專利名稱：：可生物降解的不飽和聚磷酸酯及其制備與應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種可生物降解的不飽和聚磷酸酯及其制備與應(yīng)用方法，尤其涉及的是聚合物骨架中同時(shí)含有磷酸酯和富馬酸酯鍵的不飽和聚酸酯及其制備與應(yīng)用方法。技術(shù)背景用于骨缺損的治療以及藥物釋放體系的生物醫(yī)用高分子材料，首要條件是具有良好的生物相容性，其中包括聚合物本身以及降解產(chǎn)物都應(yīng)對(duì)機(jī)體無(wú)毒無(wú)致畸作用?？山到馍镝t(yī)用高分子用于植入醫(yī)療裝置以及藥物釋放體系，可以在裝置完成既定功能后，通過(guò)水解或酶解作用分解成小分子及碎片，最終被機(jī)體所吸收或排出體外，免除了需二次手術(shù)取出所帶來(lái)的痛苦。聚磷酸酯由于其結(jié)構(gòu)上類似于磷壁酸，因此具有良好的生物相容性，同時(shí)分子結(jié)構(gòu)中的磷酸酯鍵可水解和酶解，使得這一類聚合物在生理?xiàng)l件下可降解。相對(duì)與其他可生物降解高分子，聚磷酸酯另一個(gè)重要特性是其官能側(cè)基的可修飾性，藥物分子和生物活性分子可以通過(guò)側(cè)基化學(xué)鍵合到高分子上，這些藥物在生理?xiàng)l件下又可以通過(guò)水解釋放出來(lái)。此外側(cè)基的改變還可以導(dǎo)致聚合物的溶解性、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度等物理性質(zhì)的改變，以適應(yīng)不同的應(yīng)用需要。聚磷酸酯在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用主要包括組織工程材料、藥物控釋材料、基因載體等。這一類聚合物一般為磷酸酯與其他單體的共聚物，例如毛海泉等(專利CN1256700A)合成的對(duì)苯二甲酸酯-磷酸酯共聚物；卓仁禧等(中國(guó)科學(xué)B輯，2002，32(6):486)合成的磷酸酯-碳酸酯共聚物;Leong等(美國(guó)專利US5176907)合成的氨基甲酸酯-磷酸酯共聚物；黨文兵等(專利CN1337878A)制備的脂族基或?qū)Ρ蕉姿狨セ牧姿狨ス簿畚?；趙中等(CN101125916A)制備的乳酸或乙醇酸的磷酸酯共聚物。這些聚磷酸酯應(yīng)用于藥物緩釋體系以及骨修復(fù)材料時(shí)，需要預(yù)先制備成一定形狀后再通過(guò)手術(shù)植入到體內(nèi)，給患者帶來(lái)很大的痛苦，特別是用作骨修復(fù)材料時(shí)，對(duì)不規(guī)則形狀的骨缺損的填充尤為不便，給臨床使用帶來(lái)困難。本發(fā)明設(shè)計(jì)合成一種新型不飽和聚磷酸酯，以其為主要成份的骨修復(fù)材料和藥物緩釋體系室溫下具有可注射性能，可通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)將其植入到體內(nèi)。這一不飽和聚磷酸酯及以其為基礎(chǔ)的可注射骨修復(fù)材料與藥物緩釋體系尚未見(jiàn)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有的聚磷酸酯材料需通過(guò)預(yù)先體外成型的缺點(diǎn)，同時(shí)解決現(xiàn)有材料對(duì)形狀不規(guī)則骨缺損的填充修復(fù)較困難的缺陷，提供了一種生物可降解的不飽和聚磷酸酯及其制備與應(yīng)用方法。本發(fā)明的可生物降解的不飽和聚磷酸酯，其結(jié)構(gòu)通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R是H或下列基團(tuán)之一烷氧基、脂肪族的仲氨基、苯氧基或M,為亞乙基或亞丙基；M2為下列基團(tuán)之一亞乙基、亞丙基、亞異丙基、1，2-二甲基亞乙基、2-甲基-亞丙基、亞叔丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、2，2-二甲基亞丙基、亞辛基，亞苯基、亞芐基、亞萘基和亞菲基，亞吡咯基、亞呋喃基、亞噻酚基、亞吡啶基、亞嘧啶基、聚氧乙烯基、聚氧丙烯基；x》1，y》0;n—般在15000之間。上述R所說(shuō)的垸氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基；脂肪族的仲氨基是甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、正丁氨基或叔丁氨基。本發(fā)明的可生物降解的不飽和聚磷酸酯的制備方法如下(1)反應(yīng)物n的制備反應(yīng)物n結(jié)構(gòu)式如下，其中m,為亞乙基或亞丙基；0oIIIIHO-M!-0-C-C=C-C-0-Mi-OHn將富馬酸與環(huán)氧丙垸或環(huán)氧乙垸以摩爾比1.0:1.01.0丄5和催化劑同時(shí)加入到壓力反應(yīng)釜中，催化劑為下列化合物之一吡啶、吡咯、三乙胺、三乙醇胺、四丁基溴化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十二烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十八烷基三甲基氯化銨；催化劑的用量與富馬酸用量的摩爾百分比為0.1%5%;控溫4(TC8(TC攪拌反應(yīng)，待釜內(nèi)壓力逐漸下降到0.1MPa0.25MPa時(shí)，繼續(xù)升溫至80'C11(TC，保持此溫度反應(yīng)0.5-2小時(shí)；反應(yīng)完成后，常壓蒸餾去除未反應(yīng)的環(huán)氧丙烷或環(huán)氧乙烷，即得反應(yīng)物II;(2)不飽和聚磷酸酯的制備首先將反應(yīng)物II與二醇化合物按摩爾比x/y=1/0~1000溶于惰性溶劑后加入到反應(yīng)器內(nèi)，開(kāi)動(dòng)攪拌器加入縛酸劑，縛酸劑用量為0c+y卜10(x+y:)摩爾；將x+y摩爾的二氯代磷酸酯溶于惰性溶劑中，緩慢滴加到冷卻的上述反應(yīng)混合物中，低溫或室溫下反應(yīng)0.012小時(shí)，再升溫回流0.536小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾除去反應(yīng)中生成的鹽。減壓蒸餾除去溶劑，將產(chǎn)物溶于非水性溶劑如乙醚、二氯甲垸、三氯甲烷、四氯甲烷等中，堿性水洗，再水洗至中性；有機(jī)層干燥后，快速攪拌下滴入非溶劑如石油醚、環(huán)己烷、液體石蠟中，沉淀出聚合物，沉淀過(guò)程可重復(fù)多次。最后真空干燥除去有機(jī)溶劑得到結(jié)構(gòu)式為I的不飽和聚磷酸酯。上述所說(shuō)的二醇化合物的結(jié)構(gòu)式如下，其中M2與化合物i定義相同。HO-M2-OHM2為下列基團(tuán)之一亞乙基、亞丙基、亞異丙基、1,2-二甲基亞乙基、2-甲基-亞丙基、亞叔丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、2,2-二甲基亞丙基、亞辛基，亞苯基、亞芐基、亞萘基和亞菲基，亞吡咯基、亞呋喃基、亞噻酚基、亞吡啶基、亞嘧啶基、聚氧乙烯基、聚氧丙烯基；上述所說(shuō)的二氯代磷酸酯結(jié)構(gòu)式如下1C1誦P-C1R其中R與化合物I定義相同。R是H或下列基團(tuán)之一烷氧基、脂肪族的仲氨基、苯氧基或苯氨基；烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基；脂肪族的仲氨基是甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、正丁氨基或叔丁氨基。上述所說(shuō)的縛酸劑為能夠吸收副產(chǎn)物氯化氫的化合物，是三乙胺、三甲胺、苯胺、吡啶、氨基吡啶、4-二甲氨基吡啶。上述所說(shuō)的惰性溶劑是二氯甲烷、三氯甲垸、四氯化碳、1，2-二氯乙焼o本發(fā)明的可生物降解的不飽和聚磷酸酯作為藥物緩釋制劑直接注入到治療部位的應(yīng)用方法將以下各組分式1所示結(jié)構(gòu)的不飽和聚磷酸酯；②可與式I結(jié)構(gòu)的聚磷酸酯發(fā)生共聚交聯(lián)的乙烯基單體，占藥物緩釋體系總質(zhì)量的595%;③能夠引發(fā)或輔助引發(fā)共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)的自由基熱引發(fā)劑或光引發(fā)劑，占藥物緩釋體系總質(zhì)量的0.055%;④生物活性藥物，占釋放體系總質(zhì)量的0.195%，混合成均勻流體組合物，將該流體組合物直接填充或用注射器注入到治療部位。利用體溫引發(fā)聚合物的交聯(lián)，原位固化形成藥物緩釋體系；或利用光直接透過(guò)皮膚肌肉等組織或?qū)⒐饨?jīng)由光纖引入到治療部位引發(fā)聚合物的光交聯(lián)固化。上述②組分所說(shuō)的可與式I結(jié)構(gòu)的聚磷酸酯發(fā)生共聚交聯(lián)的乙烯基單體是N-乙烯基吡咯烷酮，苯乙烯，二乙烯基苯；丙烯酸酯類丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-羥乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸2-羥乙酯；富馬酸酯類富馬酸單甲酯、富馬酸單乙酯、富馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯、富馬酸二(2-羥丙基)酉旨；馬來(lái)酸酯類，包括馬來(lái)酸單甲酯、馬來(lái)酸單乙酯、馬來(lái)酸二甲酯、馬來(lái)酸二乙酯、馬來(lái)酸二(2-羥丙)酯；衣康酸酯類衣康酸二甲酯、衣康酸二乙酯、衣康酸二丙酯；丙烯酰胺類丙烯酰胺、N-羥甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、AUV-亞甲基雙丙烯酰胺；聚乙二醇酯類丙烯酸聚乙二醇酯；甲基丙烯酸聚乙二醇酯。上述③組分所說(shuō)的能夠引發(fā)或輔助引發(fā)共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)的自由基熱引發(fā)劑是偶氮類引發(fā)劑偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈；有機(jī)過(guò)氧類過(guò)氧化苯甲酰、異丙苯過(guò)氧化氫、特丁基過(guò)氧化氫、過(guò)氧化二異丙苯、過(guò)氧化二特丁基、過(guò)氧化十二酰、過(guò)氧化苯甲酸特丁酯、過(guò)氧化特戊酸特丁酯、過(guò)氧化二碳酸二異丙酯、過(guò)氧化二碳酸二環(huán)己酯；無(wú)機(jī)過(guò)氧類引發(fā)劑過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸銨；氧化-還原類引發(fā)劑氧化劑為過(guò)氧化氫、過(guò)硫酸鹽、過(guò)氧化苯甲酰、異丙苯過(guò)氧化氫、特丁基過(guò)氧化氫、過(guò)氧化二異丙苯、過(guò)氧化二特丁基、過(guò)氧化十二酰、過(guò)氧化苯甲酸特丁酯、過(guò)氧化特戊酸特丁酯，還原劑為Fe"、Cu+、NaHS03、Na2S203、三乙醇胺、A^V-二甲基苯胺、AUV-二甲基對(duì)甲苯胺、草酸、葡萄糖、環(huán)烷酸鈷。上述③組分所說(shuō)的能夠引發(fā)或輔助引發(fā)共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)的自由基光引發(fā)劑是偶氮二異丁腈、甲棊乙烯基酮、安息香、二苯甲酮、熒光素、曙紅、安息香乙醚、2,2-二乙氧基苯乙酮、樟腦醌、a-羥基異丙基苯甲酮、a-羥基環(huán)已基苯甲酮、2-甲基-4，-甲硫基-2-嗎啉基苯丙酮、2,4-二乙基噻唑酮。上述所說(shuō)的④生物活性物質(zhì)是抗感染藥阿莫西林、頭孢曲松、頭孢呋辛酯、西司他丁、頭孢他啶、莫匹羅星、氯霉素、氯林可霉素、四環(huán)素、慶大霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、克霉唑、氟康唑、特比萘芬、伊曲康唑、司他夫定、酮康唑、阿齊霉素、克拉霉素、紅霉素、氨曲南、亞胺培南、異煙肼、利福平、氯喹、乙胺嘧啶、氨苯砜、阿托夸酮、阿昔洛韋、茚地那韋、拉米夫定、奈非那韋、伐昔洛韋、甘昔洛韋；抗腫瘤劑卡鉑、順鉑、卡氮芥、甲氨蝶呤、5-氟尿啼啶、吉西他濱、性瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、阿地白介素、紫杉醇、白介素-2、干擾素0U維A酸、博來(lái)霉素、放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、絲裂霉素、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春新堿；治療糖尿病藥物甲福明、人胰島素、曲格列酮、阿卡波糖、格列吡嗪、格列美脲、伏格列波糖、賴脯胰島素、格列本脲、羅格列酮等；生物制劑轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-|3(TGF-P)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腫瘤壞死因子-a和|3、生長(zhǎng)激素釋放因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)、骨形態(tài)形成蛋白17(BMP17)、降牽丐素。本發(fā)明的可生物降解的不飽和聚磷酸酯作為硬組織修復(fù)填充材料的應(yīng)用方法將以下各組分①有式I所示結(jié)構(gòu)的不飽和聚磷酸酯；②可與式I結(jié)構(gòu)的聚磷酸酯發(fā)生共聚交聯(lián)的乙烯基單體，占骨缺損修復(fù)填充材料體系總質(zhì)量的595%;③能夠引發(fā)或輔助引發(fā)共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)的自由基熱引發(fā)劑或光引發(fā)劑，占骨缺損修復(fù)填充材料體系總質(zhì)量的0.055%;④無(wú)機(jī)組分，占骨缺損修復(fù)填充材料體系總質(zhì)量的095%。⑤致孔劑，致孔劑用量占總重的090%，混合成均勻流體組合物，將該流體組合物直接填充或用注射器注入到治療部位。利用體溫引發(fā)聚合物的交聯(lián)，原位固化填充硬組織缺損；或利用光直接透過(guò)皮膚肌肉等組織或?qū)⒐饨?jīng)由光纖引入到填充部位引發(fā)聚合物的光交聯(lián)固化。上述②組分所說(shuō)的可與式I結(jié)構(gòu)的聚磷酸酯發(fā)生共聚交聯(lián)的乙烯基單體是N-乙烯基吡咯烷酮，苯乙烯，二乙烯基苯；丙烯酸酯類丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-羥乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸2-羥乙酯；富馬酸酯類富馬酸單甲酯、富馬酸單乙酯、富馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯、富馬酸二(2-羥丙基)酯；馬來(lái)酸酯類，包括馬來(lái)酸單甲酯、馬來(lái)酸單乙酯、馬來(lái)酸二甲酯、馬來(lái)酸二乙酯、馬來(lái)酸二(2-羥丙)酯；衣康酸酯類衣康酸二甲酯、衣康酸二乙酯、衣康酸二丙酯；丙烯酰胺類丙烯酰胺、N-羥甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、AUV-亞甲基雙丙烯酰胺；聚乙二醇酯類丙烯酸聚乙二醇酯；甲基丙烯酸聚乙二醇酯。上述③組分所說(shuō)的能夠引發(fā)或輔助引發(fā)共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)的自由基熱引發(fā)劑是偶氮類引發(fā)劑偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈；有機(jī)過(guò)氧類過(guò)氧化苯甲酰、異丙苯過(guò)氧化氫、特丁基過(guò)氧化氫、過(guò)氧化二異丙苯、過(guò)氧化二特丁基、過(guò)氧化十二酰、過(guò)氧化苯甲酸特丁酯、過(guò)氧化特戊酸特丁酯、過(guò)氧化二碳酸二異丙酯、過(guò)氧化二碳酸二環(huán)己酯；無(wú)機(jī)過(guò)氧類引發(fā)劑過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸銨；氧化-還原類引發(fā)劑氧化劑為過(guò)氧化氫、過(guò)硫酸鹽、過(guò)氧化苯甲酰、異丙苯過(guò)氧化氫、特丁基過(guò)氧化氫、過(guò)氧化二異丙苯、過(guò)氧化二特丁基、過(guò)氧化十二酰、過(guò)氧化苯甲酸特丁酯、過(guò)氧化特戊酸特丁酯，還原劑為Fe"、Cu+、NaHS03、Na2S203、三乙醇胺、AUV-二甲基苯胺、AUV-二甲基對(duì)甲苯胺、草酸、葡萄糖、環(huán)烷酸鈷；上述③組分所說(shuō)的能夠引發(fā)或輔助引發(fā)共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)的自由基光引發(fā)劑是偶氮二異丁腈、甲基乙烯基酮、安息香、二苯甲酮、熒光素、曙紅、安息香乙醚、2,2-二乙氧基苯乙酮、樟腦醌、a-羥基異丙基苯甲酮、a-羥基環(huán)已基苯甲酮、2-甲基-4，-甲硫基-2-嗎啉基苯丙酮、2,4-二乙基噻唑酮。所述④組分所說(shuō)的無(wú)機(jī)組分是鈣鹽羥基磷灰石、缺鈣型羥基磷灰石、a-磷酸鈣、(3-磷酸鈣、磷酸四鈣、磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣、磷酸八鈣、五水磷酸八鈣、磷酸二氫鈣、氫氧化鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、氯化鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、硬脂酸鈣、檸檬酸三鈣、乳酸葡萄糖酸鈣、草酸鈣、無(wú)水硫酸鈣、半水硫酸鈣、二水硫酸鈣或硅酸鈣；磷酸鹽上述的磷酸鈣鹽、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸銨、磷酸氫二銨或磷酸二氫銨；所述⑤組分所說(shuō)的致孔劑為具有一定粒徑，具有水溶性的以下物質(zhì)氯化鈉、葡萄糖、甘露糖、木糖醇、蔗糖、氯化鉀、聚乙二醇、二甘醇、氯化轉(zhuǎn)或碳酸鈉。用于硬組織如骨、牙的粘合可采取上述方法，將具有流動(dòng)性的組合物注射到裂縫內(nèi)部，引發(fā)原位交聯(lián)反應(yīng)后，起到粘合作用。也可采用常規(guī)的手術(shù)方法，將需粘合的表面處理后，涂布聚磷酸酯的組合物，室溫下發(fā)生交聯(lián)固化反應(yīng)，起到粘合作用。本發(fā)明組合物作為硬組織修復(fù)填充材料使用時(shí)，也可在體外預(yù)先成型，制備成所需形狀和尺寸的植入物，成型的方法很多例如可將組合物混合后，澆注到模具中，利用熱或光引發(fā)其聚合交聯(lián)形成固定形狀的制品；也可在預(yù)先交聯(lián)形成一定形狀后再進(jìn)行切割得到所需形狀的制品。通過(guò)這些方法可形成幾乎任何形狀和尺寸的植入體系，例如可植入的柱、片、棒以及微球等。本發(fā)明組合物中還可加入前述的生物活性物質(zhì)，在新骨的生長(zhǎng)過(guò)程中，聚合物材料逐漸降解，所負(fù)載的生物活性物質(zhì)緩慢釋放出來(lái)，在修復(fù)骨缺損的同時(shí)達(dá)到治療作用。本發(fā)明的聚合物也可以制成結(jié)構(gòu)形醫(yī)用裝置，例如植入物、生物心室分離器、可降解織物用層壓體、生物降解性縫線、皮膚敷料、防粘連膜或用于其他植入裝置上的外膜等。本發(fā)明聚磷酸酯的組合物具有較好的藥物緩釋效果，無(wú)毒副作用。利用本發(fā)明聚磷酸酯的組合物修復(fù)骨組織缺損，能夠促進(jìn)新骨的形成，在新骨的形成過(guò)程中，材料逐漸降解，最終完全被新骨代替。材料具有良好的生物相容性，無(wú)明顯的炎癥反應(yīng)和致畸作用。圖l:不飽和聚磷酸酯的紅外光譜圖橫坐標(biāo)為波數(shù)(cm")，縱坐標(biāo)為透過(guò)率。圖2:不飽和聚磷酸酯的^-NMR譜圖圖3:不飽和聚磷酸酯的。C-NMR譜圖圖4:不飽和聚磷酸酯的31P-NMR譜5:聚合物的分子量與回流時(shí)間關(guān)系橫坐標(biāo)為回流時(shí)間(小時(shí))，縱坐標(biāo)為聚合物分子量(g/mol)*表示重均分子量，A表示數(shù)均分子量。圖6:不同分子量聚磷酸酯的示差量熱掃描(DSC)曲線橫坐標(biāo)為溫度('C)，縱坐標(biāo)為熱流(mW):分子量為5960g/mol，Tg=-13.24°C;分子量為4040g/mol，Tg=-32.86°C;分子量為3200g/mol，Tg=-33.52。C。圖7:環(huán)丙沙星的控制釋放橫坐標(biāo)為釋放時(shí)間(小時(shí))，縱坐標(biāo)為累計(jì)釋放百分率(％)▲:W環(huán)丙沙星/P(BPGF-EDP)=0.05/1.0(g/g);:W環(huán)丙沙星/P(BPGF-EDP)=0.20/1.0(g/g)。圖8:四環(huán)素的藥物控制釋放橫坐標(biāo)為釋放時(shí)間(小時(shí))，縱坐標(biāo)為累計(jì)釋放百分率(％)醒W四環(huán)素/P(BPGF-EDP)=0.085/1.0(g/g);▲:W四環(huán)素/P(BPGF-EDP)二0.26/1.0(g/g);:W四環(huán)素/P(BPGF-EDP)=0.43/1.0(g/g)。圖9:骨缺損填充材料的壓縮強(qiáng)度隨致孔劑用量的變化關(guān)系橫坐標(biāo)為NaCl相對(duì)于不飽和聚磷酸酯的用量(g/g)，縱坐標(biāo)為壓縮強(qiáng)度(MPa)圖10:骨缺損填充材料的壓縮模量隨致孔劑用量的變化關(guān)系橫坐標(biāo)為NaCl相對(duì)于不飽和聚磷酸酯的用量(g/g)，縱坐標(biāo)為壓縮模量(MPa)圖11:骨缺損填充材料的壓縮模量隨無(wú)機(jī)填料用量的變化關(guān)系橫坐標(biāo)為P-TCP相對(duì)于不飽和聚磷酸酯的用量(g/g)，縱坐標(biāo)為壓縮強(qiáng)度(MPa)圖12:骨缺損填充材料的壓縮模量隨無(wú)機(jī)填料用量的變化關(guān)系橫坐標(biāo)為(3-TCP相對(duì)于不飽和聚磷酸酯的用量(g/g)，縱坐標(biāo)為壓縮模量(MPa)具體實(shí)施方式實(shí)施例l:不飽和聚磷酸酯——P(BPGF-EDP)的合成在反應(yīng)釜中加入富馬酸116.07克(1.0mol)，環(huán)氧丙垸63.89克(l.lmol)和妣啶0.79克(O.Olmol)，用氮?dú)庵脫Q出釜內(nèi)空氣，升高溫度至4(TC攪拌反應(yīng)，在此條件下反應(yīng)大約8小時(shí)，反應(yīng)釜中的壓力降至0.12MPa，升溫至9CTC，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)后蒸出過(guò)量的環(huán)氧丙烷，得到淡黃色油狀富馬酸二(l，2-丙二醇)酯。92.9g(0.4mol)富馬酸二(1，2-丙二醇)酯(BPGF)溶于1500ml干燥二氯甲烷中，加入到反應(yīng)瓶中，開(kāi)動(dòng)攪拌，加入三乙胺89.0g(0.88mol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)。反應(yīng)瓶置冰水浴中，快速攪拌下，慢慢滴加溶于200ml二氯甲垸的二氯磷酸乙酯(EDP)65.2g(0.40mol)，滴加時(shí)間約1h，滴加完后升溫回流，回流一定時(shí)間，冷卻后分別用2mol丄"的鹽酸及稀氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，二氯甲烷-無(wú)水乙醚重沉淀三次，真空干燥得深黃色粘稠聚合物，產(chǎn)率83%不飽和聚磷酸酯的結(jié)構(gòu)由FTIR(圖1)以及'H-NMR(圖2)、13C-NMR(圖3)、31P-NMR(圖4)確定。分子量用GPC來(lái)確定，在反應(yīng)物等摩爾反應(yīng)下，回流反應(yīng)時(shí)間在l18h時(shí)，聚合物數(shù)均分子量為6305330，重均分子量為11805960。聚合物的分子量與回流時(shí)間關(guān)系見(jiàn)圖5。實(shí)施例2:不飽和聚磷酸酯~"P(BEGF-EDP)的合成在反應(yīng)釜中加入富馬酸116.07克(1.0mol)和吡啶0.79克(O.Olmol)，用氮?dú)庵脫Q出釜內(nèi)空氣，加入環(huán)氧乙垸48.4克(l.lmol)，升高溫度至4(TC攪拌反應(yīng)，在此條件下反應(yīng)大約8小時(shí)，反應(yīng)釜中的壓力降至0.28MPa，升溫至90。C，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)后蒸出過(guò)量的環(huán)氧乙垸，得到淡黃色油狀富馬酸二(l,2-乙二醇)酯。81.0gC0.4mo1)富馬酸二(1，2-乙二醇)酯(BPGF)溶于1500ml干燥二氯甲烷中，加入到反應(yīng)瓶中，開(kāi)動(dòng)攪拌，加入三乙胺89.0g(0.88mol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)。反應(yīng)瓶置冰水浴中，快速攪拌下，慢慢滴加溶于200ml二氯甲烷的二氯磷酸乙酯(EDP)65.2g(0.40mol)，滴加時(shí)間約1h，滴加完后升溫回流，回流一定時(shí)間，冷卻后分別用2mol丄''的鹽酸及稀氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，二氯甲烷-無(wú)水乙醚重沉淀三次，真空干燥得深黃色粘稠聚合物，產(chǎn)率78%實(shí)施例3:富馬酸二(1，2-丙二醇)酯——二氯磷酸苯酯聚合物的合成除用二氯磷酸苯酯單體代替二氯磷酸乙酯單體以外，采用實(shí)施例1描述的合成與分離方法制備富馬酸二(1，2-丙二醇)酯一二氯磷酸苯酯聚合物。實(shí)施例4:P(EDP-BPGF/PEO400,l/l)共聚物的合成在反應(yīng)釜中加入富馬酸116.07克(1.0mol)，環(huán)氧丙烷63.89克(l.lmol)和吡啶0.79克(O.Olmol)，用氮?dú)庵脫Q出釜內(nèi)空氣，升-高溫度至40'C攪拌反應(yīng)，在此條件下反應(yīng)大約8小時(shí)，反應(yīng)釜中的壓力降至0.12MPa，升溫至9(TC，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)后蒸出過(guò)量的環(huán)氧丙烷，得到淡黃色油狀富馬酸二(l,2-丙二醇)酯。46.45g(0.2mol)BPGF以及74.91g(0.2mol)聚乙二醇-400溶于1500ml干燥二氯甲垸中，加入到反應(yīng)瓶中，開(kāi)動(dòng)攪拌，加入三乙胺89.0g(0.88mo1)，氮?dú)獗Ｗo(hù)。反應(yīng)瓶置冰水浴中，快速攪拌下，慢慢滴加溶于200ml二氯甲烷的二氯磷酸乙酯(EDP)65.2g(0.40mo1)，滴加時(shí)間約1h，滴加完后升溫回流，回流18時(shí)間，冷卻后濾出三乙胺的鹽酸鹽，二氯甲烷-無(wú)水乙醚重沉淀三次，真空干燥得深黃色粘稠聚合物，產(chǎn)率87%。GPC測(cè)定聚合物重均分子量7760。實(shí)施例5:P(EDP-BPGF/PEO400，l/2)共聚物的合成除改變BPGF禾nPEO投料量分別為30.9g(0.133mol)和99.51g(0.133mol)夕卜，采用實(shí)施例4描述的合成與分離方法制備(EDP-BPGF/PEO400,1/2)共聚物，GPC測(cè)定重均分子量9650。實(shí)施例6:P(EDP-BPGF/PEO600，l/l)共聚物的合成除將74.91g聚乙二醇400改成102.25g聚乙二醇600外，采用實(shí)施例4描述的合成與分離方法制備(EDP-BPGF/PEO600,l/l)共聚物，GPC測(cè)定重均分子量為8490。實(shí)施例7:不同分子量可交聯(lián)聚磷酸酯均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度利用差示掃描量熱法測(cè)定了三種分子量的可交聯(lián)聚磷酸酯的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，圖6為三種聚合物的DSC曲線。實(shí)施例8:聚合物的溶解性測(cè)定本發(fā)明所合成的聚合物的溶解性，結(jié)果見(jiàn)下表<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例9:交聯(lián)性能取l.Og的P(BPGF-EDP)與N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)混合，加入引發(fā)劑N，N-二甲基對(duì)甲苯胺(DMA)和過(guò)氧化苯甲酰(BPO)，混合均勻。在37'C下測(cè)定固化時(shí)間(t)以及最高交聯(lián)溫度(TMAX)，結(jié)果見(jiàn)下表<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例10:含環(huán)丙沙星聚磷酸酯組合物的制備及體外釋放取l.Og的P(BPGF-EDP)與0.7gN-乙烯基吡咯烷酮以及環(huán)丙沙星混合，用0.003g過(guò)氧化苯甲酰和0.001gN,N-二甲基對(duì)甲苯胺引發(fā)交聯(lián)反應(yīng)，37X:下恒溫固化，測(cè)定磷酸鹽緩沖液中的藥物釋放速度。該體系具有較好的緩釋性能。其釋放速度曲線如圖7。實(shí)施例11:含四環(huán)素聚磷酸酯組合物的制備及體外釋放取l.Og的P(BPGF-EDP)與0.7gN-乙烯基吡咯烷酮以及四環(huán)素混合，用0.003g過(guò)氧化苯甲酰和O.OOlgN,N-二甲基對(duì)甲苯胺引發(fā)交聯(lián)反應(yīng)，37"C下恒溫固化，測(cè)定磷酸鹽緩沖液中的藥物釋放速度。該體系具有較好的緩釋性能，其釋放速度曲線如圖8。實(shí)施例12:含5-氟尿嘧啶抗腫瘤藥物聚磷酸酯組合物的制備與抑瘤作用取O.lg的P(BPGF-EDP)與0.07gN-乙烯基吡咯烷酮以及0.05g5-氟尿嘧啶混合，加入0.001g過(guò)氧化苯甲酰和0.0005gN,N-二甲基對(duì)甲苯胺混合均勻，轉(zhuǎn)移到注射器。以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2><105肝腫瘤細(xì)胞注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)三周后，將上述組合物注射入瘤內(nèi)，約15分鐘固化。治療30天后觀察腫瘤大小，結(jié)果表明該組合物對(duì)肝腫瘤癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用。實(shí)施例13:含紫杉醇抗腫瘤藥物聚磷酸酯組合物的制備與抑瘤作用取O.lg的P(BPGF-EDP)與0.07gN-乙烯基吡咯烷酮以及0.05g紫杉醇混合，加入0.001g過(guò)氧化苯甲酰和0.0005gN,N-二甲基對(duì)甲苯胺混合均勻，轉(zhuǎn)移到注射器。以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2xl(^肝腫瘤細(xì)胞注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)三周后，將上述組合物注射入瘤內(nèi)，約15分鐘固化。治療30天后觀察腫瘤大小，結(jié)果表明該組合物對(duì)肝腫瘤癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用。實(shí)施例14:硬組織修復(fù)填充材料的制備取一定量的P(BPGF-EDP)不飽和聚磷酸酯(Mw=5960g/mol，)溶于交聯(lián)劑N-乙烯基吡咯烷酮中，加入p-磷酸鈣(P-TCP)，氯化鈉(NaCl，粒徑100200)im)混合均勻后，加入BPO-DMA溶解，充分?jǐn)噭蚝笱杆僮⑷刖鬯姆蚁┠＞咧?06mmxl2mm)，于37"恒溫固化24小時(shí)，各組分用量見(jiàn)下表。試樣號(hào)P(BPGF-EDP)(g)證(g)NaCl(g)P-TCP(g)BPO(g)DMA(g)I1.00.70.00.60.0030.005II1.00.70.50.60.0030.005III1.00.71.00.6O扁O扁IV1.00.71.50.60.0030.005V1.00.72.00.6O扁0.005VI1.00.72.50.60.0030.005A1.00.72.00.0O細(xì)0.005B1.00.72.00.20.0030.005C1.00.72.00.4O細(xì)0.005D1.00.72.00.6O扁0.005E1.00.72.00.80.0030.005試樣完全固化后在電子萬(wàn)能試驗(yàn)機(jī)上測(cè)定試樣的壓縮強(qiáng)度，試樣力學(xué)性能隨致孔劑的含量變化如圖9和圖10，試樣力學(xué)性能隨無(wú)機(jī)填料(3-TCP的含量的變化如圖11和圖12。試樣壓縮強(qiáng)度接近松質(zhì)骨的強(qiáng)度，適合用作骨組織修復(fù)材料。實(shí)施例15:硬組織黏合劑的粘度將1.0gP(BPGF-EDP)溶于0.7gNVP中，加入卩-TCP混合均勻，配置成漿料，用錐板粘度計(jì)CAP2000+(美國(guó)Brookfield公司)室溫25匸下測(cè)定漿料的粘度，其粘度均在60Pa.3以下，適合用于注射。卩-TCP的含量的增加導(dǎo)致漿料粘度上升，如圖9。實(shí)施例16:取lgP(BPGF-EDP)不飽和聚磷酸酯(Mw=5960g/mol，)，與0.7g交聯(lián)劑NVP混合，加入0.8gp-磷酸鈣，0.5g氯化鈉(粒徑100200)Lim)混合均勻后，加入0.003g過(guò)氧化苯甲酰和0.001gN，N-二甲基對(duì)甲苯胺，充分?jǐn)噭蚝蠹尤氲阶⑸淦髦?，通過(guò)注射器將組合物注射到兔股骨缺損處，約15分鐘固化成型。植入后未見(jiàn)化膿和異常滲出，生物相容性好。術(shù)后90天堿性磷酸酶回復(fù)正常水平，材料植入2周后表層降解，材料內(nèi)部可見(jiàn)新骨形成，3個(gè)月后材料降解和新骨替代非常明顯，12個(gè)月后材料基本完全降解并被新骨替代。實(shí)施例17:取lgP(BPGF-EDP)不飽和聚磷酸酯(Mw=1720g/mol，)，與0.7g交聯(lián)劑NVP混合，加入0.6g羥基磷灰石，0.7g氯化鈉(粒徑100200)am)混合均勻后，加入0.003g過(guò)氧化苯甲酰和O.OOlgN,N-二甲基對(duì)甲苯胺，充分?jǐn)噭蚝蠹尤氲阶⑸淦髦?，通過(guò)注射器將組合物注射到兔股骨缺損處，約15分鐘固化成型。植入后未見(jiàn)化膿和異常滲出，生物相容性好。術(shù)后90天堿性磷酸酶回復(fù)正常水平，材料植入2周后表層降解，材料內(nèi)部可見(jiàn)新骨形成，3個(gè)月后材料降解和新骨替代非常明顯，12個(gè)月后材料基本完全降解并被新骨替代。實(shí)施例18:取lgP(EDP-BPGF/PEO400,l/l)不飽和聚磷酸酉旨(Mw-5490g/mo1，)，與0.7g交聯(lián)劑NVP混合，加入0.8g(3-磷酸鈣，0.7g氯化鈉(粒徑100200(am)混合均勻后，加入0.003g過(guò)氧化苯甲酰和O.OOlgN,N-二甲基對(duì)甲苯胺，充分?jǐn)噭蚝蠹尤氲阶⑸淦髦?，通過(guò)注射器將組合物注射到兔股骨缺損處，約15分鐘固化成型。植入后未見(jiàn)化膿和異常滲出，生物相容性好。術(shù)后90天堿性磷酸酶回復(fù)正常水平，材料植入2周后表層降解，材料內(nèi)部可見(jiàn)新骨形成，2個(gè)月后材料降解和新骨替代非常明顯，8個(gè)月后材料基本完全降解并被新骨替代。權(quán)利要求1.一種可生物降解的不飽和聚磷酸酯，其結(jié)構(gòu)通式如下其中R是H或下列基團(tuán)之一烷氧基、脂肪族的仲氨基、苯氧基或苯氨基；M1為亞乙基或亞丙基；M2為下列基團(tuán)之一亞乙基、亞丙基、亞異丙基、1，2-二甲基亞乙基、2-甲基-亞丙基、亞叔丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、2，2-二甲基亞丙基、亞辛基，亞苯基、亞芐基、亞萘基和亞菲基，亞吡咯基、亞呋喃基、亞噻酚基、亞吡啶基、亞嘧啶基、聚氧乙烯基、聚氧丙烯基；x≥1，y≥0；n為1～5000。2.按照權(quán)利要求1的可生物降解的不飽和聚磷酸酯，R所說(shuō)的烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基；所說(shuō)的脂肪族的仲氨基是甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、正丁氨基或叔丁氨基。下-3.權(quán)利要求1所說(shuō)的可生物降解的不飽和聚磷酸酯的制備方法如(1)反應(yīng)物II的制備反應(yīng)物II結(jié)構(gòu)式如下其中Mi為亞乙基或亞丙基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>將富馬酸與環(huán)氧丙烷或環(huán)氧乙烷以摩爾比1.0丄01.0丄5和催化劑同時(shí)加入到壓力反應(yīng)釜中，催化劑為下列化合物之一吡啶、吡咯、三乙胺、三乙醇胺、四丁基溴化銨、十二垸基三甲基氯化銨、十二烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十八烷基三甲基氯化銨；催化劑的用量與富馬酸用量的摩爾百分比為0.1%5%;控溫4(TC8(TC攪拌反應(yīng)，待釜內(nèi)壓力逐漸下降到0.1MPa0.25MPa時(shí)，繼續(xù)升溫至8(TC11(TC，保持此溫度反應(yīng)0.52小時(shí)；反應(yīng)完成后，常壓蒸餾去除未反應(yīng)的環(huán)氧丙烷或環(huán)氧乙烷，即得反應(yīng)物II;(2)不飽和聚磷酸酯的制備首先將反應(yīng)物II與二醇化合物按摩爾比x/y=1/0~1000溶于惰性溶劑后加入到反應(yīng)器內(nèi)，開(kāi)動(dòng)攪拌器加入縛酸劑，縛酸劑用量為(x+y)10(x+y)摩爾；將x+y摩爾的二氯代磷酸酯溶于惰性溶劑中，緩慢滴加到冷卻的上述反應(yīng)混合物中，低溫或室溫下反應(yīng)0.012小時(shí)，再升溫回流0.536小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾除去反應(yīng)中生成的鹽。減壓蒸餾除去溶劑，將產(chǎn)物溶于非水性溶劑乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷中，堿性水洗，再水洗至中性；有機(jī)層干燥后，快速攪拌下滴入非溶劑如石油醚、環(huán)己烷、液體石蠟中，沉淀出聚合物，沉淀過(guò)程可重復(fù)多次。最后真空干燥除去有機(jī)溶劑得到結(jié)構(gòu)式為I的不飽和聚磷酸酯。4.按照權(quán)利要求3的制備方法，步驟(2)所說(shuō)的二醇化合物的結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>M2為下列基團(tuán)之一亞乙基、亞丙基、亞異丙基、1,2-二甲基亞乙基、2-甲基-亞丙基、亞叔丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、2，2-二甲基亞丙基、亞辛基，亞苯基、亞節(jié)基、亞萘基和亞菲基，亞吡咯基、亞呋喃基、亞噻酚基、亞吡啶基、亞嘧啶基、聚氧乙烯基、聚氧丙烯基；步驟(2)所說(shuō)的二氯代磷酸酯結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R是H或下列基團(tuán)之一浣氧基、脂肪族的仲氨基、苯氧基或苯氨基；垸氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基；脂肪族的仲氨基是甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、正丁氨基或叔丁氨基；步驟(2)所說(shuō)的縛酸劑為能夠吸收副產(chǎn)物氯化氫的化合物是三乙胺、三甲胺、苯胺、吡啶、氨基吡啶或4-二甲氨基吡啶；步驟(2)所說(shuō)的惰性溶劑是二氯甲垸、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-~飄乙院o5.按照權(quán)利要求1所說(shuō)的可生物降解的不飽和聚磷酸酯作為藥物緩釋制劑直接注入到治療部位的應(yīng)用方法將以下各組分:①式I所示結(jié)構(gòu)的不飽和聚磷酸酯；②可與式I結(jié)構(gòu)的聚磷酸酯發(fā)生共聚交聯(lián)的乙烯基單體，占藥物緩釋體系總質(zhì)量的595%;③能夠引發(fā)或輔助引發(fā)共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)的自由基熱引發(fā)劑或光引發(fā)劑，占藥物緩釋體系總質(zhì)量的0.055%;④生物活性藥物，占釋放體系總質(zhì)量的0.195。％，混合成均勻流體組合物，將該流體組合物直接填充或用注射器注入到治療部位。利用體溫引發(fā)聚合物的交聯(lián)，原位固化形成藥物緩釋體系；或利用光直接透過(guò)皮膚肌肉等組織或?qū)⒐饨?jīng)由光纖引入到治療部位引發(fā)聚合物的光交聯(lián)固化。6.按照權(quán)利要求5的應(yīng)用方法，所述的②組分所說(shuō)的可與式I結(jié)構(gòu)的聚磷酸酯發(fā)生共聚交聯(lián)的乙烯基單體是N-乙烯基吡咯垸酮，苯乙烯，二乙烯基苯；丙烯酸酯類丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-羥乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸2-羥乙酯；富馬酸酯類富馬酸單甲酯、富馬酸單乙酯、富馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯或富馬酸二(2-羥丙基)酯；馬來(lái)酸酯類馬來(lái)酸單甲酯、馬來(lái)酸單乙酯、馬來(lái)酸二甲酯、馬來(lái)酸二乙酯或馬來(lái)酸二(2-羥丙)酯；衣康酸酯類衣康酸二甲酯、衣康酸二乙酯或衣康酸二丙酯；丙烯酰胺類丙烯酰胺、N-羥甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺或A^V-亞甲基雙丙烯酰胺；聚乙二醇酯類丙烯酸聚乙二醇酯或甲基丙烯酸聚乙二醇酯；所述③組分所說(shuō)的能夠引發(fā)或輔助引發(fā)共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)的自由基熱引發(fā)劑是偶氮類引發(fā)劑偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈；有機(jī)過(guò)氧類過(guò)氧化苯甲酰、異丙苯過(guò)氧化氫、特丁基過(guò)氧化氫、過(guò)氧化二異丙苯、過(guò)氧化二特丁基、過(guò)氧化十二酰、過(guò)氧化苯甲酸特丁酯、過(guò)氧化特戊酸特丁酯、過(guò)氧化二碳酸二異丙酯或過(guò)氧化二碳酸二環(huán)己酯；無(wú)機(jī)過(guò)氧類引發(fā)劑過(guò)硫酸鉀或過(guò)硫酸銨；氧化-還原類引發(fā)劑氧化劑為過(guò)氧化氫、過(guò)硫酸鹽、過(guò)氧化苯甲酰、異丙苯過(guò)氧化氫、特丁基過(guò)氧化氫、過(guò)氧化二異丙苯、過(guò)氧化二特丁基、過(guò)氧化十二酰、過(guò)氧化苯甲酸特丁酯或過(guò)氧化特戊酸特丁酯，還原劑為F^+、Cu+、NaHS03、Na2S203、三乙醇胺、A^V-二甲基苯胺、AA,-二甲基對(duì)甲苯胺、草酸、葡萄糖或環(huán)烷酸鈷；所述③組分所說(shuō)的能夠引發(fā)或輔助引發(fā)共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)的自由基光引發(fā)劑是偶氮二異丁腈、甲基乙烯基酮、安息香、二苯甲酮、熒光素、曙紅、安息香乙醚、2，2-二乙氧基苯乙酮、樟腦醌、a-羥基異丙基苯甲酮、a-羥基環(huán)已基苯甲酮、2-甲基-4，-甲硫基-2-嗎啉基苯丙酮或2,4-二乙基噻唑酮；所述所說(shuō)的④生物活性物質(zhì)是抗感染藥阿莫西林、頭孢曲松、頭孢呋辛酯、西司他丁、頭孢他啶、莫匹羅星、氯霉素、氯林可霉素、四環(huán)素、慶大霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、克霉唑、氟康唑、特比萘芬、伊曲康唑、司他夫定、酮康唑、阿齊霉素、克拉霉素、紅霉素、氨曲南、亞胺培南、異煙肼、利福平、氯喹、乙胺嘧啶、氨苯砜、阿托夸酮、阿昔洛韋、茚地那韋、拉米夫定、奈非那韋、伐昔洛韋或甘昔洛韋；抗腫瘤劑卡鉑、順鉑、卡氮芥、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、性瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、阿地白介素、紫杉醇、白介素-2、干擾素ou維A酸、博來(lái)霉素、放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、絲裂霉素、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春新堿；治療糖尿病藥物甲福明、人胰島素、曲格列酮、阿卡波糖、格列吡嗪、格列美脲、伏格列波糖、賴脯胰島素、格列本脲或羅格列酮等；生物制劑轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-P、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子-(X和(3、生長(zhǎng)激素釋放因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素生長(zhǎng)因子、骨形態(tài)形成蛋白17或降轉(zhuǎn)素。7.按照權(quán)利要求1所說(shuō)的可生物降解的不飽和聚磷酸酯作為硬組織修復(fù)填充材料的應(yīng)用方法將以下各組分①有式I所示結(jié)構(gòu)的不飽和聚磷酸酯；②可與式I結(jié)構(gòu)的聚磷酸酯發(fā)生共聚交聯(lián)的乙烯基單體，占骨缺損修復(fù)填充材料體系總質(zhì)量的595%;③能夠引發(fā)或輔助引發(fā)共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)的自由基熱引發(fā)劑或光引發(fā)劑，占骨缺損修復(fù)填充材料體系總質(zhì)量的0.055%;④無(wú)機(jī)組分，占骨缺損修復(fù)填充材料體系總質(zhì)量的095%;⑤致孔劑，致孔劑用量占總重的090%，混合成均勻流體組合物，將該流體組合物直接填充或用注射器注入到治療部位;利用體溫引發(fā)聚合物的交聯(lián)，原位固化填充硬組織缺損；或利用光直接透過(guò)皮膚肌肉等組織或?qū)⒐饨?jīng)由光纖引入到填充部位引發(fā)聚合物的光交聯(lián)固化。8.按照權(quán)利要求7的應(yīng)用方法，所述的②組分所說(shuō)的可與式I結(jié)構(gòu)的聚磷酸酯發(fā)生共聚交聯(lián)的乙烯基單體是N-乙烯基吡咯烷酮、苯乙烯、二乙烯基苯；丙烯酸酯類丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-羥乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸2-羥乙酯；富馬酸酯類富馬酸單甲酯、富馬酸單乙酯、富馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯、富馬酸二(2-羥丙基)酯；馬來(lái)酸酯類馬來(lái)酸單甲酯、馬來(lái)酸單乙酯、馬來(lái)酸二甲酯、馬來(lái)酸二乙酯、馬來(lái)酸二(2-羥丙)酯；衣康酸酯類衣康酸二甲酯、衣康酸二乙酯、衣康酸二丙酯；丙烯酰胺類丙烯酰胺、N-羥甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、WiV-亞甲基雙丙烯酰胺；聚乙二醇酯類丙烯酸聚乙二醇酯；甲基丙烯酸聚乙二醇酯；所述③組分所說(shuō)的能夠引發(fā)或輔助引發(fā)共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)的自由基熱引發(fā)劑是偶氮類引發(fā)劑偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈；有機(jī)過(guò)氧類過(guò)氧化苯甲酰、異丙苯過(guò)氧化氫、特丁基過(guò)氧化氫、過(guò)氧化二異丙苯、過(guò)氧化二特丁基、過(guò)氧化十二酰、過(guò)氧化苯甲酸特丁酯、過(guò)氧化特戊酸特丁酯、過(guò)氧化二碳酸二異丙酯或過(guò)氧化二碳酸二環(huán)己酯；無(wú)機(jī)過(guò)氧類引發(fā)劑過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸銨；氧化-還原類引發(fā)劑氧化劑為過(guò)氧化氫、過(guò)硫酸鹽、過(guò)氧化苯甲酰、異丙苯過(guò)氧化氫、特丁基過(guò)氧化氫、過(guò)氧化二異丙苯、過(guò)氧化二特丁基、過(guò)氧化十二酰、過(guò)氧化苯甲酸特丁酯或過(guò)氧化特戊酸特丁酯；還原劑為Fe"、Cu+、NaHS03、Na2S203、三乙醇胺、iV,A^-二甲基苯胺、A^V-二甲基對(duì)甲苯胺、草酸、葡萄糖或環(huán)烷酸鈷；所述③組分所說(shuō)的能夠引發(fā)或輔助引發(fā)共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)的自由基光引發(fā)劑是偶氮二異丁腈、甲基乙烯基酮、安息香、二苯甲酮、熒光素、曙紅、安息香乙醚、2,2-二乙氧基苯乙酮、樟腦醌、a-羥基異丙基苯甲酮、(x-羥基環(huán)已基苯甲酮、2-甲基-4'-甲硫基-2-嗎啉基苯丙酮或2,4-二乙基噻唑酮；所述④組分所說(shuō)的無(wú)機(jī)組分是鈣鹽羥基磷灰石、缺鈣型羥基磷灰石、a-磷酸鈣、卩-磷酸l丐、磷酸四鈣、磷酸氫鈣、二水磷酸氫媽、磷酸八鈣、五水磷酸八轉(zhuǎn)、磷酸二氫鈣、氫氧化鈣、碳酸鈣、碳酸氫l丐、氯化鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、硬脂酸鈣、檸檬酸三鈣、乳酸葡萄糖酸f丐、草酸鈣、無(wú)水硫酸鈣、半水硫酸鈣、二水硫酸鈣或硅酸鈣；磷酸鹽上述的磷酸鈣鹽、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸銨、磷酸氫二銨或磷酸二氫銨；所述⑤組分所說(shuō)的致孔劑為具有一定粒徑，具有水溶性的以下物質(zhì)氯化鈉、葡萄糖、甘露糖、木糖醇、蔗糖、氯化鉀、聚乙二醇、二甘醇、氯化鈣或碳酸鈉。全文摘要本發(fā)明涉及一種可生物降解的含有磷酸酯和富馬酸酯鍵的不飽和聚磷酸酯，并揭示了本發(fā)明聚磷酸酯的制備方法和作為藥物緩釋制劑直接注入到治療部位與作為硬組織修復(fù)填充材料的應(yīng)用方法。聚磷酸酯與交聯(lián)的乙烯基單體、能夠引發(fā)或輔助引發(fā)共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)的自由基熱引發(fā)劑或光引發(fā)劑以及生物活性藥物組成的混合物，具有較好的藥物緩釋效果，無(wú)毒副作用。作為修復(fù)骨組織缺損的材料，能夠促進(jìn)新骨的形成，材料還可逐漸降解，最終完全被新骨代替。具有良好的生物相容性，無(wú)明顯的炎癥反應(yīng)和致畸作用。文檔編號(hào)A61K47/34GK101402736SQ200810197638公開(kāi)日2009年4月8日申請(qǐng)日期2008年11月12日優(yōu)先權(quán)日2008年11月12日發(fā)明者何釗煊,劉承美,邱進(jìn)俊申請(qǐng)人:華中科技大學(xué)