專利名稱：：厄羅替尼鹽酸鹽的多晶型l、其制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新穎的N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(厄羅替尼鹽酸鹽)的多晶型L、其制備方法以及其在制備治療哺乳動物中的過度增值性疾病的藥物中的應用。
背景技術：
：式(1)的化合物N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)_4_喹唑啉胺鹽酸鹽(通用名為厄羅替尼鹽酸鹽)適用于治療哺乳動物中的過度增值性疾病，例如癌癥。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在W096/30347的實施例20中業(yè)已公開N_(3_乙炔基苯基氨基)-6，7_二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽的制備以及該化合物的應用，并具體公開該鹽酸鹽的熔點為228-23(TC，但該專利并未提到該化合物的晶型。該化合物是酪氨酸激酶例如表皮生長因子受體的抑制劑并可用來治療或預防與酪氨酸激酶例如表皮生長因子受體有關的疾病，如癌癥，特別是非小細胞肺癌、結腸直腸癌、頑固性非小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、神經膠質瘤、腦瘤或頸部癌癥。在W001/34574中公開了N_(3_乙炔基苯基氨基)_6，7_二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽的兩種不同多晶型，稱作多晶型A和多晶型B，該文獻在此引入作為參考。其中具體公開多晶型A顯示出具有29°為5.58、9.84、11.25、18.86、22.70、23.50、24.18、24.59、25.40和29.24表示的特征峰的X射線粉末衍射圖譜，如圖3所示；多晶型B顯示出具有29°為6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14和26.91表示的特征峰的X射線粉末衍射圖譜，如圖4所示。在W001/34574所述的兩種多晶型種，多晶型B在熱力學上比多晶型A更穩(wěn)定，而多晶型A具有比多晶型B更良好的溶解度和溶解速率。在W02004/072049中公開了N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽的第三種多晶型，稱作多晶型E，該文獻在此引入作為參考。其中具體公開多晶型E顯示出具有29°為5.7、9.7、10.1、11.3、17.0、17.4、18.9、19.6、21.3、22.8、23.6、24.2、24.7、25.4、26.2、26.7和29.3表示的特征峰的X射線粉末衍射圖譜，如圖5所示。并公開多晶型E的熔點為211-214t:。多晶型E在熱力學上比多晶型A更加穩(wěn)定而且具有比多晶型B更好的溶解度和溶解速率。
發(fā)明內容本發(fā)明的第一個目的在于提供一種新穎的N_(3-乙炔基苯基氨基)-6，7_二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽的多晶型L，其特征在于，所述多晶型L顯示出具有29°為5.6±0.2、10.8±0.2、12.2±0.2、12.9±0.2、16.1±0.2、16.7±0.2、18.3±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.3±0.2、23.2±0.2和24.8±0.2表示的特征峰的X射線粉末衍射圖譜。其中"士O.2"為允許的測量誤差范圍。本發(fā)明N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽的多晶型L的特征在于其X射線粉末衍射圖譜具有上述2e°表示的特征峰，其相對強度接近下列數(shù)值2eQ相對強度5.610010.824.812.25.312.93.616.17.416.75.618.322.420.810.521.27.121.711.022.36.723.28.324.814.1此處的術語"接近"是指相對強度測量值的不確定性。本領域技術人員懂得相對強度的不確定性非常依賴于測量條件。相對強度值可以例如在±30%范圍內改變或優(yōu)選在±10%范圍內改變。上述晶體多晶型L具有圖1所示的X射線粉末衍射圖譜。5上述晶體多晶型L可以用其熔點描述特征。所以，本發(fā)明的N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7_二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽的多晶型L，其特征在于熔點為250°C-253°C。本發(fā)明的第二個目的是提供一種制備上述晶體多晶型L的方法，所述方法包括在鹽酸水溶液中使N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽重結晶的步驟。所述鹽酸水溶液的pH優(yōu)選在1-5之間。該方法可以包括以下步驟a)加熱回流HC1水溶液和N-(3-乙炔基苯基氨基)_6，7_二(2_甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽，以形成溶液；b)將該溶液冷卻至80°C-0°C;c)過濾。當通過上述方法制備時，將得到上述晶體多晶型L。本發(fā)明的第三個目的是提供所述^(3_乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)_4_喹唑啉胺鹽酸鹽的多晶型L在制備治療哺乳動物中的過度增值性疾病的藥物中的應用。優(yōu)選所述的過度增值性疾病為癌癥。優(yōu)選所述癌癥為非小細胞肺癌、結腸直腸癌、頑固性非小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、神經膠質瘤、腦瘤或頸部癌癥。本發(fā)明所述^(3_乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)_4_喹唑啉胺鹽酸鹽的多晶型L由于其熔點較高，因此在熱力學上比已知的多晶型A、B和E更加穩(wěn)定。圖1是本發(fā)明實施例1所得多晶型L的X射線衍射圖譜；圖2是本發(fā)明實施例1所得多晶型L的DSC圖譜；圖3是W001/34574中公開的多晶型A的X射線衍射圖譜；圖4是W001/34574中公開的多晶型B的X射線衍射圖譜；圖5是W02004/072049中公開的多晶型E的X射線衍射圖譜。具體實施例方式以下實施例中X射線粉末衍射的具體測定條件為采用BrukerD8ADVANCE儀測定。測定條件如下CuKa40Kv40mA為光源，步長0.02°，掃描速度8。/min，掃描范圍3°80°，室溫。實施例1將30ml左右的pH為3的HC1水溶液和0.5g的N_(3_乙炔基苯基氨基)_6，7_二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽加入到反應釜中，在攪拌下加熱回流。冷卻至60°C，在該溫度下，攪拌lh，過濾，得到干燥濾餅0.41g。干燥產物用X射線粉末衍射和DSC圖譜確定為多晶型L。該多晶型L顯示出具有2e°為約5.6、10.8、12.2、12.9、16.1、16.7、18.3、20.8、21.2、21.4、22.3、23.2和24.8表示的特征峰的X射線粉末衍射圖譜，如圖1所示。測得該多晶型L的熔點為250°C-253°C。實施例2將20ml左右的pH為1的HC1水溶液和0.5g的N_(3_乙炔基苯基氨基)_6，7_二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽加入到反應釜中，在攪拌下加熱回流。冷卻至5t:，在該溫度下，攪拌lh，過濾，得到干燥濾餅0.38g。干燥產物用X射線粉末衍射和DSC圖譜確定為多晶型L。測得該多晶型L的熔點為250°C-253°C。實施例3將50ml左右的pH為5的HC1水溶液和0.5g的N_(3_乙炔基苯基氨基)_6，7_二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽加入到反應釜中，在攪拌下加熱回流。冷卻至30°C，在該溫度下，攪拌lh，過濾，得到干燥濾餅0.35g。干燥產物用X射線粉末衍射和DSC圖譜確定為多晶型L。測得該多晶型L的熔點為250°C-253°C。實施例4將40ml左右的pH為2的HC1水溶液和0.5g的N_(3-乙炔基苯基氨基)-6，7_二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽加入到反應釜中，在攪拌下加熱回流。冷卻至(TC，在該溫度下，攪拌lh，過濾，得到干燥濾餅0.35g。干燥產物用X射線粉末衍射和DSC圖譜確定為多晶型L。測得該多晶型L的熔點為250°C-253°C。實施例5將30ml左右的pH為4的HC1水溶液和0.5g的N_(3_乙炔基苯基氨基)_6，7_二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽加入到反應釜中，在攪拌下加熱回流。冷卻至80°C，在該溫度下，攪拌lh，過濾，得到干燥濾餅0.36g。干燥產物用X射線粉末衍射和DSC圖譜確定為多晶型L。測得該多晶型L的熔點為250°C-253°C。實驗例1:測定多晶型L、E、A和B的熔點N_(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2_甲氧基乙氧基)_4_喹唑啉胺鹽酸鹽的各個晶體多晶型L、E、A和B的熔點通過例如P.J.Haines，編，"PrinciplesofThermalAnalysisandCalorimetry，，，RoyalSocietyofChemistry,Cambridge,UK，2002)所述的表不掃描量熱法測定，具體如下采用NETZSCHTG209F1測定，測定條件如下使用氧化鋁坩堝，在氮氣吹掃下以10°C/min的升溫速率，從20。C掃描到280°C。其中本發(fā)明多晶型L的DSC圖譜如圖2所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實驗例2:研究多晶型L、E、A和B的穩(wěn)定性分別將多晶型A、多晶型B、多晶型E和多晶型L放入6(TC的恒溫箱中，放置10天，通過高效液相色譜法對這些晶型的穩(wěn)定性進行研究。1、樣品純度測定色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以50mM/L磷酸緩沖鹽(用氫氧化鈉調節(jié)pH至7.5)和甲醇體積比為3:7的混合溶液作為流動相；柱溫為40°C;檢測波長為254nm。通過內標法測定純度。用流動相分別將多晶型A、多晶型B、多晶型E和多晶型L配置成2mg/mL的溶液，各取8iiL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。2、樣品含量測定測定方法參考樣品純度測定的方法，用外標法進行測定。樣品名稱多晶型A多晶型B多晶型E多晶型L純度含量純度含量純度含量純度i^i盧放置前99.79%99.52%99,77%99.60%99.82%100.3%100.00%101.02%恒溫箱放置10天后91.48%卯.96%98.60%98.35%96.54%96.22%99,65%99.37%上述實驗證明，多晶型L的穩(wěn)定性優(yōu)于多晶型A、多晶型B、多晶型E。權利要求N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽的多晶型L，其特征在于，所述多晶型L顯示出具有2θ°為5.6±0.2、10.8±0.2、12.2±0.2、12.9±0.2、16.1±0.2、16.7±0.2、18.3±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.3±0.2、23.2±0.2和24.8±0.2表示的特征峰的X射線粉末衍射圖譜。2.根據權利要求1所述的^(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽的多晶型L，其特征在于，所述2e°的相對強度約為下列數(shù)值<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>3.根據權利要求1或2所述的N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)_4_喹唑啉胺鹽酸鹽的多晶型L，其特征在于，該多晶型L的熔點為250°C_253°C。4.制備權利要求l-3所述N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽的多晶型L的方法，其特征在于，所述方法包括在鹽酸水溶液中使N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽重結晶的步驟。5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述鹽酸水溶液的pH值為1至5。6.根據權利要求4或5所述的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟a)加熱回流鹽酸水溶液和N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽，以形成溶液；b)將該溶液冷卻至8(TC-0°C;c)過濾。7.權利要求l-3所述N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽的多晶型L在制備治療哺乳動物中的過度增值性疾病的藥物中的應用。8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述的過度增值性疾病為癌癥。9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，所述癌癥為非小細胞肺癌、結腸直腸癌、頑固性非小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、神經膠質瘤、腦瘤或頸部癌癥。全文摘要本發(fā)明公開一種新穎的N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(厄羅替尼鹽酸鹽)的多晶型L，其特征在于，所述多晶型L顯示出具有2θ°為5.6±0.2、10.8±0.2、12.2±0.2、12.9±0.2、16.1±0.2、16.7±0.2、18.3±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.3±0.2、23.2±0.2和24.8±0.2表示的特征峰的X射線粉末衍射圖譜。本發(fā)明還公開了該多晶型L的制備方法及其在制備治療哺乳動物中的過度增值性疾病的藥物中的應用。文檔編號A61P35/00GK101735156SQ20081020306公開日2010年6月16日申請日期2008年11月20日優(yōu)先權日2008年11月20日發(fā)明者俞雄,張小敏,張鵬,楊玉雷,王胡博,袁哲東申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院