專利名稱：用于獲得增強的性愉悅的無水組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于獲得增強的性愉說的無水組合物，尤其一種含有血管 擴張劑和可接受的載體的無水組合物。
背景技術：
據(jù)估計有百分之四十的婦女在其一生的某個階段會體驗到性障礙。女性性 功能障礙包括喚起、欲望、性高潮和/自苦性交的綜合癥。研究表明婦女在單 純的性CT程中，僅僅在25%的時間內(nèi)達到性高潮。在許多情況下，生理因素 可以歸因于生殖器部位，尤其是陰蒂的血流量下降。
處方和非處方藥物、違禁藥物和酒精濫用導致性功能障礙。存在不同的一 系列的可以導致性欲失調(diào)的藥物或藥劑，可以導致喚起失調(diào)的藥物和可以導致 性高潮障礙的藥物。
患有性功能障礙的婦女左'普遍"門診患者中估計在19-50%之間，當包括不 是本質(zhì)上的機能障礙的性功能障礙皿病時上升到68-75%。
欲望、喚起和性交次數(shù)的下降以及性交困難和痛苦性交的增多也已經(jīng)伴隨 絕經(jīng)期而產(chǎn)生。
但是，也存在很大一部分的具有性不滿足感的婦女，這種不滿足感本質(zhì)上 不是真正醫(yī)學上的功能障礙或者伴隨著絕經(jīng)期。這些婦女中的大部分希望通過 達到和/或增強性高潮從而得到性滿足感或者改善她們盼性機能。
宣稱是增強潤滑油或用于幫助刺激陰蒂以提高持續(xù)時間和高潮強度的產(chǎn)品 目前已經(jīng)上市。這些成分的大部分宣稱是血管擴張劑，其能提高敏感度。例如， 含煙酸產(chǎn)品包括由克萊梅科(Climatique)國際公司經(jīng)售的克萊梅科，由紐約10175的艾奧克瑟(Ioxora)生物醫(yī)藥紐約公司經(jīng)售的艾奧克瑟，由俄勒剛'H97205 波特蘭市以艾莫i離,(Emerita )生產(chǎn)的艾莫;離寺響應，和加拿大Campbellville 的戈力科(Glyco)生物科學公司生產(chǎn)的震顫②(Vibrel⑧)。但是，這些含煙酸產(chǎn) 品，是水性組合物，并且當應用于皮膚時，導致也稱為"潮紅"反應的皮膚的刺 激性、搔癢和/或發(fā)紅，其會持續(xù)相當長的時間。
相應地，存在一種男性和女性的需求，他們希望通過以無副作用的方式得 到和/或增強性高潮從而達到或增強性滿足感或改善他們的性機能。同時，存在 對于一種觀賦的需求，這種測試能夠定性和定量的確定人類劍夫部位的實際血 液流量，并且可以監(jiān)測這種血液流量的改變。本發(fā)明的方法和組合物滿足了這 種需求。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含血管擴張劑的無水組合物導 流量升高，而不造成皮膚潮 紅或發(fā)紅。特別地，本發(fā)明組合物造成的血管擴張是可控制的，因為無7jCg質(zhì) 負責使煙酸和/或其他有效的血管擴張齊膝透到組織的深層，我們將這種滲透理 論化其至少通過角質(zhì)層，并且優(yōu)選表皮層。這導致所期望的血流量升高，同 時避免了潮紅這種不期望的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
相應地，本發(fā)明涉及一種含有血管擴張劑和可接受的載體的無水組合物，
其特征在于，血管擴張劑以這樣的有效量存在當組合物應用于人體組織時能
有效地使血流量升高。本發(fā)明涉及的無水組合物,包含少于20%的水，更有 效少于約5%的水，并且最優(yōu)選地，少于約3%的水。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明涉及一種獲得個體增強的性反應或性愉 悅的方法，其特征在于，包括對個體的生殖部位施予一種包含了有效量血管擴 張劑的^7K組合物。
而在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明涉及一種測量組合物改善性愉悅的效 力的方法，其特征在于，包括
(a) M觀糧個體目標部位的血流量，從而粒一種性愉悅值的基線；
(b) 第(a)步后，對目標部位給予所述組合物；
(c) 第(b)步后，觀糧目標部位的血流量值；
(d) 將第(a)步得到的值與第(c)步得到的值比較，其中第(c)步得
7到的值與第(a)步得到的值的差異W^M個體性愉1M的升高或下降。


mil參照附圖所示的具體實施方式
，可以得到對本發(fā)明更詳細的描述和上 述的概述。然而，應該注意的是，附圖僅僅示出了本發(fā)明的典型具體實施方式
， 因此不能認為是限制了其范圍，因為本發(fā)明可以容許其他等同的有效具體實施 方式。
圖1是柱狀圖，其顯示了實施例2和3的組^/柳至iM^jm邦皮 肚后，即可得到的、或3辦中后得至啲由激光多普勒成像('^LDF)監(jiān)測到的 血流量。每種組，以3 (3) ml AXiiy^在^^Jm的前臂上。
圖2是柱狀圖，其顯示了在應用3洲后，艦LDI監(jiān)測至啲血流4^基 線開始變化的百分比。實施例2 (左臂)和實施例3 (右臂)的組^/每種以3 (3) mlAX地擦在i^im前臂上3 (3)條
圖3^右臂皿,用實施例2 (左臂)和實施例3 (右臂)的組合物3 射中后的LDI成像圖。每樣品配制物3ml AX擦在實驗膽前臂上3射中；然 后立即用摩爾LDI對該區(qū)鵬行掃描。紅色標最高血流量，而藍色^^較低 血流變4t量X的區(qū)域。圖3是圖2的照片影像。
圖4是在實施例11-15的組，以2ml AXil^在^X^t^前臂上3 (3) 併中后，M LDI監(jiān)測得到的從基線開始變化的血流量柱狀亂對齡實施例 在不同的時間分別進行觀賦。
圖5是在實施例16-20的組，以3ml AX地擦在i^t^前臂上3 ， 后，Mil LDI監(jiān)測得至啲從基線開始變化的血流量柱狀圖。對每一個實施例在 不同的時間分別進行觀賦，當進行實施例19和20的LDI微時，實施例19和 實施例20的組^tl各自地與安慰劑(實施例18)比較。
圖6是柱狀圖，其比較了在相同的LDI微中用實施例21和28的各3ml 分別AXife^在i^t^的左前臂和右前臂上3 iH中時，LDI監(jiān)測得到的
從基線開始變化的血流量。
圖7是在如圖6戶^的應用實施例21 (左臂)和實施例28 (右臂)組合物 3 ，后，左右臂艦的LDI成像圖。每樣品配制物3ml AX擦在實^j^前 臂上3辦中；然后立即用摩爾LDI對該區(qū),行掃描。
圖8是柱狀圖，其比較了在相同的LDI微中用實施例3和29的各3ml 分別AX地擦在i^t^的左前臂和右前臂上3溯時，LDI監(jiān)測得到的從基線開始的血流變化。
圖9是圖8的LDI照片，是實施例3 (左臂)與實施例29 (右臂)的血流 量的激光多普勒成像。每樣品配制物3ml AX擦在實^m前臂上3分沐然 后立即用摩爾LDI對該區(qū)域進行掃描。其顯示了實施例3和29的對比，實施例 29 (澤斯措(Zestra))顯示以更小的紅藍覆蓋區(qū) ^的較低的血流*%升高， 實施例3顯示了以駄紅和藍覆蓋區(qū)域4樣的較高的血流 %升高。
圖10是柱狀圖，其比較了當在相同的LDI微中用實施例4和1的各3ml 分別AX地擦在i^tm的左前臂和右前臂上3射中時，艦LDI監(jiān)觀啲從基 線開始的血流變化。LDIi^a行60^H中，并皿流量變化％的LDI讀 3 射中(治療后立即)、15俗中、35併特B 55射中間隔后記錄。
圖11是圖10的LDI照片，示出了用LDI測量的血流量，其顯示了實施例 1 (左臂)與實施例4 (右臂)的比較，顯示了實施例1和實施例4二者的血流 *%的逐漸斷氐。其中紅色^^最高血^tt，藍色表示最《tt流量。
圖12和13是柱狀圖，其比較了當實施例A&B對的每一個在各自m中， 用實施例30A、 30B、 31A、 31B、 32A和32B各03ml分別AX地擦在i^^t 象的左前臂和右前臂上30秒時，艦LDI監(jiān)湖啲從基線開始的血流量變化。圖 12和13的血流*%變化的LDI讀數(shù)，分別在治療后5射中和30辦中后記錄。 酉己制物A應用"fi^j^的左臂，酉己制物B應用^Fi^膽的右臂。
圖14是柱狀圖，其比較了當在各自不同的微中用實施例22、實施例30B、 實施例31B和實施例32B各03ml分別AXi也擦在i^tm的ffil臂上30秒時， 通過LDI監(jiān)測的血流量百分數(shù)變化。血流*%變化的LDI讀驗治療后5和30 分鐘后記錄。圖14表示實施例30B、 31B和32B與實施例22比較的血流量百 分數(shù)變化。
具體實施例方式
可以認為本領域技術人員基于本文描述，育嫩最大離鵬用本發(fā)明。下 述特定的具體實施方式
被認為僅是說明性的，對任何形式的公開的其他部分沒 有限制。
除非另有說明，這里所采用的所有的技，科學上的術語具有與本發(fā)明所 屬技術領域中的普通技術人員所理解相同的意義。組分的樹可百M量都是重 量比(w/w)，除非另有說明。
本發(fā)明涉及男女都適用的性功能增強組合物。這些性功會鵬強組^tl通過 增加男女性部位的血流魏作用。因為這些組合物的目標部位是局部的，故這些組合物不會導致來自系統(tǒng)給藥的男性勃起障礙藥物例如偉哥@或其他具有類 似機制的藥物副作用，以及其4細于FSD (女性性功能障礙)的組合物的活性 成分的不期望的副作用，例如口服給藥的睪酮或其他口服或系統(tǒng)給藥含荷爾蒙 的藥物。這些不期望的副作用包括，例如，血壓下降、血栓形成、心臟受損和 癌癥。
本發(fā)吸性功能增強組合物的主要目的如下所述 -擴3長血管以增加陰蒂和陰道的血流量。 -增加敏感度或者提供增強的性感覺。 -避免潮紅。
這些目標通過給予本發(fā)明的無水組合物達成，組合物包含血管擴張劑和可 接受的載體、或基本上由這些組分組成、或由這些組分組成。合適的血管擴張 劑包括，煙酸衍生物，例如煙堿酸，又稱為尼克酸或維生素B3，煙酸酯，例如
煙酸甲酯，煙酸節(jié)酯，煙酰胺，尼克酸甲酯(niconate)和維生素PP(niacinamide)。
我們相信其他血管擴張劑，特別是，育g夠滲透到組織的深層，至少通過角質(zhì)層 優(yōu)選表皮，而不弓l起潮紅的血管擴張劑在獲得本發(fā)明的組合物和方法的所需結(jié) 果中是有用的。血管擴張劑可以分成內(nèi)源性的(例如，體內(nèi)一般合成的)或外 源性的(例如，體外一般合成的)。內(nèi)源性血管擴張劑tte包括相當于煙艦其 類似物的氧化亞氮、組胺、前列腺素D2、腺苷、L-精氨酸、緩激肽。夕卜源性血 管擴張劑包J旗^M氮誘導劑和PDE5抑制劑。氧化亞氮誘導劑包括硝酸甘油 酯(公知的硝酸甘油)、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、季戊四醇 (pentaerythrotol)四硝酸酉旨以及硝辦內(nèi)。PDE5抑制劑包括西地那非、4te那非、 伐地那非、可可堿和罌粟堿等等。
在一個具體實施方式
中， 一種優(yōu)選的血管擴張劑是一種在液體組合物中一 般會導致潮紅，而在本發(fā)明組合物中不會導致潮紅的種類。而在另一個具體實 施方式中，本發(fā)明組合物不包含煙酸衍生物或包含，例如少于0.1%的煙酸衍生 物。
在一個具體實施方式
中，煙堿酸或煙酸為優(yōu)選的衍生物，因為發(fā)現(xiàn)煙酸甲 酯具有強烈的難聞氣味。 一般地，煙酸衍生物以能有效升高人體組織血流量的 量存在于無水組合物中。在一個具體實施方式
中，血管擴張劑以體重的約0.1 到約0.5重*%的含量范圍存在，例如從體重的約O.l到約0,2%。根據(jù)它們的效力，其他外源性和內(nèi)源性血管擴張成分可以以更小的范圍存在于本發(fā)明的組合
物中，即，優(yōu)選從體重的約0.05到約0.15%，更優(yōu)選從體重的約0.08到約0.12%， 并且最優(yōu)選，體重的約0.1%。
本發(fā)明的無水組合物包含一種可接受的載體。"可接受的載體"表示任何不
會干擾本發(fā)明目的的無水載體，。合適的可接受的載體包括如2006年4月13日 提交的，共同未決美國專利申請?zhí)?1/403， 592中記載的多元醇，其公幵內(nèi)容這 里參考引入。例子包括聚乙二醇(以下簡稱為PEG)。也可以使用聚乙二醇醚， 包括丙二醇、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇油酸酯和丙二醇可可酯等的PEG醚。這 種PEG醚的特別的例子包括PEG-25丙二醇硬脂酸酯、PEG-55丙二醇油酸酯等 等。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物的多元醇的至少一種是聚乙二醇或其他選自下述的 組甘油、丙二醇、丁二醇，己二醇或多分子量的聚乙二醇等和/或其組合。更 優(yōu)選地，本發(fā)明組合物包含一種聚乙二醇；最優(yōu)選地，該聚乙二醇選自如下的 組聚乙二醇400或聚乙二醇300。也可j吏用多分子量聚乙二醇。也可使用PEG 化化合物，例如通過PEG化反應得到的多肽或蛋白質(zhì)。另外，也可使用PEG 的嵌段共聚物，例如，(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-(聚乙二醇)、聚(乙 二醇-無規(guī)(ran)-丙二醇)等等。本發(fā)明的組合物應包含占組合物重量的約80% 到約98%的量的多元醇。
4皿地，本發(fā)明組^tJ包含至少一種多元醇，更tte地，至少兩種多元醇。 優(yōu)選地，本發(fā)明組合物的多元醇部分可以包括一種或多種多元醇，例如二元醇 和其他選自下組的醇..甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇或多種分子量的聚乙二 醇等和/或其組合。更,地，本發(fā)明組^t/包含一種聚乙二醇；最，地，該 聚乙二醇選自如下的組聚乙二醇400或聚乙二醇300。本發(fā)明的組合物應包含 占組合物重量的約80%到約98%的量的多元醇。
在一個優(yōu)選具體實施方式
中，載體是聚乙二醇和丙二醇的混合物，如美國 專利號7， 005, 408所述，其公開內(nèi)容這里參考引入。例如，多元醇是聚乙二 醇，例如聚乙二醇400,和丙二醇的混合物，其中，聚乙二醇和丙二醇的重量比 是約3: 1。
已經(jīng)觀察到無水形式的聚乙二醇與其水性溶液比較，更易降解。聚乙二醇 的這種降解能導致甲醛樣的氣味產(chǎn)生?？梢砸肟寡趸瘎┮员苊庠摎馕?。合適 的抗氧化劑的實例包括a-生育酚、o生育酚醋酸酯、丁基羥基甲苯(BHT)、抗
ii壞血酸、維生素E以及沒食子酸丙酯及其混合物等等，如2006年4月13日提 交的，共同未決美國專利申請?zhí)?1/403,592中戶/Pi己載的，其公開內(nèi)容這里參考 引入。該抗氧化劑可以以例如，從重量的約0.05%到約3%的量，優(yōu)選從重量的 0.05%到約1.5%的量，存在。
在 -個具體實施方式
中，本發(fā)明的組合物可以包含一種為使用者提供血管 擴張和/或充血的提示從而導致喚起發(fā)生的感覺劑，例如，在共同未決美國臨時 專利申請?zhí)?0/889， 062，專利申請?zhí)?1/842487和11/842271中戶/H己載的，其 公開的內(nèi)容這里參考引入。感覺劑的實例包括水楊酸甲酯、乳酸薄荷酯和煙酸 甲酯。
在二個'具體實施方式
中，本發(fā)明的組合物進一步包含至少一種敏感度增強 劑以增強敏感度。 一般地，敏感度增強劑可以從重量的0.05到約5%的范圍存 在。盡管其首要目的是增強敏感度，但其分為兩個不同的類別。
敏感度增強劑的第一類是清涼化合物，特別是非薄荷清涼化合物，例如， 在John C. Lefingwell博士于2007年4月19日發(fā)表于Leffingwell & Associates的 文章《Cooling Without Menthol & Cooler Than Menthol》中戶形己載的。這自括 WS-23(2-異丙基-N， 2， 3-三甲基丁酉劃安)、WS-3 (N-乙基-沐薄荷烷-3-甲^fl安) 以及WS-5[乙基3-(沐薄荷烷-3-甲醐安)醋酸酯]，由白蜜(Millennium)專 業(yè)化學公司提供，美國弗羅里達州32208,76的杰克遜維爾市Crestwood移據(jù) 601號。當然，WS-5是市場上可得到的'情涼靴，中最'涼'的并且最近已經(jīng)獲得 了 GRAS認證。同時也包括薄荷酮甘油縮酮(由哈門瑞莫(Haarmann & Reimer) 公司以弗若斯科勒(Frescolat) MGA出售)。消旋式和里凡(leavo)形式二者 都出現(xiàn)在FEMAGRAS名單中，但題凡(leavo)形式是商用產(chǎn)品。(-)-乳酸 薄荷酯(由哈門瑞莫公司以弗若斯科勒@^出售。同時也包括由塔科莎哥 (Takasago)國際公司以'情涼作用P (CoolactP) @"的名稱出售的(-)-異胡薄 荷醇。
敏感度增強劑的第二類的實例是增溫化合物，其或者通過放熱反應或通過 熱化學感受器的激活效應而起作用。這些包括來自胡椒或黑白辣椒的胡椒堿， 來自Alpina良姜的辛辣成分，1-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯，來自四川辣椒和生姜 提取物的衫蘇(shansool)，尤其是a-夢5^衫蘇(hydroxyshansool)，其可以從基 法登(Givaudan)香料公司，美國新澤西州07666的Teaneck， 1775溫莎路，得到，以及來自納庖斯(Napalese)辣椒的蒂穀(Timurol)，其可以從莫納爾 (Monell)化學感覺中心，賓夕法尼亞州19104-3308，費城，3500市場街得至U。 這些化合物提供了有趣的增溫和震顫感覺。在該類別中同時也包括橙皮苷，特 別是葡萄糖 皮苷，由哈亞斯巴若(Hayashibara)國際公司提供，凡特塞姆 (Fetcham)公園，下棒(LowerRod)，凡特塞姆，利特頭(Leaterhead)，色瑞 (Surrey), KT229HD，英國。
敏感度增強劑的第三類是震顫化合物，其不同于清涼劑和增溫化合物。這 些化合物導致或產(chǎn)生一種嗡鳴或顫動的感覺，其是令人愉快的。這自括如下 衫蘇，特別是來自四川辣椒的a-羥基衫蘇，由瑞士日內(nèi)瓦的基法登(Jivaudan) SA公司提供，5， Chemin de la ParfUmerie CH-1214 Vernier,以及源自菊布 (Jumboo)提取物的千日菊翻安(spilanthol)，由塔科莎哥國際集團公司，4沃 爾沃車道，RO.BOX932, Rockleigh，新澤西州07647-0923提供。這些也包括來 自尼泊爾辣椒的蒂難，由莫納爾化學感覺中心，3500市場街，費城，賓夕法 尼亞州19104-3308提供。
本發(fā)明的組合物也包括纖維素超閏滑齊,粘性劑，如美國專利號7， 005， 408所記載的，其公開內(nèi)容這里參考引入。實例包括羧甲基纖維素 (carboxymethylcelluloe)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素，特別是以Klucel Hf的 名稱出售的羥丙基纖維素，由阿科蘭(Aqualon)公司，特拉華州提供。這些 纖維素基潤滑劑和粘性劑在重量的約0.05%到約5%下加入，例如，重量的0.4% 到約3%。
在一個具體實施方式
中，本發(fā)明的組合物包含重量的約0.10%到約0.2%的 血管擴張劑，例如，煙酸衍生物， 《鵬，重量的約0.05%到約1.5%的敏感 度增強劑或其混合物，約20%到約80%聚乙二醇400，約20%到約80%的丙二 醇，約0.2%到約1.5%的羥丙基纖維素，以及約0,05到約1.5%或約0.05%到約 3%的a-生育酚，或0.05到1.5%或約0.05%到約3%的a-生育酚醋酸酯。
本發(fā)明的組合物可以用本領域制備無水組合物的公知技術制備。參見美國 專利號7， 005， 408中的實施例，其公開的內(nèi)容這里參考引入。例如， 一種可 接受的載體，例如，丙二醇和/或聚乙二醇400，以及任選的一種潤滑齊,粘性 齊廿，例如，在約50。C (45°C-55°C) MAKlucdHF直到得到一種均勻湊艦。
在上述的凝膠中，血管擴張劑在連續(xù)混合下加入直到完全溶解。無論應用
13與否，也可以加入敏感度增強劑和其他可選擇的成分。
該批組分在持續(xù)混合下冷卻至室溫。如果需要，抗氧劑混入直到這些組分
完全溶解。
本發(fā)明的組合物可以應用于人體組織，例如，男或女的生殖部位、黏膜或
皮膚，優(yōu)選如美國專利號7， 005， 408中所述的陰道或口腔黏膜，其公開的內(nèi)
容在這里參考引入。本發(fā)明的組合物可以是液體、半固體、或固體，取決于所 需要的特殊的使用。本發(fā)明的組合物也可以制成軟或硬的明膠膠囊、栓劑、并 浸漬入織物或聚合物中。本發(fā)明的組合物可以制成棉塞涂層，或分散入吸收性 棉塞材料，或作為棉塞的芯而包入其中。
本發(fā)明的一個具體實施方式
中，本發(fā)明的組合物在性交前約5到約30勿H中 給藥，迸一步，期望治療部位的血流量在短時間內(nèi)恢復到正常血流量，例如， 在--小時內(nèi)，雌地，在性交后短于一小時內(nèi)。
本發(fā)明的組合物和方法出人意料地導WL流量上升，但是沒有導致皮膚"潮 紅"。如這里戶腿，'溯紅"是劍婦寸于局部應用材料的反應，其包括在應用部位 的紅、月中、 和域刺激性的癥狀。無水載體與由活性血管擴張劑提供的血管 擴張效應的相互作用導致有效的和期望的血流量的上升。本發(fā)明優(yōu)選的血管擴 張劑是煙酸或煙堿酸。如上所述，在含煙酸液體組合物中，例如，由加拿大 Campbdlville的戈力科生物科學公司生產(chǎn)的震顫，其有很長的"潮紅"以及艦和 組織發(fā)紅。這些是由于組合物中的煙酸留在皮膚的外層中所致。
本發(fā)明的組合物中，血管擴張效應是受控制的，因為血管擴張劑的量，例 如，煙酸衍生物，《腿所4頓的煙酸(0.1%到0.5%)，并且因為獨特的^7爐 質(zhì)導致血管擴張劑滲入組織的深層，其我們理論化滲透到至少通過角質(zhì)層并且 tm到表^ii。其導致期望的血流量上升，但沒有不期望的潮紅效應。
本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及激光多普勒成像的使用，以測量血流量 以及i^l夫中血流量的上升。相應地，本發(fā)明也涉及汲糧改奢性愉個爐的組合物 的效力的方法，包括
(a) Mii測量個體目標部位的血流量，從而建立一種性愉悅值的基線；
(b) 第(a)步后，對目標部位給予戶/fi^且合物；
(c) 第(b)步后，測量目標部位的血流量；
(d) 將第(a)步得到的值與第(c)步得到的值比較，其中第(c)步得到的值與第(a)步得到的值的差異表示戶腿個體性愉說度的升高或下降。
激光多普勒成像("LDI")是一種一般用于監(jiān)測皮膚血流量的技術。LDI分 析利用低能量激光M皮膚(小于約0,2mm)并且與活動的血細胞交互感應。 一種光電探測器用于測量背翻寸光的頻率。由于多普勒效應，活動的血細胞會 導致背翻寸光頻率的改變，而非運動組織會以相同頻率將光翻寸回。頻率的改 變直接與活動細胞(血流量)的數(shù)目成正比。應用該原理，LDI用于掃描皮膚 部位并且導致皮膚的二維皮膚灌注成像。
整體女性性愉t，，或女性性舒適度，也可以用一種女性性舒適(FSWB) 量表來觀糧。FSWB有五種主要的領域能被測量，包括(1)人與人之間盼性， (2)情感的性，(3),的自然的潤滑效應，(4)性高潮滿足感，以及(5)人 工潤滑。這些領域強調(diào)女性性舒適度的四種主要方面(1)生理反應和感覺， (2)情感和認知構件，(3)語境因素以及(4)交流。期望使用本發(fā)明的組合物 和方、 絵改善起先在FSWB五個主要領域中得仝M氐的個體的FSWB得分，禾口/ 或在使用本發(fā)明的組合物和方法后，保持在這些領域中的那些得分高的個體的 FSWB得分。
本發(fā)明所使用的LDI測試程序在應用多種測試樣品的前后，采用摩爾 (Moor)儀器，摩爾LDI2-IR以測量前臂的血流量。替換地，也可以使用丕林可 (Periscan) PM高分辨率激光多普勒成像儀(HR)，由丕林(Perimed) AB， BOX 564， SE-17526Jarfalla ，斯德哥爾摩，瑞典生產(chǎn)。合適的量，例如，lml 到3ml的測試樣品應用于前臂并且輕輕擦在^i: 3力H中。含有更高效力血管 擴張劑的本發(fā)明組合物可以以從約0.1到約0.5ml的量應用，更優(yōu)選地從約0.2 到約0.4ml，并且最,地約0.3ml的量。
須ij試的組合物樣品可以如下應用肘至序的上端部位的前臂部位用肥皂和 水沖洗，用紙毛巾擦干。等待大約10^H中后，將要測試的一種組合物的樣品裝 入一個5ml塑料注射器至3ml。小心地將注射器的內(nèi)容物分別至一個前臂的中 間部位。用另一只手的食指和中指，均勻地涂布樣品在整個前臂上，并且在3 分鐘的時間段內(nèi)輕柔地擦滿旨手臂。現(xiàn)在在另一支手臂上使用參考基線樣品 重復相同，旨。
現(xiàn)在將雙臂置于平臺上于LDI儀器的激光束下，并且掃描3 ^!中的時間。 LDI掃描一般與在樣品應用后3 ^H中一樣，在樣品應用前進行。因為血流量升高導致組織的充血，特別是生殖部位，最期望在性活動之后，血流量能恢 復到正常血流量。為確定已經(jīng)恢復到正常血流量，在一個守寺^i式驗中，對血流
量的LDI觀察在樣品應用后的0， 15， 35和55 6H中進行，如應用了實施例1和 4的組合物樣品的圖10和11所顯示的。該試驗結(jié)果證明了血流量具有一個逐漸 降低的趨勢，在一個55力H中的時間段內(nèi)從實施例4的36%斷氏到實施例1的約 50%。
血流量iOTLDIMoor成像分析軟件計算，并且平均血流量值(在任意單位 中)在每一個時間點計算?？梢哉故疽粋€顯示了配制物應用后的定量血流量上 升的柱狀圖，例如，圖l， 2， 4和5， 6， 8，禾ni0，并且LDI影像顯示在圖3， 7， 9和11。
如上所述，本發(fā)明的組合物是一卩潮紅的。 一般地，血流量上升超過300%將 導致潮紅。相應地，在一個具體實施方式
中，本發(fā)明組合物表明了血流量上升 小于300%，優(yōu)選從約50%到約150%。
現(xiàn)在通過下述的非限制性實施例來闡述本發(fā)明
實施例 實施例1
成分 . (%w/w)
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.60
羥丙基纖維素(KlucelHF) 0.30
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E) 0.10
全部 100.00
實施例1的組，如下述制備
1、 在制備容器中加入以下組分
丙二醇
聚乙二醇400 KlucelHF
2、 在加熱到約50。C (45°C-55°C)下用斯佛森(Silvereon)混合器混合，直 到獲得均勻湊M。3、 糊至室溫
4、 加入a-維生素E并混合至溶解。
成分 (%w/w)
煙酸(煙堿酸) 0.10
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.50
羥丙基纖維素(KlucelHF) 0.30
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E) 0.10
總計 100.00
實施例2的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入
丙二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
煙酸
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 凝膠。
3、 辨瞎室溫
4、 加入oc-維生素E并混合至溶解。
實施例3
成分 (%w/w)
煙酸(煙堿酸) 0,50
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.10
羥丙基纖維素(KlucelHF) 0.30
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E) 0.10總計 100.00
實施例3的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入
丙二醇
聚乙二醇400 Klucd HF
煙酸
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 繊。
3、 )ti卩至室溫
4、 加入a-維生素E并混合至溶解。
如圖l所顯示的，相較于含有0.1%煙酸的實施例2，實施例3的平均血流 量通量更大，其含有0.5%煙酸。通量是'血流通過部位的速率"或者它是夠動的 量'。圖1并列顯示了應用樣品之前和樣品應用3力H中后血流的通量或速率。
圖2進一步表明了含有0.5%煙酸的實施例3的從基線開始的血流量變化比 含有0.1%煙酸的實施例2大。圖2顯示了在治療前后的血流速率的差異，以％ 基準計算。例如，在圖1的實施例3 (右圖)中，治療前的通量是大約190，而 在治療后其是大約255。差值是65。用65除以190并且將結(jié)果百分數(shù)化，得到 大約34%，其非常接近圖3中的實施例3。
如圖1和2所表明的，組合物中的煙酸百分比越高，血流量上升越大。
圖3描繪了實施例2 (左臂)和實施例3 (右臂)的組，應用后左右臂皮 膚的激光多普勒成像("LDI")圖像。相較于用實施例3的含有0.5%煙酸的組 合物治療的右臂的圖像顯示較高的。/。血流量變化，用實施例2的含有0.1%煙酸 的組合物治療的左臂的圖像顯示較低的。/。血流量變化。紅色表示最高血流量， 藍色表示較低Q/。血流量變化區(qū)域。
實施例4
成分 (%w/w)煙酸(煙堿酸) 030
煙醐安 0.20
聚乙二醇400 75,00
丙二醇 24.10
羥丙基纖維素(KlucelHF) 0.30
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E) 0.10 總計 100,00
上述實施例4的組合物如下述制備.-
1、 在制備容器中加入以下組分 丙二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻凝膠。
3、 向第2步的混合物中邊混合邊加入下述物質(zhì)直到完全溶解 煙酸
煙醐安
4、 7辨卩混^tl至室溫
5、 加入a-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解?！?br> 圖10顯示了血流量隨著時間點逐漸下降至應用的安全范圍d圖10是一個 柱狀圖，其比較了當在相同的LDI試驗中用實施例4和1的每一種各3ml分別 AX地擦在i微膽的左前臂和右前臂上3併種寸，通過LDI監(jiān)測的從基線開 始的血流變化。LDI逸，行60力H中，并皿流量變化％的LDI讀數(shù)在3射中 (治療后立即)、15 JH中、35辦中和55 ^H中間隔后進fiH己錄。圖11是圖10的 LDI照片，顯示了實施例1和實施例4 二者的血流*%的逐漸降低。
成分 (%w/w) 煙酸(煙堿酸) 0.10姜提取物 0.10
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.40
羥丙基纖維素(KlucdHF) 0.30
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E) 0.10
總計 100.00
上述實施例5的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入
丙二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
2、 在加熱到約5(TC (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 繊。
3、 向第2步的混，中邊混合邊加入下述物質(zhì)直至皖全溶解 煙酸
姜提取物
4、 冷卻混合物至室溫
5、 加入a-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。
實施例6
成分 (%w/w)
煙酸(煙堿酸) 0.10
a葡萄糖,皮武(Hisperidin) 0.10
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.40
羥丙基纖維素(KlucelHF) 0.30 Dl-A-維生素E(乙醇維生素E) 0.10
總計 100.00
上述實施例6的組合物如下述制備: 1、在制備容器中加入
20丙二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 凝膠。
3、 在第2步的混合物中邊混合邊加入下述物質(zhì)直到完全溶解 煙酸
(X葡萄糖基橙皮甙
4、 7轉(zhuǎn)卩混，至室溫
5、 加入(x-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。
實施例7
成分(%w/w)
煙酸(煙^E酸)0.50
姜提取物0.10
聚乙二醇40075.00
丙二醇24.00
羥丙基纖維素(KlucelHF)030
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E)0.10
總計100.00
上述實施例7的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入 丙二醇
聚乙二醇400 KlucelHF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 繊。
3、 在第2步的混合物中邊混合邊加入下述物質(zhì)直到完全溶解 煙酸
姜提取物4、 糊混合物至室溫
5、 加入a-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。
實施例8
成分 (%w/w)
煙酸(煙堿酸) 0.50
"葡萄糖 皮甙 0.10
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.00 羥丙基纖維素(KlucdHF) 0.30
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E) 0.10
全部 100.00
，實施例8的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入 丙二醇
聚乙二醇400 KlucelHF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 凝膠。
3、 在第2步的混合物中邊混合邊加入下述物質(zhì)直到完全溶解 煙酸
(X葡萄糖 皮武
4、 7賴卩混合物至室溫
5、 加入a-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。
實施例9
j^分 (%w/w)
水楊酸甲酯 0.20
煙酸甲酯 0-20
聚乙二醇400 75,00
22丙二醇 24.20
羥丙基纖維素(KlucelHF) 0.30
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E) 0.10
總計 100.00
上述實施例9的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入 丙二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 凝膠。
3、 在第2步的混合物中邊混合邊加入下述物質(zhì)直到完全溶解 水楊酸甲酯
煙酸甲酯
4、 y賴卩混合物至室溫
5、 加入a-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。
實施例10
成分 (%w/w)
水楊酸甲酯 0.20
乳酸薄荷酯 0.20
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.20
羥丙基纖維素(KlucelHF) 0.30 Dl-A-維生素E(乙醇維生素E) 0.10
總計 100.00
上述實施例10的組合物如下述制備:
1、在制備容器中加入
丙二醇
聚乙二醇400KlucelHF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻凝膠。
3、 在第2步的混合物中邊混合邊加入下述物質(zhì)直到完全溶解
水楊酸甲酯 乳酸薄荷酯
4、 糊混合物至室溫
5、 加入cx-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。
實施例11
(含有0.2%煙酸的K-Y增溫液jf配制物) 上述實施例11的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入下述物質(zhì)
成分 % w/w
K-Y增溫液俠由個人用品公司， 99.8 麥克內(nèi)爾-PPC公司分部，Skillman， 新澤西州08558-9418 ^f共)
煙酸 0.2
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 液體。
3、 辨瞎室溫 -
實施例12
(羅曼塔(Romania)療法@， 89119"4436)
成分
整片葉子的蘆荼l縮物 純化水
山梨醇 USP
羥乙基纖維素
由Passion公司衛(wèi)共，拉斯維加斯，內(nèi)華達州
%w/w (未知)美洲蒲葵提取物 大豆蛋白 胡椒薄荷USP
配合物5 (—種五種主要成分的專有共混物)
L-精氨酸 USP
甜菊
對羥基苯甲酸甲酯USP . 實施例13
(含有0.2%煙酸的丫增溫超凝膠(Ultragel)⑧配方) 上述實施例13的組，如下述制備
1、 在制備容器中加入下述物質(zhì)
成分 % w/w
K-Y增纟鵬7繊(由個人用品公司， 99.8 麥克內(nèi)爾-PPC公司，提供，Skillman， 新澤西州08558-9418)
煙酸 0.2
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻凝膠。
3、 糊至室溫
實施例14
(含有0.2%煙酸的K-Y液^配方) 上述實施例14的組合物如下述制備 1、在帝恪容器中加入下述物質(zhì) 成分
K-Y液^(由個人用品公司， 麥克內(nèi)爾-PPC公司分部，Skillman， 新澤西州08558-9418提供)
煙酸
% w/w 99.8
0,22、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 液體。
3、 辨口至室溫
實施例15
(激動@，由約登尼科爾公司(JordynMcole經(jīng)售)
%w/w (未知)
軟化水
苯甲酸鈉
山梨酸鉀
精氨酸
賴氨酸
角質(zhì)山羊草(Homy Goat weed)提取物
^t羥基苯甲酸甲酯
甘油
山梨醇
羥甲基纖維素 維生素E
在圖4中，是在實施例11-15的2ml組合物人工地擦在逸驗)^tm前臂上后， 通過LDI監(jiān)觀啲從基線開始的血流變化柱狀圖。 圖4表明了如下結(jié)果
(a) 無水的實施例13'(含有0，2%煙酸的KY增溫超凝膠)比水性的實施 例14 (含有0.2yo煙酸的KY液體)優(yōu)越。它也比實施例12 (羅曼塔療法⑧)和 實施例15 (激動@)優(yōu)越；
(b) 無水的實施例13，(含有0,2。/。'JSM的KY增溫超凝膠)也比無水的實 施例ll (含有0.2%煙酸的K-Y增溫液f)優(yōu)越；以及
(c) 力K的實施例13，比實施例111M，因為其相較于實施例11中的25% 的聚乙二醇400，含有75%的聚乙二醇。實施例16 (脈安慰劑)
成分 % w/w
甘油 25.00
丙二醇 75.00
總計 100.00
上述實施例16的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入 甘油
丙二醇
2、 用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻溶液。
實施例17 (含有0.2%煙酸禾卩0.3%煙翻安的無水物質(zhì))
成分 % w/w
甘油 25.00
丙二醇 74.50
煙酸 0.20
煙醐安 0,30
總計 100.00 上述實施例17的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入 甘油
丙二醇
煙酸
煙醐安
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻
鵬
3、辨瞎室溫
實施例18 (水性安慰劑) 成分丙二醇 35.00
純化水 65.00 總計 100.00
上述實施例18的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入
丙二醇 水
2、 用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻溶液。
實施例19 (含有0.2%煙酸和0.3%煙鵬安的水性組合物)
成分 % w/w
丙二醇 35.00
煙酸 0.20
煙醐安 0.30
純餘 64.50
全部 100.00
上述實施例19的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入
丙二醇 煙酸 煙醐安 水
2、 用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻溶液。
實施例20 (含有2%精氨酸的水性組合物) 成分 %w/w 丙二醇 35.00 精氨酸 2.00 純化水 63.00 全部 100.00
28上述實施例20的組合物如下述制備: 1、在制備容器中加入
丙二醇
鮮乂
純化水
2、用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻溶液c
圖5是在實施例16-20的3ml組合物人工地擦在逸驗贈前臂上3女H中后， 通過LDI監(jiān)測的從基線開始的血流變化柱狀圖，對每一個實施例在各自不同時 間分別進行測試。
圖5.是無水和水性組合物的比較。
圖5表明了如下結(jié)果
(a) 含有2%煙酸和0.3%煙駒安的無水實施例17和無水安慰劑實施例16 在升高血流量％方面，比含有0.2%煙酸和0.3%煙翻安的水性組合物實施例19、 相應的水性安慰劑實施例18和含有2.0%精氨酸的水性組合物實施例20優(yōu)越。
(b) 實施例16 (實施例17無水組^tl的安慰齊U)的較高血流塾/。變化，比 實施例17高，因為其比實施例17應用早3 ^H中，并因此比實施例17在前臂皮 月灶多保持3射中，其具有更長的應用搟賣時間。
某些專利記載了在組合物中應用L-精氨酸以增強性反應，這是由于L-精氨 酸涉及導致血管擴張的生理通路，并且由于L-精氨酸是氧化亞氮供體故最終導 致性器官的充血。雖然L"精氨酸是存在氧化亞氮合成酶的組織中的一種血管擴 張劑，但是并沒有報道的證據(jù)證明人類男女性器官或組織中的這種氧化亞氮 合成酶必然涉及f^和/或性高潮過程。令人驚訝的是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)激光 多普勒成像測試，含有L-精氨酸的水性組合物(如圖5所示)和含L"精氨酸的 產(chǎn)品激動@ (如圖4所示)，并不誘導實質(zhì)性的血管擴張效應。
實施例21 成分
聚乙二醇400
丙二醇
75,00 24.40羥丙基纖維素(KlucelHF) 0.50 Dl-A-維生素E(乙醇維生素E) 0.10 總計 100.00
上述實施例21的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入下述物質(zhì)
內(nèi)二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 凝膠。
3、 冷卻混，至室溫
4、 加入a-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。
實施例22
成分(%w/w)
煙酸0.10
奧泊特薄荷(optamint)0.10
聚乙二醇40075.00
丙二醇24.20
羥丙基纖維素(KlucelHF)0.50
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E)0.10
總計100.00
上述實施例22的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入下述物質(zhì) 丙二醇
聚乙二醇400 KlucdHF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 湊艦。
3、 在第2步的混合物中邊混，加入下述物質(zhì)直到完全溶解
30煙酸
奧泊特薄荷
4、 7令卻混合物至室溫
5、 加入ot-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。
實施例23
成分(%w/w)
煙酸030
奧泊特薄荷0.10
聚乙二醇40075.00
丙二醇24.00
羥丙基纖維素(KlucelHF)0.50
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E)0.10
全部100.00
上述實施例23的組^I如下述制備
1、 在制備容器中加入下述物質(zhì) 丙二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 湊鵬。
3、 在第2步的混，中邊混合邊加入下述物質(zhì)直至院全溶解 煙酸
奧泊特薄荷
4、 )t4卩混^tl至室溫
5、 加入ct-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。
實施例24
成分 (%w/w) 煙酸 0.30奧泊特薄荷0.20
聚乙二醇40075.00
丙二醇23.90
羥丙基纖維素(KlucelHF)0.50
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E)0.10
全部100.00
上述實施例24的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入下述物質(zhì)
丙二醇
聚乙二醇400 KlucelHF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 翻交。
3、 在第2步的混合物中邊混她加入下述物質(zhì)直至皖全溶解 煙酸
奧泊特薄荷
4、 ,昆，至室溫
5、 加入a-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。
實施例25
成分(%w/w)
人參0.10
奧泊特薄荷0.10
聚乙二醇40075.00
丙二醇24,20
羥丙基纖維素(KlucelHF)0.50
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E)0.10
總計100.00
上述實施例25的組合物如下述制備
1、在制備容器中加入下述物質(zhì)丙二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 凝膠。
3、 在第2步的混合物中邊混合邊加入下述物質(zhì)直到完全溶解
奧泊特薄荷
4、 冷卻混合物至室溫
5、 加入a-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。
實施例26
成分 (%w/w)
煙酸節(jié)酯 0.10
奧泊特薄荷 0.10
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.20
羥丙基纖維素(KlucelHF) 0.50 Dl-A-維生素E(乙醇維生素E) 0.10
總計 100.00
上述實施例26的組^t/如下述制備
1、 在制備容器中加入下述物質(zhì) 丙二醇
聚乙二醇400 KlucdHF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻
凝膠。
3、 在第2步的混合物中邊混，加入下述物質(zhì)直到完全溶解
煙酸節(jié)酯 奧泊特薄荷4、 7賴卩至室溫
5、 加入CC-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。
實施例27
成分(%w/w)
育亨賓(Yohimbine)0.10
奧泊特薄荷0.10
聚乙二醇'40075.00
丙二醇24.20
羥丙基纖維素(KlucelHF)0.50
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E)0.10
總計100.00
上述實施例27的組，如下述制備
1、 在制備容器中加入下述物質(zhì)
丙二醇
聚乙二醇400 KlucelHF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 繊。
3、 在第2步的混合物中邊混合邊加入下述物質(zhì)直到完全溶解 育亨賓
奧泊特薄荷
4、 辨,合物至室溫
5、 加入a-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。 實施例28 (震脅)
(震寶如，由加拿大Campbellville的戈力科(Glyco)生物科學公司生產(chǎn)。
成分
純化水
煙酸聚乙烯醇(polivinyl alcohol)
甲氧基聚乙二醇 丙三醇(glyceron)
丙二醇
羧甲基纖維素 羥乙基纖維素
圖6比較了下述實施例實施例21 (實施例22^7K組合物安慰劑)和實施 例28 (由www. Vibrel.com提供的震寶如)。圖6是震顫(實施例28)代表的"潮 紅"產(chǎn)品，與實施例21 (實施例22無水組合物安慰劑)的對比。震顫的血流量 變化相較于實施例21的90%，幾乎達到350%。該非常高的血流量改變導致潮 紅。同時，如圖2所表明的，相應地含有0.1和0.5%煙酸的實施例2和3沒有 導致非常高的血流量改變，兩者都遠低于350%。
進一步，圖7是實施例21 (左臂)和實施例28 (右臂)組合物在應用3分 鐘后，左和右前臂i^的LDI成像圖。
實施例28 (震賣如)的右臂顯示了過度血流量變化的廣泛部位，其通過藍色 代表"潮紅"。相較于紅色所代表的右臂深層，這代表在表層皮膚上的變化。實 施例28的廣泛紅色和藍色部位的表淺血流量代表"潮紅"，如圖所表明的，所覆 蓋的總區(qū)域是非常廣泛的。
實施例29 (澤斯措(Zestra) )
由婦女消費者產(chǎn)品公司提供，品質(zhì)生命(QualiLife)藥物公司分部，查爾 斯頓，南卡羅彩內(nèi)州，29407 #[共
成分_(% w/w)
無PA的琉璃苣籽油
月見草油
當歸提取物
彩葉草提取物
維生素C
維生素E
35圖8比較了實施例3 (0.5%煙酸^7乂組合物)和實施例29(澤斯措)，由
柱狀圖表示。澤斯措不包含倒可煙酸，并且，因此具有較小血流量變化，如圖8 所表明的。圖9是圖8的LDI照片，其通過與以更小的紅藍覆蓋部位表示的顯 示f較低的血流量％升高的實施例29 (澤斯措)的對比，顯示了實施例3的由
史大紅和更藍部位所代表的較高的血流量y。升高。
實施例30A (內(nèi)源性血管擴張劑-緩劍太-7爐) 成分 "
純化水 99.90
緩激肽 0.10
總計 100.00
上述實施例30A的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入下述物質(zhì)
純化水USP
緩糊太
2、 用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻溶液。
實施例30B (內(nèi)源性血管擴張劑-緩激劃:-無絲)
成分(%w/w)
聚乙二醇40075.00
丙二醇2楊
羥丙基纖維素(KlucdHF)0.30
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E)0.10
緩激肽0.10
全部100.00
上述實施例30B的組合物如下述制備
1、在制備容器中加入下述物質(zhì)
丙二醇
聚乙二醇400KlucelHF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 凝膠 .
3、 向第2步的混合物中邊混合邊加入下述物質(zhì)直到完全溶解 緩激肽
4、 ,至室溫
5、 加入a-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。
實施例31A (外源性血管擴張齊iJ/氧化亞氮誘導抓二硝酸異山梨酯-7爐)
成分 (%w/w)
純化水 99.90
二硝酸異山梨酯 0.10
總計 100.00
上述實施例31A的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入下述物質(zhì) 純化水USP
二硝酸異山梨酯
2、 用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻溶液。
實施例31B (內(nèi)源^JfiL管擴張靴氧化亞氮誘導劑-二硝酸異山梨酯-無-7爐)
成分(%w/w)
聚乙二醇40075.00
丙二醇24.60
羥丙基纖維素(KlucelHF)0.30
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E)0.10
二硝酸異山梨酯0.10
全部100.00
，實施例3IB的組合物如下述制備: 1、在制備容器中加入下述物質(zhì) 丙二醇
37聚乙二醇400
KlucelHF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 凝膠。
3、 向第2步的混合物中邊混合邊加入下述物質(zhì)直到完全溶解 二硝酸異山梨酉旨 '
4、 糊至室溫
5、 加入a-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。
實施例32A (外源性血管擴張齊IJ/PDE5抑制劑-枸櫞酸西地那非-7條)
成分 (%w/w)
純4t7K 99.90 枸櫞酸西地那非 0.10
總計 100.00
上述實施例32A的組合物如下述制備
1、 在制備容器中加入下述物質(zhì) 純化水USP 枸櫞酸西地那非
2、 用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻溶液。
實施例32B (內(nèi)源性血管擴張齊0/PDE5抑制劑-枸櫞酸西i魁P非-無-7jC^)
成分(%w/w)
聚乙二醇40075.00
丙二醇24.60
羥丙基纖維素(KlucelHF)0.30
Dl-A-維生素E(乙醇維生素E)0.10
枸櫞酸西地那非0.10
總計100.00
上述實施例32B的組合物如下述制備:
1、在制備容器中加入下述物質(zhì)丙二醇
聚乙二醇400 Klucd HF
2、 在加熱到約50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到獲得均勻 凝膠。
3、 在第2步的混合物中邊混合邊加入下述物質(zhì)直到完全溶解 緩激肽
4、 ；ti卩至室溫
5、 加入a-維生素E (乙醇維生素E)并混合至溶解。 實施例33
使用實施例30A， 30B， 31A， 31B， 32A和32B的組合物的血流量變化 實施例30A， 30B, 31A， 31B， 32A和32B的組合物以每次給予試驗X豫 前臂0.3 ml的量應用。在應用實施例的組合物前、應用5女H中后以及30力H中后， 采用LDI技術測量血流量。沒有觀察到由樹可組，樣品弓胞的劍夫發(fā)紅、刺 激、騷癢(即"潮紅")，甚至在觀察到血流量升高的實施例30B、 31B和32B 中也沒有。血流速率的差異基于每個組合物樣品的百分率計算。五為H中后的差 異在圖12的圖中給出。三十^H中后的差異在圖B的圖中給出。
實施例34
實施例30B， 31B， 32B和實施例22之間血流量的比較 實施例22， 30B， 31B和32B的組合物以每次給^ i微膽前臂0,3 ml的 量應用。應用實施例的組合物前、應用5為H中后以及30女H中后，血流量采用 LDI技術測量。沒有觀察到由任何組合物樣品弓胞的劍撥紅、刺激、-麟(即， "潮紅")，甚至在可以觀察到血流量升高的實施例30B， 31B和32B中也沒有。 血^UI率的差異基于實施例30B， 31B和32B的組合物樣品的百分率計算，與 基于實施例22提高的百分率相關。五^H中后和三十^H中后的差異在圖14的圖 中給出。
雖然參照具體實施例來描述了本發(fā)明，但是需要理解的是這些實施例僅是 對本發(fā)明的原理和應用的說明。因此，需要明白，還可以對這些說明性的實施例進行許多的改進，并且在不脫離附加權禾腰求所定義的本發(fā)明精神和范圍的 情形下，還可以獲得其它的各種變化。
權利要求
1、一種含有血管擴張劑和可接受的載體的無水組合物，其特征在于，所述血管擴張劑以這樣的有效量存在當所述組合物應用于所述人體組織時，能有效升高流向人體組織的血流量。
2、 根據(jù)權利要求i的組合物，其特征在于，所述血管擴張劑育^)多滲入戶;M組織的深層，并且不會引起戶;M組織中的潮紅。
3、 根據(jù)權禾腰求i的組合物，其特征在于，fim管擴張劑以約o.i至喲0.5重量％的量存在。
4、 根據(jù)權利要求i的組合物，其特征在于，所述組合物不含煙酸衍生物。
5、 根據(jù)權禾腰求i的組合物，其特征在于，戶腿載體是多元醇。
6、 根據(jù)權利要求5的組合物，其特征在于，所述多元醇選自聚乙二醇、聚乙二醇醚、丙二醇、己二醇、丁二醇及其混合物。
7、 根據(jù)權利要求1的組合物，其特征在于，所述人體組織是男性或女性的生殖部位。
8、 根據(jù)權禾腰求6的組合物，其特征在于，戶腿多元醇是聚乙二醇和丙二醇的混合物。
9、 根據(jù)權利要求8的組合物，其特征在于，所述聚乙二醇和所述丙二醇的重量比是約3: 1。
10、 根據(jù)權利要求1的組合物，其特征在于，它進一步包含抗氧化劑，該抗氧化劑以這樣的有效量存在能夠有效防±;腿多元醇的 。
11、 根據(jù)權利要求10的組合物，其特征在于，戶艦抗氧化齊IJ選自維生素E、抗壞血酸、丁基羥基甲苯(BHT)，其中所述多元醇選自丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇醚、丁二醇、己二醇及其混合物。
12、 根據(jù)權利要求10的組合物，辦征在于，戶腿抗氧化劑以約0.05%到約3%的量存在。
13、 根據(jù)權利要求12的組合物，其特征在于，戶/M抗氧化劑選自a-生育酚、a-生育酚醋酸酯、及其混合物。
14、 根據(jù)權利要求1的組合物，其特征在于，它進一步包含有效量的至少一種敏感度增強劑。
15、 根據(jù)權利要求14的組合物，其特征在于，戶脫敏感度增強劑以約0.05重量。/^到約5重量％的量存在。
16、 根據(jù)權利要求15的組合物，其特征在于，所述敏感度增強劑選自清涼化合物、增溫化合物、震顫化合物及其混合物。
17、 根據(jù)權禾腰求16的組合物，其特征在于，戶腿清涼化合物選自2-異丙基-N， 2， 3-三甲基丁—酉劃安、N-乙基-沐薄荷烷-3-甲醐安以及乙基3-(對-薄荷'烷-3-甲酉劃安)醋酸酯薄荷酮甘油縮酮、(-)-乳酸薄荷酯，(-)-異胡薄荷醇、a葡萄糖sm皮its其混合物。
18、 根據(jù)權利要求15的組合物，其特征在于，戶皿增溫化合物選自胡椒堿、1-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯、oc-羥基衫蘇、蒂莫柔、橙皮苷、姜提取物及其混合
19、 根據(jù)權利要求14的組合物，其特征在于，所述震顫化合物選自衫蘇、千日菊翻安、蒂 及其混合物。
20、 根據(jù)權利要求1的組合物，其特征在于，它進一步包含有效量的潤滑劑和粘性劑。
21、 根據(jù)權利要求20的組合物，其特征在于，戶腿潤滑劑選自羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及其混合物。
22、 根據(jù)權利要求21的組合物，其特征在于，戶;M潤滑劑以從約0.05重量%到約5重量％的量存在。
23、 根據(jù)權利要求1的組合物，其特征在于，戶皿組合物是輛朝紅性的并且戶;MlfiL流量的升高小于300%。
24、 根據(jù)權利要求1的組合物，其特征在于，當應用于所述人體組織時，所述組合物能夠滲透到所述人體組織的表皮層°
25、 一種獲得個體增強的性愉悅的方法，其特征在于，它包括對所述個體的生殖部位給予一種包含了有效量血管擴張齊,可接受的載體的無水組合物。
26、 根據(jù)權利要求25的方法，其特征在于，戶;M^且合物在性交前5到30射中施與。
27、 根據(jù)權禾腰求25的方法，其特征在于，戶/fM管擴張劑以從約0.1重量。/^到約0.5重量％的量存在。
28、 根據(jù)權利要求25的方法，其特征在于，當應用于戶;M人體組織時，所述組合物能夠滲透到所述人體組織的表皮層。
29、 根據(jù)權利要求25的方法，其特征在于，戶鵬載體是多元醇。
30、 根據(jù)權利要求29的方法，其特征在于，所述多元醇選自聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇醚、己二醇、丁二醇及其混合物。
31、 根據(jù)權利要求29的方法，其特征在于，戶斥述多元醇是聚乙二醇和丙二醇的混合物。
32、 根據(jù)權利要求31的方法，其特征在于，所述聚乙二醇和所述丙二醇的重量比是約3: 1。
33、 根據(jù)權利要求25的方法，其特征在于，所述組合物包含這樣的有效量的抗氧化劑會辦有效防lh^M多元醇的降解。
34、 根據(jù)權禾腰求33的方法，其特征在于，f^氧化齊U選自維生素E、抗壞血酸、丁基羥基甲苯(BHT)，其中所述多元醇選自丙二醇、聚乙二醇、丁二醇、己二醇及其混合物。
35、 根據(jù)權禾腰求33的方法，其特征在于，戶/f^[氧化齊似約0.05%到約3%的量存在。
36、 根據(jù)權禾腰求35的方法，其特征在于，戶腿抗氧化劑選自(x-生育酚、(x-生育酚醋酸酯及其混合物。
37、 根據(jù)權禾頓求25的方法，其特征在于，戶誠組合物包含有效量的至少一種敏感度增強劑。
38、 根據(jù)權禾腰求37的方法，其特征在于，戶腿敏感度增強劑以從約0.05重量％到約5重量y。的量存在。
39、 根據(jù)權利要求37的方法，其特征在于，戶腿敏感度增強劑選自清涼化合物、增溫化合物、震顫化合物及其混合物。
40、 根據(jù)權禾腰求39的方法，其特征在于，戶鵬清涼化合物選自2-異丙基-N， 2， 3-三甲基丁醐安、N-乙基-沐薄荷烷-3-甲醐安以及乙基3-(沐薄荷烷-3-甲翻安)醋酸酯薄荷酮甘油縮酮、(-)-乳酸薄荷酯、(-)-異胡薄荷醇、a葡萄糖離皮艦其混恤
41、 根據(jù)權利要求39的方法，其特征在于，戶服增溫化』選自胡椒堿、1-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯、a-羥基衫蘇、蒂，、橙皮武、姜提取物及其混合物。
42、 根據(jù)權利要求39的方法，其特征在于，戶脫震顫化合物選自衫蘇、千曰菊酉劃安、蒂，及其混合物。
43、 根據(jù)權利要求25的方法，其特征在于，戶;f述組合物包含有效量的潤滑劑和粘性劑。
44、 根據(jù)權利要求43的方法，其特征在于，所述潤滑劑選自羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及其混合物。
45、 根據(jù)權利要求43的方法，其特征在于，戶腿潤滑劑以從約0.05重量％到約5重量％的量存在。
46、根據(jù)權禾腰求25的方法，其特征在于，戶腿組合物是,朝紅性的并且戶;fM流量的升高小于300%。
47、 根據(jù)權利要求1的組合物，其特征在于，所述血管擴張齊i跑自內(nèi)源性和外源性血管擴張劑。
48、 根據(jù)權利要求47的組合物，其特征在于，戶;im管擴張齊抱繊自氧化亞氮、繃安、前列腺素D2、腎上腺素、匸精氨酸和緩激肽的內(nèi)源性血管擴張劑。
49、 根據(jù)權利要求47的組合物，其特征在于，戶;fML管擴張劑包J趟自氧化亞氮誘導齊脷PDE5抑制劑的外源性血管擴張劑。
50、 根據(jù)權禾腰求49的組合物，其特征在于，戶誠外源性血管擴張劑包括選自硝酸甘油酯(公知的硝酸甘油)、單硝酸異山梨酯、二硝,山梨酯、季戊四醇四硝酸酯以及確辦內(nèi)的氧化亞氣誘導劑。
51、 根據(jù)權禾腰求49的組，，其特征在于，戶鵬f源性血管擴張劑包括選自西地那非、他達那非、伐地那非、，堿和罌粟堿的PDE5抑制劑。
52、 根據(jù)權利要求1的組合物，其特征在于，所述血管擴張劑選自煙酸和煙酸衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于獲得增強的性愉悅的無水組合物，它含有血管擴張劑和可接受的載體，其中血管擴張劑以這樣的有效量存在當組合物應用于人體組織時，能夠有效升高血流量。本發(fā)明的組合物是非潮紅性的。
文檔編號A61K45/00GK101549156SQ20081017374
公開日2009年10月7日 申請日期2008年8月21日 優(yōu)先權日2007年8月21日
發(fā)明者M·喬伊斯, N·艾哈邁德, S·皮特 申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司