專利名稱：一種口服液晶緩釋組合物及制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服液晶緩釋組合物及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
口服緩釋制劑是一種在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放，且每24小時(shí)用藥次數(shù)與相應(yīng)的 普通制劑比較從3-4次減少至l-2次的口服藥物制劑。為了減少給藥次數(shù)，降低血藥濃度的波動(dòng)，臨床上 許多類型的藥物適于制成緩釋制劑應(yīng)用。胃腸道系統(tǒng)用藥，如馬來酸曲美布?。缓粑兰膊≈委熕幬?，如 鹽酸氨溴索、阿西美辛、硫酸沙丁胺醇；降血糖藥物，如鹽酸二甲雙胍、格列齊特、格列吡嗪、羅格列酮； 解熱鎮(zhèn)痛藥，如鹽酸曲馬多、雙氯芬酸鈉、氯諾昔康；泌尿系統(tǒng)用藥，如鹽酸奧昔布寧；精神科用藥，如 鹽酸文拉法辛、鹽酸安非他酮、丙戊酸鈉、鹽酸哌甲酯、氟西汀；降壓藥，如尼索地平、吲達(dá)帕胺、苯磺 酸氨氯地平；抗腫瘤藥，如他克莫司、枸櫞酸他莫昔芬；內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病治療藥，如苦參素、司他夫定、 拉米夫定；調(diào)節(jié)血脂藥，如非諾貝特、洛伐他汀、氟伐他汀鈉；抗心絞痛藥，如單硝酸異山梨酯、鹽酸地 爾硫卓；抗感染藥物，如克拉霉素、鹽酸左氧氟沙星、羅紅霉素、硫酸慶大霉素、頭孢克肟、頭孢克洛； 過敏性疾病用藥，如氯雷他定、咪唑斯汀；乙酰膽堿酯酶抑制藥，如氫溴酸加蘭他敏、石杉?jí)A甲；腦血管 疾病用藥，如甲磺酸二氫麥角堿。
緩釋膠囊劑是其中一種主要的臨床用緩釋藥物制劑類型，緩釋膠囊劑一般由囊殼和內(nèi)容物組成，其內(nèi) 容物的類型主要包括緩釋型顆粒和緩釋型丸心。緩釋型顆粒的操作工藝復(fù)雜， 一般采用濕法制粒工藝來進(jìn) 行將藥物與緩釋材料等輔料混合后，加入粘合劑制備成適宜程度的軟材，再將所得粘性團(tuán)塊通過擠壓制 粒等技術(shù)制備成濕顆粒，經(jīng)干燥后作為內(nèi)容物，必要時(shí)進(jìn)行緩釋包衣。緩釋型丸心系將藥物與緩釋材料制 備成適宜強(qiáng)度的丸心后采用緩釋高分子材料進(jìn)行包衣。整個(gè)生產(chǎn)過程流程長(zhǎng)，耗時(shí)耗能多，生產(chǎn)成本高。
釋放度是口服緩釋膠囊劑的重點(diǎn)質(zhì)量控制項(xiàng)目。在采用上述緩釋顆粒技術(shù)或緩釋丸心技術(shù)制備緩釋膠 囊時(shí)，存在的一個(gè)主要問題是諸多制劑工藝參數(shù)會(huì)影響藥物釋放度。例如1)濕法制粒時(shí)粘合劑的選 擇及用量易于使顆粒過硬或松軟，相應(yīng)地導(dǎo)致藥物釋放低于標(biāo)準(zhǔn)或發(fā)生藥物突釋；2)顆粒的大?。?) 顆?；蛲栊牡闹旅艹潭冉Y(jié)構(gòu)的致密程度亦為影響藥物釋放的重要因素；4)包衣的完成質(zhì)量。連續(xù)生產(chǎn) 過程中這些工藝參數(shù)的差異將導(dǎo)致成品出現(xiàn)較大的批間差異和批內(nèi)差異，口服給藥后將在人體內(nèi)出現(xiàn)較大 的血藥濃度波動(dòng)，甚至因制劑突釋出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性。因此，發(fā)展一種生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、操作步驟少、工藝參 數(shù)少的技術(shù)來制備緩釋膠囊制劑，對(duì)于工業(yè)化大生產(chǎn)及臨床安全用藥均具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、工藝參數(shù)少，能緩慢釋放活性成分的液晶緩釋組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制造上述組合物的方法。
因此，本發(fā)明提供了一種口服液晶緩釋組合物，它包括
100重量份的活性成分；
100-5000重量份的單油酸甘油酯；
10-500重量份的藥學(xué)上可接受的脂質(zhì)材料；
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述活性成分選自阿西美辛、格列齊特、氯諾昔康、鹽酸奧昔布寧、鹽 酸文拉法辛、吲達(dá)帕胺、氫溴酸加蘭他敏、苦參素、氟伐他汀鈉、甲磺酸二氫麥角堿、單硝酸異山梨酯、 克拉霉素、枸櫞酸他莫昔芬、氯雷他定、馬來酸曲美布汀中的一種。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述脂質(zhì)材料選自甘油山崳酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、單硬脂酸甘油 酯、硬脂、聚乙二醇甘油酯中的一種或幾種。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物還包括10-400重量份的添加劑 所述添加劑選自藥
學(xué)上可接受的溶劑、藥學(xué)上可接受的表面活性劑中的一種或幾種。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述單油酸甘油酯的含量為150-3500重量份。 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述脂質(zhì)材料的含量為20-350重量份。 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括
100重量份的單硝酸異山梨酯；
1050重量份的單油酸甘油脂；
62.5重量份的CompritolATO 888; 62.5重量份的Gelucire 43/01 。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括
100重量份的阿西美辛；
444.44重量份的單油酸甘油酯；
44.44重量份的Compritol ATO 888;
40重量份的Gelucire 40/13。 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括
100重量份的格列齊特；
833.33重量份的單油酸甘油酯；
66.67重量份的Compritol ATO 888;
50重量份的聚山梨酯80。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括-
100重量份的氯諾昔康；
100重量份的單油酸甘油酯； 50重量份的丙三醇。 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括
100重量份的鹽酸奧昔布寧；
1050重量份的單油酸甘油酯；
200重量份的Gelucire50/13。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括 100重量份的鹽酸文拉法辛； 286.67重量份的單油酸甘油酯； '13.333重量份的Gelucire50/13; 24重量份的Compritol ATO 888。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括 100重量份的吲達(dá)帕胺； 3333.3重量份的單油酸甘油酯； 333.33重量份的Gelucire44/14。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括 100重量份的氫溴酸加蘭他敏； 1940重量份的單油酸甘油酯； 150重量份的Precirol ato 5。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括: 100重量份的苦參素； 253.33重量份的單油酸甘油酯； 14.67重量份的Compritol ATO 888; 12.67重量份的Gelucire43/01。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括: 100重量份的氟伐他汀鈉； 1250重量份的單油酸甘油酯； 100重量份的Gelucire 33/01 。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括:
100重量份的甲磺酸二氫麥角堿； 2720重量份的單油酸甘油酯； 140重量份的Gelucire 33/01 。 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括 100重量份的克拉霉素； 152重量份的單油酸甘油酯； 22重量份的Gelucire 40/13; 42重量份的聚乙二醇400; 27.2重量份的Compritol ATO 888; 8重量份的聚山梨酯80。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括 100重量份的枸櫞酸他莫昔芬； 1266.7重量份的單油酸甘油酯； 115.56重量份的Gelucire 40/13。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括
100重量份的氯雷他定 2160重量份的單油酸甘油酯； 160重量份的Gelucire 40/13; 160重量份的Compritol ATO 888。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述液晶緩釋組合物包括
100重量份的馬來酸曲美布汀；
380重量份的單油酸甘油酯；
15重量份的Gelucire 40/13;
63重量份的丙二醇；
42重量份的Compritol ATO 888。
本發(fā)明還提供了所述液晶緩釋組合物的制備方法，它包括以下步驟
(a) 將單油酸甘油酯在35-60度熔化形成溶液.，加入活性成分?jǐn)嚢枞芙饣蚓鶆蚍稚ⅲ?br> (b) 加入脂質(zhì)材料攪拌均勻；
(c) 將所得液體冷卻至一定溫度，填充于硬膠囊殼或軟膠囊殼中，制備得到緩釋膠囊劑； 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，在所述步驟(b)中還可加入10-400重量份的其他添加劑，所述添加劑
選自藥學(xué)上可接受的溶劑、藥學(xué)上可接受的表面活性劑中的一種或幾種。
本發(fā)明的液晶緩釋組合物制備工藝簡(jiǎn)單，可緩慢釋放活性成分，影響釋放行為的參數(shù)少。因此，本發(fā) 明的組合物更適于工業(yè)化生產(chǎn)，安全性更好。


圖1是本發(fā)明所提供的單硝酸異山梨酯液晶緩釋組合物l(實(shí)施例l)和市售單硝酸異山梨酯緩釋片(規(guī) 格40mg/片，山東魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，商品名欣康，批號(hào)060803)，以及本發(fā)明所提供的實(shí) 施例2-15中的各緩釋膠囊依釋放度測(cè)定方法所得的體外釋放度曲線圖
其中，橫坐標(biāo)是時(shí)間(小時(shí))，縱坐標(biāo)是釋放百分率(％)。所述的釋放百分率是指以整個(gè)膠囊或片劑中的 藥物總量為基準(zhǔn)計(jì)算得到的藥物釋放百分?jǐn)?shù)。
具體實(shí)施例方式
單油酸甘油酯在溶液中會(huì)自發(fā)形成熱力學(xué)穩(wěn)定的脂質(zhì)雙分子層，然后再組成具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的液晶 體系(A. Tardieu， V. Luzzati， Polymorphism of lipids. A novel cubic phase — a cage-like network of rods with enclosed spherical micelles, Biochim Biophys Acta, 1970, 219 (1): 11-17; K. Larsson, K. Fontell， N. Krong, Structural relationships between lamellar, cubic and hexagonal phases in monoglyceride-water systems, Chem Phys Lipids, 1980, 27(4): 321-328; K. Larsson, Cubic lipid-water phases: structures and biomembrane aspects, JPhysChem， 1989， 93 (21): 7301-7314)。經(jīng)過大量的研究發(fā)現(xiàn)，將一定量的單油酸甘油酯和一定量的脂 質(zhì)材料聯(lián)合使用制成液晶緩釋組合物，既可以維持單油酸甘油酯遇水后形成液晶而控制藥物釋放的性質(zhì)， 又能減少單油酸甘油酯的用量。這種組合物的生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便，釋放速度易于控制，影響其釋放行為的參數(shù) 少，具有更好的安全性。
本發(fā)明一方面提供了一種液晶緩釋組合物，它包括
100重量份的活性成分；
100-5000重量份的單油酸甘油酯；
10-500重量份的藥學(xué)上可接受的脂質(zhì)材料。
在本發(fā)明中，對(duì)于活性成分的類型并沒有任何限制，它可以是臨床上適于制備成緩釋制劑使用的活性 成分。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述活性成分選自阿西美辛、格列齊特、氯諾昔康、鹽酸奧昔布寧、 鹽酸文拉法辛、吲達(dá)帕胺、氫溴酸加蘭他敏、苦參素、氟伐他汀鈉、甲磺酸二氫麥角堿、單硝酸異山梨酯、 克拉霉素、枸櫞酸他莫昔芬、氯雷他定、馬來酸曲美布汀中的一種。
在本發(fā)明中，上述單油酸甘油酯具體是購(gòu)自丹麥Danisco公司的商品RYLOMG19PHARMA。單油酸 甘油酯收載于美國(guó)藥典(glyceryl monooleate)、歐洲藥典(Glycerol mo加-oleates)和英國(guó)藥典(Glycerol mono-oleates)，是一種藥學(xué)上允許的輔料。單油酸甘油酯由甘油與油酸酯化而成，為酰基化甘油的混合物，
主要成分為單油酸甘油酯，少量的雙酰基甘油及三酰基甘油。單油酸甘油酯在常溫下是一種白色蠟狀固體， 熔點(diǎn)為35'C，沸點(diǎn)為238'C-240'C。在本發(fā)明的組合物中，所述單油酸甘油酯的含量應(yīng)能在遇水后能形成 液晶，阻礙活性成分的釋放，因此，所述單油酸甘油酯的含量應(yīng)為100-5000重量份，優(yōu)選為120-4000重 量份，最優(yōu)選為150-3500重量份。
在本發(fā)明中，對(duì)于脂質(zhì)材料的類型并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中常規(guī)的脂質(zhì)材料。在本發(fā)明的 一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述脂質(zhì)材料選自甘油山崳酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、硬脂、聚乙二醇甘油酯、單硬 脂酸甘油酯中的一種或幾種。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述脂質(zhì)材料選自甘油山崳酸酯、硬脂、聚 乙二醇甘油酯中的一種或兩種。在本發(fā)明的組合物中，所述脂質(zhì)材料的量應(yīng)能足夠調(diào)節(jié)單油酸甘油酯的液 晶形成區(qū)域，控制液晶形成速度，從而控制藥物的釋放速度，但不顯著降低藥物的釋放總量。因此，所述 脂質(zhì)材料的含量應(yīng)為10-500重量份，優(yōu)選為20-400重量份，最優(yōu)選為20-350重量份。
在本發(fā)明中，上述甘油棕櫚酸硬脂酸酯具體是購(gòu)自法國(guó)佳法賽(Gattefoss6)公司的商品Preciro吸ato 5。 所述甘油棕櫚酸硬脂酸酯收載于歐洲藥典(Glyceroldistearate)中，它由16 18個(gè)碳的棕櫚酸硬脂酸與甘 油酯化而成，為棕櫚酸硬脂酸的單、雙和三甘油酯的混合物，主要部分為二酯，外觀為白色至近白色細(xì)微 粉末，熔程53-57'C。
在本發(fā)明中，上述甘油山崳酸酯具體是購(gòu)自法國(guó)佳法賽(Gatefosse)公司的商品Compritol ATO 888。 所述甘油山崳酸酯收載于美國(guó)藥典和歐洲藥典 (Glycerylbehenate)中，是一種藥學(xué)上允許的輔料。甘油山 崳酸酯由山崳酸(22個(gè)碳)與甘油酯化而成，為山崳酸的單、雙核三甘油酯的混合物，主要部分為二酯， 外觀為白色至近白色的細(xì)微粉末，熔程為69-74'C。
在本發(fā)明中，上述硬脂具體是購(gòu)自法國(guó)佳法賽(Gattafoss6)公司的商品Gelucire 33/01、 Gelucire39/01 或Gducire43/01。所述硬脂收載于美國(guó)藥典二十四版/國(guó)家處方集十九版中，它由8 18個(gè)碳的飽和脂肪酸 甘油三酯組成的半合成甘油酯，外觀為蠟狀固體。
在本發(fā)明中，上述聚乙二醇甘油酯具體是購(gòu)自法國(guó)佳法賽(Gattefoss。公司的商品硬脂酸聚乙二醇甘 油酯(Gelucire50/13)或月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire44/14)。是由確定比例的脂肪酸甘油一酯、二酉旨、 三酯和脂肪酸聚乙二醇一酯、二S旨、三酯組成的混合物，收載于歐洲藥典第三版(硬脂酸聚乙二醇甘油酯)， 外觀為蠟狀固體。
在本發(fā)明的組合物中，還可包括其他藥學(xué)上可接受的添加劑。對(duì)于所述添加劑的類型并沒有具體的 限制，可以是本領(lǐng)域中常規(guī)的添加劑，具體是選自藥學(xué)上可接受的溶劑、藥學(xué)上可接受的表面活性劑中的 一種或幾種。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述添加劑的含量為10-400重量份。
在本發(fā)明中，對(duì)于藥學(xué)上可接受的溶劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中常用的溶劑。在 本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述溶劑選自丙二醇、乙醇、甘油及它們的混合物。在本發(fā)明中'對(duì)于溶劑的 用量并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中的常規(guī)用量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，所述溶劑的用量為10-200
重量份，優(yōu)選為1(M50重量份，更優(yōu)選為20-120重量份。
在本發(fā)明中，對(duì)于藥學(xué)上可接受的表面活性劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中常用的表 面活性劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述表面活性劑選自聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油及它們的混合 物。在本發(fā)明中，對(duì)于表面活性劑的用量并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中的常規(guī)用量。在本發(fā)明的一 個(gè)實(shí)例中，所述表面活性劑的用量為10-200重量份，優(yōu)選為20-160重量份，更優(yōu)選為20-150重量份。
在本發(fā)明中，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"成分是指適用于人和/或動(dòng)物而無過度不良副反應(yīng)(如毒性、刺激 和變態(tài)反應(yīng))，即有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的物質(zhì)。
所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的添加劑"是指藥學(xué)上可接受的加強(qiáng)制劑特性的添加劑。此類添加劑是本領(lǐng)域 技術(shù)人員所熟知的，包括溶劑、表面活性劑及其他。其中溶劑為乙醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇等。表面 活性劑為聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油等。'
在本發(fā)明中，術(shù)語"液晶緩釋"是指利用單油酸甘油酯遇水性介質(zhì)形成液晶的性質(zhì)來延緩藥物的釋放。
本發(fā)明的組合物的使用與普通口服硬膠囊劑或口服軟膠囊劑相同。 本發(fā)明另一方面提供了一種制備上述液晶緩釋組合物的方法，它包括以下步驟
(a) 將單油酸甘油酯在35-60度熔化形成溶液，加入活性成分?jǐn)嚢枞芙饣蚓鶆蚍稚ⅲ?br> (b) 加入脂質(zhì)材料攪拌均勻；
(c) 將所得液體冷卻至一定溫度，填充于硬膠囊殼或軟膠囊殼中，制備得到緩釋膠囊劑； 在所述步驟(b)中還可加入10-400重量份的其他添加齊IJ，所述添加劑選自藥學(xué)上可接受的溶劑、藥
學(xué)上可接受的表面活性劑中的一種或幾種。
為保證填充膠囊過程的順利進(jìn)行，冷卻溫度的適宜范圍為30-50度。 下面通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但并沒有限制本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例1
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)1的配方 制劑 每粒中組分含量(mg)
單硝酸異山梨酯 40mg 單油酸甘油酯 420mg CompritolATO 888 25mg Gelucire 43/01 25mg
制備方法
將單油酸甘油酯加熱至45。C熔融，在攪拌狀態(tài)下加入單硝酸異山梨酯攪拌溶解，再加入CompritolATO 888和Gelucire 43/01，攪拌均勻后，冷卻至約40度，填充于硬膠囊殼中，制成每粒膠囊含單硝酸異山梨 酯40mg的緩釋膠囊。
實(shí)施例2
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)2的配方 每粒中組分含量(mg) 卯mg 400mg 40mg 18mg
制劑
阿西美辛 單油酸甘油酯 CompritolATO 888 Gelucire 40/13 制備方法
將單油酸甘油酯加熱至50'C熔融，在攪拌狀態(tài)下加入阿西美辛，再加入CompritolATO 888和Gelucire 40/13，攪拌均勻后，冷卻至約40度，填充于軟膠囊中，制成每粒膠囊含阿西美辛卯mg的緩釋膠囊。
實(shí)施例3
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)3的配方 每粒中組分含量(mg) 30mg 250mg 20mg 15mg
制劑
格列齊特 單油酸甘油酯 CompritolATO 888 聚山梨酯80 制備方法
將單油酸甘油酯加熱至6(TC熔融，在攪拌狀態(tài)下加入格列齊特，再加入Compritol ATO 888和聚山梨 酯80，攪拌均勻后，冷卻至約40度，填充于膠囊殼中，制成每粒膠囊中含格列齊特30mg的緩釋膠囊。
實(shí)施例4
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)4的配方 每粒中組分含量(mg) 12mg 12mg
制劑
氯諾昔康 單油酸甘油酯
丙三醇
制備方法
將單油酸甘油酯加熱至45。C熔融，在攪拌狀態(tài)下加入氯諾昔康攪拌溶解，再加入丙三醇，攪拌均勻后，
冷卻至35度，填充于軟膠囊中，制成每粒膠囊含氯諾昔康12mg的緩釋膠囊。 實(shí)施例5
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)5的配方 每粒中組分含量(mg) 10mg 105mg 20mg
制劑
鹽酸奧昔布寧 單油酸甘油酯 Gelucire50/13
制備方法
將單油酸甘油酯加熱至45'C熔融，在攪拌狀態(tài)下加入鹽酸奧昔布寧攪拌溶解，再加入Gekidre50/13， 攪拌均勻后，冷卻至約40度，填充于硬膠囊殼中，制成每粒膠囊含鹽酸奧昔布寧10mg的緩釋膠囊。
實(shí)施例6
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)6的配方 每粒中組分含量(mg) 150mg 430mg 20mg 36mg
制劑
鹽酸文拉法辛 單油酸甘油酯 聚氧乙烯蓖麻油 CompritolATO 888 制備方法
將單油酸甘油酯加熱至45'C熔融，在攪拌狀態(tài)下加入鹽酸文拉法辛和聚氧乙烯蓖麻油充分?jǐn)嚢璺稚⒕?勻，再加入CompritolATO 888，攪拌均勻，冷卻至40度，填充于軟膠囊中，制成每粒膠囊含鹽酸文拉法 辛150mg的緩釋膠囊。
實(shí)施例
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)7的配方 每粒中組分含量(mg) 1.5mg 50mg 5mg
制劑
吲達(dá)帕胺 單油酸甘油酯 Gelucire44/14 制備方法
將單油酸甘油酯加熱至45。C熔融，在攪拌狀態(tài)下加入吲達(dá)帕胺攪拌溶解，再加入Gelucire44/14，攪拌 均勻后，冷卻至約38度，填充于硬膠囊中，制成每粒膠囊含吲達(dá)帕胺1.5mg的緩釋膠囊。 實(shí)施例8
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)8的配方 每粒中組分含量(mg) 5mg 97mg 7.5mg
制劑
氫溴酸加蘭他敏 單油酸甘油酯 Precirol ato 5
制備方法
將單油酸甘油酯加熱至45。C熔融，在攪拌狀態(tài)下加入氫溴酸加蘭他敏攪拌溶解，再加入Precirol ato 5,攪拌溶解均勻，冷卻至約40度，填充于硬膠囊中，制成每粒膠囊含氫溴酸加蘭他敏5mg的緩釋膠囊。
實(shí)施例9
制劑
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)9的配方 每粒中組分含量(mg) 150mg
單油酸甘油酯 380mg CompritolATO 888 22mg Gelucire43/01 19mg
制備方法
將單油酸甘油酯加熱至6(TC熔融，在攪拌狀態(tài)下加入苦參素?cái)嚢璺稚⒕鶆?，再加入CompntolATO 888 和Gehicire43/01，攪拌均勻后，冷卻至約40度，填充于硬膠囊殼中，制成每粒膠囊含苦參素UOmg的緩 釋膠囊。
實(shí)施例10
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)10的配方 每粒中組分含量(mg) 30mg 375mg 30mg
制劑
氟伐他汀鈉 單油酸甘油酯 Gelucire 33/01
制備方法
將單油酸甘油酯加熱至47'C熔融，在攪拌狀態(tài)下加入氟伐他汀鈉攪拌溶解，再加入Gelucire 33/01, 攪拌均勻后，冷卻至約38度，填充于硬膠囊殼中，制成每粒膠囊含氟伐他汀鈉30mg的緩釋膠囊。
實(shí)施例11
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)11的配方 每粒中組分含量(mg)
2.5mg
68mg
3.5mg
制劑
甲磺酸二氫麥角堿 單油酸甘油酯 Gelucire43/01 制備方法
將單油酸甘油酯加熱至45'C熔融，在攪拌狀態(tài)下加入甲磺酸二氫麥角堿攪拌溶解，再加入 Gelucire43/01,攪拌溶解均勻后，冷卻至約40度，填充于硬膠囊中，制成每粒膠囊含甲磺酸二氫麥角堿 2.5mg的緩釋膠囊。
實(shí)施例12
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)12的配方 每粒中組分含量(mg) 250mg 380mg 55mg 105mg 68mg 20mg
制劑
克拉霉素 單油酸甘油酯 Gelucire 40/13 聚乙二醇400 CompntolATO 888 聚山梨酯80
制備方法
將單油酸甘油酯加熱至60'C熔融，在攪拌狀態(tài)下加入聚乙二醇400、聚山梨酯80和克拉霉素?cái)嚢璺?散均勻，再加入Gelucire 40/13和CompritolATO 888，攪拌均勻后，冷卻至35度，填充于軟膠囊中'制成 每粒軟膠囊含克拉霉素250mg的緩釋膠囊。
實(shí)施例13
制劑
枸櫞酸他莫昔芬 單油酸甘油酯 Gelucire 40/13
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)13的配方 每粒中組分含量(mg) 22.5mg 285mg 26mg
制備方法
將單油酸甘油酯加熱至45'C烙融，在攪拌狀態(tài)下加入枸櫞酸他莫昔芬攪拌溶解，再加入Gelucire 40/13， 攪拌均勻后，冷卻至約38度，填充于硬膠囊中，制成每粒膠囊含枸櫞酸他莫昔芬22.5mg的緩釋膠囊。
實(shí)施例14
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)14的配方 每粒中組分含量(mg)
5mg
108mg
8mg
8mg
制劑
氯雷他定 單油酸甘油酯 Gelucire 40/13 CompritolATO 888
制備方法
將單油酸甘油酯加熱至45"C熔融，在攪拌狀態(tài)下加入氯雷他定攪拌溶解，再加入Gducire 40/13和 CompritolATO 888，攪拌均勻后，冷卻至40度，填充于硬膠囊中，制成每粒膠囊含氯雷他定5mg的緩釋 膠囊。
實(shí)施例15
液晶緩釋組合物(緩釋膠囊)15的配方 每粒中組分含量(mg)
100mg
380mg
15mg
63mg
42mg
制劑
馬來酸曲美布汀 單油酸甘油酯 Gelucire 40/13
丙二醇
CompritolATO 888
制備方法
將單油酸甘油酯加熱至55。C熔融，在攪拌狀態(tài)下加入丙二醇和馬來酸曲美布汀攪拌溶解，再加入 Gelucire40/13和CompritolATO 888,攪拌均勻后，冷卻至約38度，分裝于軟膠囊殼中，制成每粒膠囊中 含馬來酸曲美布汀100mg的緩釋膠囊。
實(shí)施例16實(shí)施例1-15中的緩釋膠囊的釋放度測(cè)定
試驗(yàn)?zāi)康?br> 對(duì)實(shí)施例1-15中的緩釋膠囊的釋放特征進(jìn)行比較，以評(píng)估本發(fā)明的液晶緩釋組合物是否能在模擬人體 環(huán)境的溶液中緩慢釋放活性成分； 測(cè)定方法
體外釋放度試驗(yàn)測(cè)定如下
(1) 供試品溶液的制備--
取實(shí)施例1 15中制備的各緩釋膠囊各6粒，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD)，采用 溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC)第二法(漿法)裝置。各活性成分所用釋放介質(zhì)和轉(zhuǎn)速如下 阿西美辛以水-pH7.2磷酸鹽緩沖液(4: 1)為溶劑，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘 格列齊特以磷酸鹽緩沖液(pH7.4)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘 氯諾昔康以pH7.4磷酸鹽緩沖液卯0ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘 鹽酸奧昔布寧以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘 鹽酸文拉法辛以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分鐘 吲達(dá)帕胺以乙醇-水(5:895)250ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分鐘 氫溴酸加蘭他敏以0.1mol/L鹽酸溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分鐘 苦參素以鹽酸溶液(9-1000)卯Oml，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘 氟伐他汀鈉以水500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘
甲磺酸二氫麥角堿以0.1mol/L鹽酸溶液250ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分鐘 單硝酸異山梨酯以水卯Oml為溶劑，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘 克拉霉素以0.1molZL醋酸鹽緩沖液900ml為溶齊lJ，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘 枸櫞酸他莫昔芬以0.02mol/L鹽酸溶液1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘 氯雷他定以鹽酸溶液(9-1000)卯Oml為溶劑，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘 馬來酸曲美布汀以水卯Oml為溶劑，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘
分別于規(guī)定時(shí)間取溶液5ml，以0.45微米微孔濾膜濾過，續(xù)濾液適當(dāng)稀釋后作為供試品溶液。
(2) 對(duì)照品溶液的制備
取經(jīng)105度干燥至恒重的各活性成分對(duì)照品適量，用適宜溶劑溶解并稀釋制成每lml中約含20微克的對(duì) 照溶液。
(3) 樣品測(cè)定
阿西美辛采用紫外分光光度法測(cè)定，在319nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度。 格列齊特采用紫外分光光度法測(cè)定，在228nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度。 氯諾昔康采用紫外分光光度法測(cè)定，在376nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度。
鹽酸奧昔布寧采用紫外分光光度法測(cè)定。取供試品溶液和對(duì)照品溶液各20ml置分液漏斗中，各加溴 甲酚綠溶液[取溴甲酚綠0.2g，力叫.05mol/L氫氧化鈉溶液50ml溶解，再加磷酸鹽緩沖液(pH2.8) 200ml, 必要時(shí)用磷酸調(diào)節(jié)pH至2.8] 2.0ml和氯仿10.0ml，振搖3分鐘，放置l小時(shí)，分取氯仿液，在415nm波長(zhǎng)處分 別測(cè)定吸光度。
鹽酸文拉法辛采用高效液相色譜法測(cè)定。色譜柱以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動(dòng)相為乙腈 -0.1mol/L磷酸二氫銨(40: 60),流速1.0ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)230nm。
B引達(dá)帕胺采用紫外分光光度法測(cè)定，在242nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度。
氫溴酸加蘭他敏采用高效液相色譜法測(cè)定。色譜柱以硅膠為填充劑，流動(dòng)相為二氯甲烷-甲醇=92: 8，流速1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)288nm。
苦參素采用高效液相色譜法測(cè)定。色譜柱以辛烷鍵合硅膠為填充劑，流動(dòng)相為0.05mol/L磷酸二氫鈉 溶液(含磷酸2ml/L)-甲醇-高氯酸鈉(850ml: 150ml: l.Og)，流速1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)215nm。
氟伐他汀鈉采用紫外分光光度法測(cè)定，在235nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度。
甲磺酸二氫麥角堿采用高效液相色譜法測(cè)定。色譜柱以十八烷基鍵合硅膠為填充相，流動(dòng)相為 0.005mol/L磷酸氫二銨溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH為2.0)-甲醇(55: 45，體積比)，流速為1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng) 為280nm。
單硝酸異山梨酯采用高效液相色譜法測(cè)定。色譜柱以十八垸基鍵合硅膠為填充相，流動(dòng)相為甲醇-
水(30: 70，體積比)，流速1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)220mn。
克拉霉素采用高效液相色譜法測(cè)定。色譜柱以十八烷基鍵合硅膠為填充相，流動(dòng)相為磷酸鹽緩沖 液-乙腈(60: 40，體積比)，流速為lml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm。
枸櫞酸他莫昔芬采用紫外分光光度法測(cè)定，在275mn波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度。
氯雷他定采用紫外分光光度法測(cè)定，在275mn波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度。
馬來酸曲美布汀采用紫外分光光度法測(cè)定，在267nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度。
試驗(yàn)結(jié)果
依釋放度測(cè)定實(shí)驗(yàn)方法所得實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖1 。
圖l結(jié)果顯示本發(fā)明的實(shí)施例l與市售單硝酸異山梨酯緩釋片(規(guī)格40mg/片'山東魯南貝特制藥有 限公司生產(chǎn)，商品名欣康，批號(hào)060803)具有相似的體外釋放行為。本發(fā)明所提供的液晶緩釋組合物 (緩釋膠囊)(實(shí)施例2-15)均具有明顯的體外緩釋特性。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。 此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這 些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1、一種口服液晶緩釋組合物，其特征在于，它包括100重量份的活性成分；100-5000重量份的單油酸甘油酯；10-500重量份的藥學(xué)上可接受的脂質(zhì)材料；所述活性成分選自阿西美辛、格列齊特、氯諾昔康、鹽酸奧昔布寧、鹽酸文拉法辛、吲達(dá)帕胺、氫溴酸加蘭他敏、苦參素、氟伐他汀鈉、甲磺酸二氫麥角堿、單硝酸異山梨酯、克拉霉素、枸櫞酸他莫昔芬、氯雷他定、馬來酸曲美布?。凰鲋|(zhì)材料選自甘油山萮酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、硬脂、聚乙二醇甘油酯、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種。
2、 如權(quán)利要求1所述的液晶緩釋組合物，其特征在于，還可含有10-400重量份的添加劑，所述添加劑選 自藥學(xué)上可接受的溶劑、藥學(xué)上可接受的表面活性劑中的一種或幾種。
3、 如權(quán)利要求1所述的液晶緩釋組合物，其特征在于，所述單油酸甘油酯的含量為150-3500重量份。
4、 如權(quán)利要求1所述的液晶緩釋組合物，其特征在于，所述脂質(zhì)材料的含量為20-350重量份。
5、 如權(quán)利要求1所述的液晶緩釋組合物的制備方法，它包括如下步驟(a) 將單油酸甘油酯在35-60度熔化形成溶液，加入活性成分?jǐn)嚢枞芙饣蚓鶆蚍稚ⅲ?b) 加入脂質(zhì)材料攪拌均勻；(c) 將所得液體冷卻至一定溫度，填充于硬膠囊殼或軟膠囊殼中，制備得到緩釋膠囊劑； 在所述步驟(b)中還可加入10-400重量份的其他添加劑，所述添加劑選自藥學(xué)上可接受的溶劑、藥學(xué)上可接受的表面活性劑中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口服液晶緩釋組合物及其制備方法。將活性成分分布于組合物中的單油酸甘油酯和脂質(zhì)材料中，達(dá)到緩慢釋放藥物的目的。該藥物組合物的制備方法是將活性成分與單油酸甘油酯和脂質(zhì)材料以適宜方法進(jìn)行配制，所得混合物分裝于硬膠囊殼或軟膠囊中，制成緩釋膠囊劑。該緩釋膠囊內(nèi)容物遇水形成液晶相而阻滯藥物釋放。本發(fā)明的藥物組合物制備工藝簡(jiǎn)單，可緩慢釋放活性成分，影響釋放行為的參數(shù)少。因此，本發(fā)明的組合物更適于工業(yè)化生產(chǎn)，安全性更好。
文檔編號(hào)A61K31/403GK101347622SQ20081019640
公開日2009年1月21日 申請(qǐng)日期2008年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月9日
發(fā)明者張建軍, 梁 許, 緣 高 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)