專(zhuān)利名稱(chēng)：：葡萄糖酸依諾沙星及其粉針劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種葡萄糖酸依諾沙星的制備方法，特別涉及一種注射用葡萄糖酸依諾沙星粉針的制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：依諾沙星是第三代氟喹諾酮類(lèi)化合物，其具有抗菌譜廣，給藥方便，體內(nèi)分布廣，臨床療效好，價(jià)格低等特點(diǎn)，對(duì)多數(shù)革蘭氏陰性桿菌及金黃色葡萄球菌等陽(yáng)性球菌有較強(qiáng)的殺滅作用。依諾沙星相關(guān)制劑制備過(guò)程中發(fā)生氧化分解，穩(wěn)定性較差，而制備成可溶性的依諾沙星化合物，穩(wěn)定性大大提高，可以制備出有質(zhì)量保障的相關(guān)制劑。葡萄糖酸依諾沙星為依諾沙星的可溶性鹽類(lèi)化合物，具有與依諾沙星相同的抗菌活性，其良好的水溶性可以容易的制備各種制劑，大大提高了有效藥物成分依諾沙星的穩(wěn)定性，給生產(chǎn)和臨床應(yīng)用帶來(lái)了很大的方便。在專(zhuān)利文獻(xiàn)號(hào)為CN1562029A，
專(zhuān)利名稱(chēng)：為《依諾沙星靜脈注射液及其制備方法》中公開(kāi)了一種依諾沙星注射液的制備方法，將10~60g依諾沙星和25.2~36.9g葡萄糖酸-d-內(nèi)酯混合，加入注射用水中，加熱至55。C6(TC，攪拌至依諾沙星和葡萄糖酸-d-內(nèi)酯混合物全部溶解，然后加入注射用水至l升，攪勻，加0.10.3wty。針用活性炭攪拌均勻，靜置后過(guò)濾除去活性炭，過(guò)濾至澄明，灌裝，封口，流通蒸汽滅菌即得依諾沙星靜脈注射液。該發(fā)明中將不溶于水的依諾沙星和葡萄糖酸-d-內(nèi)酯直接在注射用水中混合，反應(yīng)非常緩慢，而且沒(méi)有成鹽的依諾沙星經(jīng)?；烊?，致使生成的原料溶解性不好，澄明度不合格，長(zhǎng)期貯存顏色變化明顯，嚴(yán)重影響了產(chǎn)品質(zhì)量。另外，這種方法制備的是注射液，這種劑型存在著不便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)牟蛔恪?br/>發(fā)明內(nèi)容針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中采用依諾沙星和葡萄糖酸-d-內(nèi)酯直接在水中加熱溶解注射液存在的反應(yīng)緩慢和產(chǎn)品品質(zhì)不好的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種葡萄糖酸依諾沙星的制備方法。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種葡萄糖酸依諾沙星的制備方法，其特征在于將葡萄糖酸-S-內(nèi)酯溶于水，依諾沙星溶于無(wú)水乙醇，加入三口瓶中，避光攪拌反應(yīng)，過(guò)濾，然后加入無(wú)水乙醇，低溫析晶，過(guò)濾，洗滌，真空干燥，得葡萄糖酸依諾沙星粗品。所述反應(yīng)溫度可以為5060°C，反應(yīng)時(shí)間為3060min，溫度過(guò)高不利于生成原料的穩(wěn)定性，溫度過(guò)低反應(yīng)慢，時(shí)間長(zhǎng)。所述真空干燥溫度為4060'C，真空干燥時(shí)間為36小時(shí)，溫度過(guò)高不利于原料的穩(wěn)定性，溫度過(guò)低干燥慢，時(shí)間長(zhǎng)。還可以進(jìn)一步將葡萄糖酸依諾沙星粗品精制成葡萄糖酸依諾沙星精制品，具體過(guò)程為將葡萄糖酸依諾沙星粗品和70%乙醇溶液按每克葡萄糖酸依諾沙星用1215毫升的比例投入反應(yīng)瓶，加熱至6570°C，攪拌使固體全部溶解，按每毫升總?cè)芤河?.10.3g活性炭的比例加入活性炭，攪拌1030min，熱過(guò)濾，濾液置于34"的冰箱中冷凍析晶，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌，406(TC真空干燥36小時(shí)，得葡萄糖酸依諾沙星精制品。所述的葡萄糖酸依諾沙星制備方法中葡萄糖酸-S-內(nèi)酯、依諾沙星和水按重量投入比例為1:1.85:38，經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)，該比例能夠使反應(yīng)充分、完全，收率最高。所述的葡萄糖酸依諾沙星制備方法中低溫析晶的溫度為34X:。本發(fā)明的另一個(gè)目的為提供一種注射用葡萄糖酸依諾沙星粉針劑的制備方法，即將上述方法制備的葡萄糖酸依諾沙星精制品在無(wú)菌室內(nèi)100級(jí)潔凈條件下直接分裝，或加注射用水溶解后冷凍干燥，得注射用葡萄糖酸依諾沙星粉針。上述所述的注射用葡萄糖酸依諾沙星粉針劑，每瓶含葡萄糖酸依諾沙星按依諾沙星計(jì)為0.10.2g。本發(fā)明采用先將依諾沙星溶于無(wú)水乙醇，再和葡萄糖酸-S-內(nèi)酯的水溶液混合反應(yīng)制備葡萄糖酸依諾沙星，解決了依諾沙星難溶于水的難題，因此能夠使合成反應(yīng)在短時(shí)間內(nèi)即可完成，大大縮短了時(shí)間，而且提高了合成效率，提高了產(chǎn)率。經(jīng)過(guò)洗滌和析晶后干燥，活性炭吸附等處理，可以除去未反應(yīng)的原料以及雜質(zhì)，得到的葡萄糖酸依諾沙星質(zhì)量穩(wěn)定性良好，溶解后澄明度良好。本發(fā)明以依諾沙星為主要活性成分，通過(guò)成鹽反應(yīng)得到葡萄糖酸依諾沙星，水溶性良好，可制成輸液和水針，制備過(guò)程簡(jiǎn)單，但長(zhǎng)期貯存遇光易變色，而且不易運(yùn)輸。本發(fā)明將其制成粉針制劑，克服了上述的缺點(diǎn)，不僅制備簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性更好，長(zhǎng)期貯存不變色，保證了產(chǎn)品質(zhì)量，而且包裝小，易運(yùn)輸。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例1葡萄糖酸依諾沙星的制備(1)將100g葡萄糖酸-5-內(nèi)酯和3800g純化水加入三口瓶中，再將185g依諾沙星溶于適量無(wú)水乙醇，加入三口瓶中，60。C避光攪拌反應(yīng)30min，反應(yīng)完畢，過(guò)濾，加入3000g無(wú)水乙醇，攪拌20min，置于34。C的冰箱中冷凍析晶18h，過(guò)濾，再用適量無(wú)水乙醇洗滌濾餅，6(TC真空干燥3小時(shí)，得葡萄糖酸依諾沙星粗品238.3g;(2)將葡萄糖酸依諾沙星粗品238.3g和70%(v/v)乙醇溶液3177ml投入反應(yīng)瓶，加熱至7(TC，攪拌使固體全部溶解，加入總體積0.3%(g/ml)的活性炭10.24g，攪拌30min，熱過(guò)濾，濾液置于34。C的冰箱中冷凍析晶20h，過(guò)濾，濾餅用適量無(wú)水乙醇洗滌，60°C真空干燥3小時(shí)，得葡萄糖酸依諾沙星精制品216.4g。實(shí)施例2葡萄糖酸依諾沙星的制備(1)將100g葡萄糖酸-S-內(nèi)酯和3800g純化水加入三口瓶中，再將185g依諾沙星溶于適量無(wú)水乙醇，加入三口瓶中，5(TC避光攪拌反應(yīng)60min，反應(yīng)完畢，過(guò)濾，加入3000g無(wú)水乙醇，攪拌60min，置于34。C的冰箱中冷凍析晶16h，過(guò)濾，再用適量無(wú)水乙醇洗漆濾餅，4(TC真空干燥6小時(shí)，得葡萄糖酸依諾沙星粗品242.5g;(2)將葡萄糖酸依諾沙星粗品242.5g和70X(v/v)乙醇溶液3637ml投入反應(yīng)瓶，加熱至65。C，攪拌使固體全部溶解，加入總體積0.1%(g/ml)的活性炭3.45g，攪拌10min，熱過(guò)濾，濾液置于34。C的冰箱中冷凍析晶21h，過(guò)濾，濾餅用適量無(wú)水乙醇洗滌，40°C真空干燥6小時(shí)，得葡萄糖酸依諾沙星精制品223.1g。實(shí)施例3取實(shí)施例1制備的葡萄糖酸依諾沙星精制品在無(wú)菌室內(nèi)100級(jí)潔凈條件下分裝，每瓶含葡萄糖酸依諾沙星按依諾沙星計(jì)0.1g，即得注射用葡萄糖酸依諾沙星粉針。實(shí)施例4取實(shí)施例2制備的葡萄糖酸依諾沙星精制品在無(wú)菌室內(nèi)100級(jí)潔凈條件下分裝，每瓶含葡萄糖酸依諾沙星按依諾沙星計(jì)0.2g，即得注射用葡萄糖酸依諾沙星粉針。實(shí)施例5取實(shí)施例1制備的葡萄糖酸依諾沙星精制品，加注射用水溶解，除菌過(guò)濾，分裝，每瓶含葡萄糖酸依諾沙星按依諾沙星計(jì)0.1g，然后冷凍千燥，即得注射用葡萄糖酸依諾沙星粉針。實(shí)施例6取實(shí)施例2制備的葡萄糖酸依諾沙星精制品，加注射用水溶解，除菌過(guò)濾，分裝，每瓶含葡萄糖酸依諾沙星按依諾沙星計(jì)0.2g，然后冷凍千燥，即得注射用葡萄糖酸依諾沙星粉針。下面通過(guò)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明所提供的技術(shù)方案的有益效果。對(duì)實(shí)施例3-6所制備的葡萄糖酸依諾沙星粉針劑和上市銷(xiāo)售的輸液、水針進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)。同時(shí)進(jìn)行高溫4(TC、相對(duì)濕度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月和溫度25°C、相對(duì)濕度60%±10%條件下長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月的考察，檢測(cè)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化，所得數(shù)據(jù)如表l-3所示表lo天質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2高溫40°C、相對(duì)濕度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表3溫度25°C、相對(duì)濕度60%±10%條件下長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注以上表格中的"Y1，Y2，Y3……"分別表示黃色1號(hào)、黃色2號(hào)、黃色3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液，"<Y1"表示不深于黃色1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液。由以上數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，本發(fā)明制得的樣品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求，而且加速6月和長(zhǎng)期18月后各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)無(wú)明顯變化，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；上市銷(xiāo)售水針和輸液在加速6月和長(zhǎng)期18月后，顏色明顯加深，pH值下降較快，有關(guān)物質(zhì)顯著增加，含量顯著降低，超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍。本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有效地說(shuō)明了本發(fā)明制備的樣品良好的質(zhì)量穩(wěn)定性。權(quán)利要求1、一種葡萄糖酸依諾沙星的制備方法，其特征在于將葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯溶于水，依諾沙星溶于無(wú)水乙醇，加入三口瓶中，避光攪拌反應(yīng)，過(guò)濾，然后加入無(wú)水乙醇，低溫析晶，過(guò)濾，洗滌，真空干燥，得葡萄糖酸依諾沙星粗品。2、如權(quán)利要求1所述的葡萄糖酸依諾沙星的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為5060°C，反應(yīng)時(shí)間為3060min。3、如權(quán)利要求1所述的葡萄糖酸依諾沙星的制備方法，其特征在于所述真空干燥溫度為406(TC，真空干燥時(shí)間為36小時(shí)。4、如權(quán)利要求1至3之一所述的葡萄糖酸依諾沙星的制備方法，其特征在于還包括葡萄糖酸依諾沙星的精制，是將葡萄糖酸依諾沙星粗品和體積百分含量為70%乙醇溶液按每克葡萄糖酸依諾沙星用1215毫升的比例投入反應(yīng)瓶，加熱至6570。C，攪拌使固體全部溶解，按每毫升總?cè)芤河?.10.3g活性炭的比例加入活性炭，攪拌1030min，熱過(guò)濾，濾液置于34"C的冰箱中冷凍析晶，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌，406(TC真空干燥36小時(shí)，得葡萄糖酸依諾沙星精帝u品。5、如權(quán)利要求1至4中之一所述的葡萄糖酸依諾沙星的制備方法，其特征在于葡萄糖酸-S-內(nèi)酯、依諾沙星和水按重量投入比例為1:1.85:38。6、如權(quán)利要求1至4中之一所述的葡萄糖酸依諾沙星的制備方法，其特征在于所述低溫析晶的溫度為34。C。7、一種注射用葡萄糖酸依諾沙星粉針劑的制備方法，其特征在于將葡萄糖酸-S-內(nèi)酯溶于水，依諾沙星溶于無(wú)水乙醇，加入三口瓶中，避光攪拌反應(yīng)，過(guò)濾，然后加入無(wú)水乙醇，34。C條件下低溫析晶，過(guò)濾，洗滌，在406(TC條件下真空干燥，真空干燥時(shí)間為36小時(shí)，得葡萄糖酸依諾沙星粗品；將葡萄糖酸依諾沙星粗品和體積百分含量為70%的乙醇溶液按每克葡萄糖酸依諾沙星用1215毫升的比例投入反應(yīng)瓶，加熱至657(TC，攪拌使固體全部溶解，按每毫升總?cè)芤河?.10.3g活性炭的比例加入活性炭，攪拌1030min，熱過(guò)濾，濾液在34。C溫度冷凍析晶，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌，4060。C真空干燥36小時(shí)，得葡萄糖酸依諾沙星精制品；將上述葡萄糖酸依諾沙星精制品在無(wú)菌室內(nèi)IOO級(jí)潔凈條件下分裝，得注射用葡萄糖酸依諾沙星粉針。8、如權(quán)利要求7所述的注射用葡萄糖酸依諾沙星粉針劑的制備方法，其特征在于葡萄糖酸-5-內(nèi)酯和依諾沙星的反應(yīng)溫度為5060°C，反應(yīng)時(shí)間為30~60min。9、一種注射用葡萄糖酸依諾沙星粉針劑的制備方法，其特征在于將葡萄糖酸-S-內(nèi)酯溶于水，依諾沙星溶于無(wú)水乙醇，加入三口瓶中，避光攪拌反應(yīng)，過(guò)濾，然后加入無(wú)水乙醇，34。C低溫析晶，過(guò)濾，洗滌，在406(TC條件下真空干燥，真空干燥時(shí)間為36小時(shí)，得葡萄糖酸依諾沙星粗品，將葡萄糖酸依諾沙星粗品和體積百分含量為70%乙醇溶液按每克葡萄糖酸依諾沙星用1215毫升的比例投入反應(yīng)瓶，加熱至657(TC，攪拌使固體全部溶解，按每毫升總?cè)芤河?.10.3g活性炭的比例加入活性炭，攪拌1030min，熱過(guò)濾，濾液于34。C冷凍析晶，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗漆，406(TC真空干燥36小時(shí)，得葡萄糖酸依諾沙星精制品；將上述葡萄糖酸依諾沙星精制品加注射用水溶解后冷凍干燥，得注射用葡萄糖酸依諾沙星粉針。10、如權(quán)利要求9所述的注射用葡萄糖酸依諾沙星粉針劑的制備方法，其特征在于葡萄糖酸-5-內(nèi)酯和依諾沙星的反應(yīng)溫度為5060°C，反應(yīng)時(shí)間為3060min。全文摘要一種葡萄糖酸依諾沙星的制備方法，將葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯溶于水，依諾沙星溶于無(wú)水乙醇，加入三口瓶中，避光攪拌反應(yīng)，過(guò)濾，然后加入無(wú)水乙醇，低溫析晶，過(guò)濾，洗滌，真空干燥，得葡萄糖酸依諾沙星粗品，再經(jīng)過(guò)溶解、吸附、過(guò)濾、洗滌、干燥制成粉針劑。這種方法制備葡萄糖酸依諾沙星反應(yīng)時(shí)間短，生產(chǎn)效率高，且質(zhì)量穩(wěn)定。文檔編號(hào)A61K9/14GK101380326SQ20081017203公開(kāi)日2009年3月11日申請(qǐng)日期2008年10月29日優(yōu)先權(quán)日2008年10月29日發(fā)明者明王申請(qǐng)人:海南本創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司