專利名稱：一種眼科用載藥植入膜片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種植入制劑，具體的是一種預(yù)防眼科手術(shù)后組織粘連的載藥 植入膜片及其制備方法。
背景技術(shù)：
濾過性手術(shù)是青光眼手術(shù)治療中最常用的方式，其成功與否是以建立有效 的永久性房水流出通道來評價的，其傷口的愈合有獨特的要求，即球結(jié)膜傷口愈 合要完全，而結(jié)膜下組織要愈合不全，但鞏膜瓣以及濾過內(nèi)口則要完全不愈合， 這樣才能建立功能性濾過泡，保證房水永久流出。而青光眼濾過性手術(shù)后的傷口 愈合符合一般傷口的愈合規(guī)律，由瘢痕組織進(jìn)行修復(fù)。因此要抑制這種創(chuàng)傷修復(fù) 反應(yīng)，才能保持濾過道通暢。成纖維細(xì)胞的增殖、膠原纖維的合成以及纖維血管 肉芽組織形成在青光眼濾過術(shù)后的濾過泡瘢痕化中起著非常重要的作用。
如何減少濾過性手術(shù)后的濾過泡瘢痕化，國內(nèi)外進(jìn)行了廣泛的實驗研究和 臨床研究，嘗試著用各種傷口愈合調(diào)節(jié)劑來控制青光眼濾過性手術(shù)后的功能性濾 過泡形成。目前得到公認(rèn)且臨床廣泛采用的是抗代謝藥，如5-氟脲嘧啶和絲裂霉 素C。然而由于抗代謝藥物的使用，導(dǎo)致了一些新的并發(fā)癥，如難以控制應(yīng)用的 結(jié)果，可發(fā)生濾過泡壞死、低眼壓及其并發(fā)癥等。因此如何給予這些抗代謝藥物 成為研究的熱點。常規(guī)用藥方式是將浸有抗代謝藥物的海綿片置于鞏膜瓣上和/ 或鞏膜瓣下，3-5分鐘不等。這種用藥方式會由于初始高濃度產(chǎn)生過度抑制。鄭 曉麗等采用棒狀PLGA為緩釋載體，攜帶MMC將其植入鞏膜瓣及球結(jié)膜之間(臨 床眼科雜志，2007年第15巻第1期)；中國專利CN101077347A公開了攜帶MMC 的殼聚糖衍生物緩釋膜，用于青光眼術(shù)后防粘連的植入劑。這些方法是通過浸泡 將MMC吸附到聚合物載體上，其載藥量小、藥釋效果不夠理想。因此，在青光 眼的手術(shù)后，還存在改進(jìn)給予抗代謝藥物的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有優(yōu)良柔韌性及通透性的，可起到具有一定機械 支撐作用防止鞏膜瓣與鞏膜床以及小梁間的粘連，抗纖維組織增生的載藥或不載 藥的青光眼引流植入膜。說明書第2/4頁
本發(fā)明的另一目的是提供用于維持濾過手術(shù)后通道的植入膜片，具有一定的 機械支撐作用，同時通過抗瘢痕藥物的緩釋可以達(dá)到抑制濾過通道成纖維細(xì)胞增 殖的作用，從而提高青光眼濾過手術(shù)的成功率。
本發(fā)明的再一目的是提供一種植入膜片的制備方法，即以水溶性多糖為基 質(zhì)，在酸性條件下加入雙功能基的雙縮水甘油醚交聯(lián)劑進(jìn)行分子間或分子內(nèi)的醚 鍵交聯(lián)，以形成大分子的網(wǎng)絡(luò)支架，加入抗代謝藥劑和縮水交聯(lián)劑碳化二亞胺 (EDC)，以進(jìn)行縮合酰胺化共價連接反應(yīng)，反應(yīng)交聯(lián)多糖膠液經(jīng)流延法干燥制 膜，得所述植入膜片。
用于本發(fā)明的抗瘢痕藥物是指抗代謝藥物，選自5-氟脲嘧啶、l-醋酸5-氟 脲嘧啶、絲裂霉素C、柔紅霉素、6-巰嘌呤、胞嘧啶、環(huán)胞菌素等，優(yōu)選l-醋酸 5-氟脲嘧啶、5-氟脲嘧啶、絲裂霉素C。
本發(fā)明載藥膜片使用的多糖基質(zhì)選自水溶性殼聚糖、羥已基殼聚糖 (HE-CTS)、羥丙基殼聚糖(HP-CTS)、水溶性甲殼素、縮甲基甲殼素、海藻酸、 透明質(zhì)酸(HA)或硫酸軟骨素(CS)
本發(fā)明載藥膜片使用的交聯(lián)劑選自丁二醇雙縮水甘油醚，丙二醇雙縮水甘 油醚，乙二醇雙縮水甘油醚。
本發(fā)明載藥膜片使用的縮合劑選自碳化二亞胺(EDC)，三氟乙基己?；?珀酰亞胺酉旨(N-[ "Trifluoroacetylcaproyloxy]Succinimideester .TFCS) , N，N'-二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)。
本發(fā)明載藥膜片是通過如下方法制備獲得配制水溶性的多糖基質(zhì)膠液，在
酸性條件下加入雙功能基雙縮水甘油醚交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)，再加入抗代謝藥和縮水 交聯(lián)劑,進(jìn)行共價連接反應(yīng)，反應(yīng)交聯(lián)多糖基質(zhì)膠液進(jìn)行流延法干燥制膜。其中
載藥膜片中水溶性多糖基質(zhì)中的糖單元摩爾數(shù)與交聯(lián)劑摩爾數(shù)比例為1~300: 1; 糖單元摩爾數(shù)與抗代謝藥物摩爾數(shù)之比是1~100: 1;所加的抗代謝藥物摩爾數(shù) 與縮合劑摩爾數(shù)之比是l: 1~10。
本發(fā)明的水溶性多糖基質(zhì)與水不溶性的多糖基質(zhì)相比，有著較好的生物相容 性，不容易引發(fā)炎癥反應(yīng)。共價交聯(lián)的抗代謝藥物比吸附的抗代謝藥物載藥量大， 而且緩釋效果也較好，從而更有效的抑制術(shù)后瘢痕的形成，從而提高手術(shù)成功率。
具體實施方式
實施例l
在潔凈條件下，取羥丙基殼聚糖0.32g (相當(dāng)于0.32/219.2=0.00146 mol)于 潔凈無菌的燒杯中，加入蒸餾水6.0ml，攪拌溶解成透明膠體溶液，用6mol/LHCl 溶液調(diào)pH4.5~5.0，加入丁二醇雙縮水甘油醚交聯(lián)劑3.0mg (相當(dāng)于HP-CTS糖 單元丁二醇雙縮水甘油醚摩爾比=100: 1)。室溫攪拌交聯(lián)反應(yīng)3-6h，加入1-醋酸-5-氟尿嘧啶(MW=188) 6.86mg (相當(dāng)于Hp-CTS糖單元l-醋酸-5-氟尿嘧 啶摩爾數(shù)之比=40: 1)。攪拌溶解，加入縮合劑碳化二亞胺(EDC， MW=155.24， 比重=0.877) 20wl，(相當(dāng)于l-醋酸-5-氟尿嘧啶EDC=1:3)室溫避光攪拌，使 溶液變?yōu)檎吵硇粤鲃右后w，以流延法將膠液倒在4X8cm2的潔凈無菌玻璃板上或 塑料板上，水平條件下將膠液鋪展均勻，無菌避光30 35'C條件下干燥。
制得的膜片放入一定體積的注射用生理鹽水中浸泡洗滌，更換洗滌液數(shù)次， 以除去膜中水溶性雜質(zhì)，無菌條件下，用特定規(guī)格的切片模具切取膜片，制得青 光眼降壓用載5-氟尿嘧啶HP-CTS膜片。每片體積為5.75mm2，載5-氟尿嘧啶藥 物為12y g。 實施例2
取羥丙基殼聚糖0.32 g于潔凈無菌的燒杯中，加入蒸餾水6.0ml，攪拌溶解 成透明膠體溶液，用6mol/L高氯酸溶液調(diào)pH4.5~5.0，加入乙二醇雙縮水甘油 醚交聯(lián)劑2.6mg(相當(dāng)于HP-CTS糖單元丁二醇雙縮水甘油醚摩爾比=100: 1)。 室溫攪拌交聯(lián)反應(yīng)3-6h，加入l-醋酸-5-氟尿嘧啶(MW=188) 13.7mg (相當(dāng)于 HP-CTS糖單元1-醋酸-5-氟尿嘧啶摩爾數(shù)之比=20: 1)。攪拌溶解，加入縮合 劑碳化二亞胺40lU，室溫避光攪拌，使溶液變?yōu)檎吵硇粤鲃右后w，以流延法將 膠液倒在4X8cm2的潔凈無菌玻璃板上或塑料板上，水平條件下將膠液鋪展均 勻，無菌避光30 35"C條件下干燥。
制得的膜片放入一定體積的注射用生理鹽水中浸泡洗滌，更換洗滌液數(shù)次， 以除去膜中水溶性雜志，無菌條件下，用特定的規(guī)格的切片模具切取膜片，制得 青光眼降壓用載5-氟尿嘧啶HP-CTS膜片。每片體積為5.75mm2，載5-氟尿嘧啶 藥物為24ixg。 實施例3
在潔凈條件下，取羥乙基殼聚糖(HE-CTS) 0.32 g(相當(dāng)于0.32/205=0.00156mol)于潔凈無菌的燒杯中，加入蒸餾水6.0ml，攪拌溶解成透明膠體溶液，用 6mol/L HC1溶液調(diào)pH4.5~5.0，加入丁二醇雙縮水甘油醚交聯(lián)劑3.1mg。室溫攪 拌交聯(lián)反應(yīng)3-6h，加入l-醋酸-5-氟尿嘧啶7.3mg。避光攪拌至全部溶解，繼續(xù) 攪拌30分鐘，加入縮合劑碳化二亞胺(EDC) 21yl，(相當(dāng)于糖單元1-醋酸-5-
氟尿嘧啶EDC=40: 1: 3)，攪拌均勻，使溶液變?yōu)檎吵硇粤鲃右后w，以流延法
將膠液倒在4X 8cm2的潔凈無菌玻璃板上或塑料板上，水平條件下將膠液鋪展均 勻，無菌避光30 35'C條件下干燥。
制得的膜片放入一定體積的注射用生理鹽水中浸泡洗滌，更換洗滌液數(shù)次， 以除去膜中水溶性雜質(zhì)，無菌條件下，用特制規(guī)格的切片模具切取膜片，制得青 光眼降壓用載5-氟尿嘧啶HE-CTS膜片。每片體積為5.75mm2，載5-氟尿嘧啶藥 物為12u g。 實施例4
在潔凈條件下，取羧甲基甲殼素0.32 g (相當(dāng)于0.32/261=0.00123 mol)于潔 凈無菌的燒杯中，加入蒸餾水6.0ml，攪拌溶解成透明膠體溶液，用6mol/LHCl 溶液調(diào)pH4.5~5.0，加入丁二醇雙縮水甘油醚交聯(lián)劑4.2mg (相當(dāng)于HP-CTS糖 單元丁二醇雙縮水甘油醚摩爾比=60: 1)。室溫攪拌交聯(lián)反應(yīng)3-6h，加入絲裂 霉素(MW=334.33) lOmg (相當(dāng)于CM-Chitin糖單元摩爾數(shù)絲裂霉素摩爾數(shù) 之比=40: 1)。攪拌溶解，加入縮合劑碳二亞胺(EDC， MW=155.24，比重=0.877) 16iU，(相當(dāng)于絲裂霉素摩爾數(shù)EDC摩爾數(shù)之比4:3)室溫避光攪拌，使溶液 變?yōu)檎吵硇粤鲃右后w，以流延法將膠液倒在4X 8cm2的潔凈無菌玻璃板上或塑料 板上，水平條件下將膠液鋪展均勻，無菌避光30 35。C條件下干燥。
制得的膜片放入一定體積的注射用生理鹽水中浸泡洗滌，更換洗滌液數(shù)次， 以除去膜中水溶性雜質(zhì)，無菌條件下，用特定規(guī)格的切片模具切取膜片，制得青 光眼降壓用載絲裂霉素羧甲基甲殼素多糖膜片。每片體積為5.75mm2，載絲裂霉 素藥物為18ug。
權(quán)利要求
1、一種用于維持青光眼濾過手術(shù)后通道的植入膜片，其特征在于該植入膜片以水容性多糖為骨架基質(zhì)，通過縮合酰胺化共價連接反應(yīng)，將抗代謝藥物連接于骨架基質(zhì)上。
2、 如權(quán)利要求l所述的植入膜片，其中抗代謝藥物選自5-氟脲嘧啶、1-醋酸5-氟脲嘧啶、絲裂霉素C、柔紅霉素、6-巰嘌呤、胞嘧啶或環(huán)胞菌素。
3、 如權(quán)利要求l所述的植入膜片，其中抗代謝藥物選自5-氟脲嘧啶、1-醋酸5-氟脲嘧啶、絲裂霉素C。
4、 如權(quán)利要求1所述的植入膜片，其中多糖骨架基質(zhì)選自水溶性殼聚糖、羥已 基殼聚糖(HE-CTS)、羥丙基殼聚糖(HP-CTS)、水溶性甲殼素、縮甲基甲殼素、 海藻酸、透明質(zhì)酸(HA)或硫酸軟骨素(CS)。
5、 如權(quán)利要求1所述的植入膜片，其中該植入膜片通過如下方法制備首先配 制水溶性的多糖基質(zhì)膠液，在酸性條件下加入雙功能基雙縮水甘油醚交聯(lián)劑進(jìn)行 交聯(lián)，再加入抗代謝藥和縮水交聯(lián)劑,進(jìn)行共價連接反應(yīng)，反應(yīng)交聯(lián)多糖基質(zhì)膠 液進(jìn)行流延法干燥制膜，其中載藥膜片中水溶性多糖基質(zhì)中的糖單元摩爾數(shù)與交聯(lián)劑摩爾數(shù)比例為1~300: 1;糖單元摩爾數(shù)與抗代謝藥物摩爾數(shù)之比是1~100: 1;所加的抗代謝藥物摩爾數(shù)與縮合劑摩爾數(shù)之比是1: 1~10。
6、 制備權(quán)利要求1所述植入膜片的方法，其特征在于首先配制水溶性的多糖基質(zhì)膠液，在酸性條件下加入雙功能基雙縮水甘油醚交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)，再加入抗代謝藥和縮水交聯(lián)劑，進(jìn)行共價連接反應(yīng)，反應(yīng)交聯(lián)多糖基質(zhì)膠液進(jìn)行流延法干燥 制膜，其中載藥膜片中水溶性多糖基質(zhì)中的糖單元摩爾數(shù)與交聯(lián)劑摩爾數(shù)比例為1 300: 1;糖單元摩爾數(shù)與抗代謝藥物摩爾數(shù)之比是1~100: 1;所加的抗代謝 藥物摩爾數(shù)與縮合劑摩爾數(shù)之比是l: 1~10。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于維持濾過手術(shù)后通道的植入膜片，具有一定的機械支撐作用，其通過抗瘢痕藥物的緩釋達(dá)到抑制濾過通道成纖維細(xì)胞增殖的作用，從而提高青光眼濾過手術(shù)的成功率。所述植入膜片通過如下方法制備，即以水溶性多糖為基質(zhì)，在酸性條件下加入雙功能基的雙縮水甘油醚交聯(lián)劑進(jìn)行分子間或分子內(nèi)的醚鍵交聯(lián)，以形成大分子的網(wǎng)絡(luò)支架，加入抗代謝藥劑和縮水交聯(lián)劑碳化二亞胺(EDC)，以進(jìn)行縮合酰胺化共價連接反應(yīng)，反應(yīng)交聯(lián)多糖膠液經(jīng)流延法干燥制膜，得所述植入膜片。本發(fā)明的水溶性多糖基質(zhì)植入膜與水不溶性的多糖基質(zhì)植入膜相比，有著較好的生物相容性，不容易引發(fā)炎癥反應(yīng)。共價交聯(lián)的抗代謝藥物比吸附的抗代謝藥物載藥量大，而且緩釋效果也較好，從而更有效的抑制術(shù)后瘢痕的形成，從而提高手術(shù)成功率。本發(fā)明涉及一種眼科用載藥植入膜片及其制備方法。
文檔編號A61L15/16GK101417144SQ20081018067
公開日2009年4月29日 申請日期2008年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月19日
發(fā)明者劉萬順, 吳志鴻, 李樹寧, 王寧利 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院