專利名稱：：阿戈美拉汀的新晶形vi、它的制備方法和包含它的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：它的制備方法以及包含它的藥物組合物。
背景技術(shù)：
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發(fā)明內(nèi)容去具有非常顯著的穩(wěn)定性，允許其最適宜儲存而無需特別的防備，這在制藥工業(yè)構(gòu)成了最重要的優(yōu)勢。更特別的是，本發(fā)明涉及式(I)化合物的晶形VI，其通過以下x-射線粉末衍射圖表征，應用BrukerD5000matkf汴射計(銅對陰極)測定并且以術(shù)語晶面間距d、布拉格26角和相對強度(以相對于最強射線的百分數(shù)表示沐示-<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>式(I)化合物的晶形VI也通過以下紅外光語表征可觀察到的峰為907.5cm1、866.7cm-1、852.8cnT1、827.4cm1、754.6cm-1、734.6cm1、698.4cm1、672.1cnT1、650.9cnT1、611.9cm'、588.1cm-1。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的晶形VI的方法，該方法的特征在于將阿戈美拉汀的異丙醚溶液在沸騰下加熱，然后快速冷卻至ox:。真空過濾后獲得純形式的形式vi。在本發(fā)明的結(jié)晶方法中，可能應用通過任何方法獲得的式(i)化合物。本發(fā)明還涉及制備式(i)化合物的晶形vi的另一種方法，該方法的特征在于在環(huán)境溫度下、在高壓下將阿戈美拉汀在水/乙醇混合物(50/50體積/體積)中結(jié)晶24小時。優(yōu)選在本發(fā)明的第二種結(jié)晶方法中，在10kbar高壓下將阿戈美拉汀重結(jié)晶。在本發(fā)明的第二種結(jié)晶方法中，可能應用通過任何方法獲得的式(I)化合物。獲得這種晶形的優(yōu)點是其允許制備具有一致且可重現(xiàn)的組合物的藥物制劑，其隨著時間的過去具有極好的穩(wěn)定性。對如此獲得的形式VI的藥理學研究已經(jīng)顯示它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和微循環(huán)方面具有基本活性，這使其凈皮確立可用于治療下列疾病緊張、睡眠障礙、焦慮、重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙、心血管病理學、消化系統(tǒng)病理學、由時差導致的失眠和疲勞、精神分裂癥、驚恐發(fā)作、憂郁癥、食欲障礙、肥胖癥、失眠、疼痛、精神病障礙、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年性癡呆、與正?；虿±硇岳匣嘘P(guān)的多種障礙、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病以及腦循環(huán)障礙。在另一個活性領(lǐng)域中，表明阿戈美拉汀的形式VI可用于治療性功能障礙，具有排卵抑制和免疫調(diào)節(jié)的性質(zhì)，并且可潛在用于治療癌癥。阿戈美拉汀的晶形VI優(yōu)選用于治療重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管病理學、消化系統(tǒng)病理學、由時差導致的失眠和疲勞、食欲障礙和肥胖癥。本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的式(I)化合物的晶形VI以及一種或多種適宜的惰性無毒賦形劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，可以更特別提及的是適于口服、非腸道(靜脈內(nèi)或皮下)或經(jīng)鼻施用的那些，片劑或糖錠劑、顆粒劑、舌下片、膠嚢劑、錠劑、栓劑、乳青劑、軟青劑、皮膚凝膠劑、可注射制劑、可飲用混懸劑和咀嚼膠。有用劑量可以根據(jù)障礙的性質(zhì)和嚴重性、施用途徑以及患者的年齡和體重而不同。劑量在每天0.1mg至lg之間變化，一次或多次施用。具體實施例方式下文實施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1:N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基乙酰胺的晶形VI將0.74g的N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基乙酰胺和36.06g的異丙醚裝入試管中。將該懸浮液在沸騰下加熱(溫度73X:)2小時。然后快速冷卻至0"C。在0'C下1小時后，經(jīng)多孔3號玻璃濾器真空過濾。將獲得的固體通過其熔點和以下X-射線粉末衍射圖表征，應用BrukerD5000matic衍射計(銅對陰極)測定并且以術(shù)語晶面間距d、布拉格2e角和相對強度(以相對于最強射線的百分數(shù)表示)表示<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>熔點94'C紅外光i普907.5cm'1、866.7cnT1、852.8cm1、827.4cm1、754.6cm"、734.6cm1、698.4cm-1、672.1cm、650.9cm、611.9cm、588.1cm1。實施例2:N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺的晶形VI在2St:下，將2g的N-卩-(7-甲氧基-l-萘基)乙基乙酰胺加入至加mL水/乙醇混合物(50/50體積/體積)中。將該懸浮液經(jīng)多孔4號玻璃濾器過濾。將該N-[2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基乙酰胺的飽和溶液置于10kbar壓力下。24小時后，結(jié)晶完成并且將獲得的固體通過其熔點和以下X-射線粉末衍射圖表征，應用BmkerD5000matic衍射計(銅對陰極)測定并且以術(shù)語晶面間距d、布拉格20角和相對強度(以相對于最強射線的百分數(shù)表示)表示<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>熔點94'C紅外光諳卯7.5cnT1、866.7cm1、852.8cm、827,4cm1、754,6cm-1、734.6cnT1、698.4cm、672.1cm、650.9cnT1、611.9cm1、588.1cm1。實施例3:藥物組合物制備1000片的配方，每片包含25mg活性成分實施例1或2化合物.....................25g乳糖一7jC合物............................62g硬脂酸鎂..................................1.3g玉米淀粉..................................26g麥芽糖糊精...............................9g無7jc膠態(tài)二氧化硅......................0.3g預膠化玉米淀粉，A型..................4g硬脂酸.....................................2.6g實施例4:藥物組合物制備1000片的配方，每片包含25mg活性成分實施例1或24匕合物..................25g乳糖一水合物.........................62g硬脂酸鎂...............................1.3g聚維酮..................................9g無7K膠態(tài)二氧化珪...................0.3g甘醇酸纖維素鈉......................30g石更脂酸..................................2.6g權(quán)利要求1.式(I)的阿戈美拉汀的晶形VI其通過以下X-射線粉末衍射圖表征，應用BrukerD5000matic衍射計(銅對陰極)測定并且以術(shù)語晶面間距d、布拉格2θ角和相對強度(以相對于最強射線的百分數(shù)表示)表示2.式(I)的阿戈美拉汀的晶形VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其通過以下紅外光i普表征卯7.5cm"、866.7cm-1、852.8cm1、827.4cm1、754.6cm曙1、734.6cm-1、698.4cnT1、672.1cm"、650.9cm人611.9cm1、588.1cm-1。3.制備權(quán)利要求1或2的式(I)化合物的晶形VI的方法，其特征在于將阿戈美拉汀的異丙醚溶液在沸騰下加熱，快速冷卻至ox:，然后真空過濾。4.制備權(quán)利要求1或2的式(I)化合物的晶形VI的方法，其特征在于在環(huán)境溫度下、在高壓下將阿戈美拉汀在7jC/乙醇混合物(50/50體積/體積)中結(jié)晶24小時。5.藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的權(quán)利要求1或2的阿戈美拉汀的晶形VI，以及一種或多種可藥用惰性無毒載體。6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其用于制備治療褪黑素能系統(tǒng)障礙的藥物。7.權(quán)利要求5的藥物組合物，其用于制備治療睡眠障礙、緊張、焦慮、季節(jié)性情感障礙或重癥抑郁、心血管病理學、消化系統(tǒng)病理學、由時差導致的失眠和疲勞、精神分裂癥、驚恐發(fā)作、憂郁癥、食欲障礙、肥胖癥、失眠、疼痛、精神病障礙、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年性癡呆、與正?；虿±硇岳匣嘘P(guān)的多種障礙、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病、腦循環(huán)障礙或性功能障礙，作為排卵抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑或治療癌癥的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物的晶形VI，該晶形以其X-射線粉末衍射圖表征。阿戈美拉汀的新晶形VI、它的制備方法和包含它的藥物組合物。文檔編號A61P25/00GK101429134SQ200810174918公開日2009年5月13日申請日期2008年10月24日優(yōu)先權(quán)日2007年11月9日發(fā)明者G·科克雷爾,J·里諾爾,J-P·勒庫夫,L·勒佩皮申請人:瑟維爾實驗室