞體積，可減少 60-70X，減輕神經(jīng)功能損傷癥狀，在7h后該藥物組合物組的大鼠神經(jīng)功能即有明顯恢復(fù)， 由2-3分，降到l分或0分。
具體實(shí)施例
實(shí)施例1 膽酸5g、豬去氧膽酸10g，梔子苷l(shuí)g，黃吝苷5g，在堿性水溶液中溶解，后，調(diào)pH = 7-9，過濾，加入藥學(xué)可接受的輔料，按照制劑學(xué)上片劑的技術(shù)要求，共制成1000ml注射液。 按所述藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明該片劑具有明顯的抗大鼠腦缺血作用。
實(shí)施例2 膽酸30g、豬去氧膽酸20g，梔子苷10g，黃吝苷30g，在堿性水溶液中溶解，后，調(diào)pH =7-9，過濾，加入藥學(xué)可接受的輔料，按照制劑學(xué)上片劑的技術(shù)要求，共制成1000ml注射
液。按所述藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明該片劑具有明顯的抗大鼠腦缺血作用。
實(shí)施例3 優(yōu)選為膽酸5-20份，豬去氧膽酸10-15份，梔子苷2_8份，黃芩苷10-25份。
膽酸5g、豬去氧膽酸15g，梔子苷8g，黃吝苷25g，在堿性水溶液中溶解，后，調(diào)pH =7-9，過濾，加入藥學(xué)可接受的輔料，按照制劑學(xué)上片劑的技術(shù)要求，共制成1000ml注射
液。按所述藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明該片劑具有明顯的抗大鼠腦缺血作用。
實(shí)施例4 膽酸20g、豬去氧膽酸10g，梔子苷2g，黃吝苷10g，在堿性水溶液中溶解，后，調(diào)pH =7-9，過濾，加入藥學(xué)可接受的輔料，按照制劑學(xué)上片劑的技術(shù)要求，共制成1000ml注射
液。按所述藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明該片劑具有明顯的抗大鼠腦缺血作用。
實(shí)施例5 膽酸30g、豬去氧膽酸20g，梔子苷10g，黃吝苷30g，在堿性水溶液中溶解，后，調(diào)pH =7-9，過濾，加入藥學(xué)可接受的輔料，按照制劑學(xué)上片劑的技術(shù)要求，共制成1000ml注射
液。按所述藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明該片劑具有明顯的抗大鼠腦缺血作用。
實(shí)施例6 膽酸1. 5g、豬去氧膽酸lg，梔子苷0. 5g，黃吝苷4g，在堿性水溶液中溶解，后，調(diào)pH =7-9，過濾，加入藥學(xué)可接受的輔料，按照制劑學(xué)上片劑的技術(shù)要求，共制成1000ml注射 液。按所述藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明該片劑具有明顯的抗大鼠腦缺血作用。
權(quán)利要求
一種預(yù)防和治療缺血性中風(fēng)的組合物，其特征在于藥物成分的重量份數(shù)為膽酸5-30份 豬去氧膽酸10-20份 梔子苷1-10份 黃芩苷5-30份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的中藥組合物，其特征在于藥物成分重量份數(shù)為膽酸5-20份 豬去氧膽酸10-15份梔子苷2-8份黃芩苷10-25份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于藥物成分重量份數(shù)為膽酸15份 豬去氧膽酸10份梔子苷5份黃芩苷20份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3所述的任一組合物，其特征在于藥物成分膽酸、豬去氧膽酸、梔子 苷和黃芩苷的含量為95-98%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-3所述的任一組合物，該藥物組合物加入藥學(xué)可接受的輔料，按照 制劑學(xué)的技術(shù)要求制成的口服制劑、注射制劑和外用貼劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于該藥物組合物制成的口服制劑選自片 劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸、糖漿劑、合劑、露劑，或片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、散劑、 滴丸的緩控釋制劑。外用貼劑選自巴布膏、橡膠膏、黑膏藥。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于藥物成分制成的注射制劑選自靜脈注射 劑、肌肉注射劑、皮下注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療腦缺血性中風(fēng)的組合物。該組合物的成分按重量份數(shù)為膽酸5-30份，去氧膽酸10-20份，梔子苷1-10份，黃芩苷5-30份；該組合物加入藥學(xué)可接受的輔料，按照制劑學(xué)的技術(shù)要求制成的口服制劑、注射制劑和外用貼劑。該組合物預(yù)防和治療腦缺性中風(fēng)，療效顯著。
文檔編號(hào)A61P9/10GK101732334SQ20081017180
公開日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2008年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月13日
發(fā)明者屈會(huì)化, 李宇航, 李翼飛, 王慶國(guó), 謝婷, 趙琰 申請(qǐng)人:北京中醫(yī)藥大學(xué)