專利名稱：：一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬治療高血糖癥藥物的制備領(lǐng)域，特別是涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸二甲雙胍緩釋片是由Bristol-MyersSquibb公司于2000年10月在美國(guó)上市的商品名為Gluc叩hageXR的雙胍類降血糖藥物，適用于II型糖尿病尤其是肥胖、血漿胰島素偏高者、繼發(fā)性磺脲類失效和I型糖尿病胰島素治療血糖控制不佳者，是肥胖的II型糖尿病患者是首選藥。該產(chǎn)品自從國(guó)內(nèi)首家藥廠獲批到現(xiàn)在，在這二年多時(shí)間內(nèi)雖說(shuō)已有十多家藥廠取得本品的新藥生產(chǎn)批件，但實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)上市的藥廠為數(shù)不多。目前，將鹽酸二甲雙胍制備成為口服緩釋制劑存在兩大難題1、主藥(鹽酸二甲雙胍)水溶解度大對(duì)于口服緩釋制劑而言，水溶解度高(如大于lOOmg/ml)的藥物難以制成口服緩釋制劑，而鹽酸二甲雙胍的水溶解度非常高(在25'C時(shí)大于300mg/ml)，如工藝技術(shù)采用不當(dāng)其制劑產(chǎn)品易出現(xiàn)主藥突釋現(xiàn)象。如果采用常規(guī)的水溶凝膠骨架緩釋技術(shù)來(lái)控制主藥所需的釋放速度，可能導(dǎo)致主藥從緩釋骨架中的最初階段的釋放過(guò)快且不穩(wěn)定；2、本品劑量規(guī)格較大(0.5克/片)為了將主藥從制劑中的釋放速度降到與所需血藥濃度特征相一致的水平，需選用大量凝膠骨架材料(纖維素聚合物)，如果主藥劑量?jī)H為幾毫克，就不成為問(wèn)題，但是如鹽酸二甲雙胍的藥物劑量規(guī)格為500毫克，這就需要采用大量的高粘度聚合物來(lái)制備口服緩釋片，將給產(chǎn)品生產(chǎn)工藝帶來(lái)很大的技術(shù)難度。而且制劑外形尺寸過(guò)大，雖能促進(jìn)延長(zhǎng)藥物制劑在胃內(nèi)的停留時(shí)間、有利于藥物在胃腸道上部的吸收，但因吸收液體后體積膨脹過(guò)大，可能導(dǎo)致制劑在體內(nèi)降解及溶蝕速度延緩并易引起胃或腸堵塞。因此，有必要研究一種新的工藝技術(shù)，以克服目前生產(chǎn)過(guò)程中所出現(xiàn)的問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，該緩釋制劑不僅體現(xiàn)了藥物持續(xù)緩慢釋放的緩釋制劑主要特征，而且呈現(xiàn)出較高的生物利用度。本發(fā)明的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，包括(1)將乙基纖維素溶解于重量百分比濃度為80%90%的乙醇溶液中，將其與鹽酸二甲雙胍混和制成顆粒，顆粒于45。C55。C干燥并過(guò)篩；其中，顆粒的平均粒徑為100um0.85咖；(2)將羥丙甲纖維素溶解于重量百分比濃度為50%70%的乙醇溶液中制成粘合劑，將步驟(1)制備的顆粒與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、致孔劑混合并加入粘合劑，過(guò)1824目篩，濕顆粒于55。C65'C干燥后用1824目篩整粒，并外加入羥丙甲纖維素和潤(rùn)滑劑混合均勻，檢測(cè)含量，確定片重，壓制成片；(3)將羥丙甲纖維素成膜劑、乙基纖維素成膜劑、增塑劑、掩蓋劑和助流劑溶解于重量百分比濃度為80%90%的乙醇溶液中充分?jǐn)嚢?小時(shí)以上，制成緩釋制劑包衣液，進(jìn)行薄膜包衣，制得鹽酸二甲雙胍緩釋片。所述步驟(1)中的乙基纖維素與乙醇溶液的重量比為O.16:10.22:1;所述步驟(1)中的鹽酸二甲雙胍與乙基纖維素的重量比為1:0.031:0.05;所述步驟(2)中的羥丙甲纖維素占片總重量的25%35%;乙基纖維素占片總重量的8%12%;致孔劑為羧甲淀粉鈉，其占片總重量的1.5%3.5%;外加的羥丙甲纖維素占片總重量的1.5%3.0%;潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂，其占片總重量的0.5%1.5%;所述步驟(2)中的羥丙甲纖維素與乙醇溶液的重量比為0.025:10.050:1;所述步驟(2)中的片的外形為橢圓或膠囊狀；所述步驟(3)中的包衣液中，羥丙甲纖維素2910USP成膜劑占包衣液總重量的0.6%1.2°/。；乙基纖維素成膜劑占包衣液總重量的3.6%4.6%;增塑劑為聚乙二醇6000，占包衣液總重量的0.5%0.9%;掩蓋劑為二氧化鈦，占包衣液總重量的0.4%0.8%;助流劑為硬脂酸鎂和滑石粉，硬脂酸鎂占包衣液總重量的0.02%0.04%，滑石粉占包衣液總重量的0.04%0.08%;包衣材料用量為片劑增重量的2.0%3.0%;所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片進(jìn)行體外緩釋度檢測(cè)時(shí)，藥物釋放特征表現(xiàn)如下(小時(shí))素片釋放(％)包衣片釋放(％)128361530240523040353653555566~78557078090708510>85>75本工藝技術(shù)所制備的鹽酸二甲雙胍緩釋片是以親水性和疏水性凝膠骨架材料為基質(zhì)的緩釋制劑，其中親水性聚合物為羥丙甲纖維素，其粘度為70000cp130000cp;疏水性聚合物為乙基纖維素，其粘度為60cp140cp。該制劑通過(guò)在胃中吸收液體膨脹伸展至能抵抗胃排空的尺寸，從而延長(zhǎng)其在胃部停留時(shí)間，使得藥物能夠有效地從制劑內(nèi)部持續(xù)地釋放并遞送到胃腸道上部的吸收部位，直至在適當(dāng)時(shí)間內(nèi)制劑被溶蝕或降解成小片或顆粒并通過(guò)幽門從胃中排出為止。本發(fā)明在工藝技術(shù)上釆用了三相控釋遞送系統(tǒng)(顆粒內(nèi)、顆粒間及素片外的三重控釋技術(shù))的方法，使高水溶性主藥成份的釋放得到穩(wěn)定控制，即在內(nèi)部顆粒相、中部固體連續(xù)相以及外部薄膜包衣相，使用數(shù)種纖維素聚合物進(jìn)行不同的控釋措施。緩釋制劑中的主藥成份從形成的內(nèi)部固體顆粒層、經(jīng)過(guò)顆粒間連續(xù)層、再透過(guò)素片外薄膜包衣層，穩(wěn)定而持續(xù)地釋放到胃腸道上部，并且，服用后遇胃液迅速膨脹能夠較好的抵抗胃排空作用，有效地延長(zhǎng)藥物在胃部停留時(shí)間，使得主藥成份能夠有足夠時(shí)間有效地遞送至胃腸道上。本工藝技術(shù)通過(guò)采用適宜且適量的數(shù)種聚合物凝膠骨架材料制成的緩釋制劑，使高水溶性藥物透過(guò)不同的凝膠屏障膜來(lái)延緩其溶解及釋放速度，能有效地避免了高水溶性藥物在釋藥最初階段的釋放過(guò)快且不穩(wěn)定現(xiàn)象，并且有效地使緩釋制劑在體液中伸展至合適體積且能在適當(dāng)時(shí)間內(nèi)溶蝕，從而降低了其在胃腸內(nèi)堵塞風(fēng)險(xiǎn)。因而使本品在達(dá)到比較穩(wěn)態(tài)的血藥濃度的同時(shí)獲得較高的生物利用度，并且可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的規(guī)模生產(chǎn)。因此，本公司獲批的鹽酸二甲雙胍緩釋片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的釋放度控制項(xiàng)目高于其他企業(yè)同類產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求，本品釋放度項(xiàng)目的控制限度為每片在1小時(shí)、3小時(shí)與10小時(shí)的釋放量應(yīng)分別相應(yīng)為標(biāo)示量的15%35%、35%55%與75%以上，但其他企業(yè)的該產(chǎn)品釋放度項(xiàng)目的控制限度大致為20%45%、45%65%與80%以上。有益效果本發(fā)明的鹽酸二甲雙胍緩釋片不僅體現(xiàn)了藥物持續(xù)緩慢釋放的緩釋制劑主要特征，而且呈現(xiàn)出較高的生物利用度。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。實(shí)施例1鹽酸二甲雙胍緩釋片制備將20g乙基纖維素溶解于110ml95。/。乙醇溶液中，在混合機(jī)內(nèi)于攪拌過(guò)程中將該乙基纖維素乙醇溶液逐步加入500g鹽酸二甲雙胍中，制成軟材過(guò)24目篩網(wǎng)呈顆粒，濕顆粒于45'C55i:干燥2小時(shí)后粉碎過(guò)24目篩。然后，將該鹽酸二甲雙胍的乙基纖維素細(xì)顆粒再與100g乙基纖維素、230g羥丙甲纖維素、25g羧甲基淀粉鈉于混合機(jī)內(nèi)混合均勻，加入粘合劑(22g羥丙甲纖維素溶于630ml60y。乙醇溶液制成粘合劑)制成軟材，用20目篩網(wǎng)制粒，濕顆粒于55°。65匸干燥至干燥失重為2%5%，并過(guò)20目篩整粒。然后，在干顆粒中加入18g羥丙甲纖維素及5g硬脂酸鎂，于混和機(jī)內(nèi)混合10分鐘。然后，壓制成橢圓形或膠囊狀片，每片含鹽酸二甲雙胍500mg。分別將26.8g乙基纖維素、6.5g羥丙甲纖維素、4.0g二氧化鈦、0.5g聚乙二醇600、0.2g硬脂酸鎂及0.4g滑石粉溶解于750ml85Q/。乙醇溶液。攪拌60分鐘以上，于高效薄膜包衣機(jī)進(jìn)行包衣，包衣材料耗用量為素片增重量的2.0%3.0%。本品進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，檢測(cè)得如下數(shù)據(jù)時(shí)間(小時(shí))素片釋放(％)包衣片釋放(％)133.718.8246.433,2358.546.8573.363.5785.578.51092.288.2以上述制得鹽酸二甲雙胍緩釋片(500mg/片)為供試制劑，并以中美施貴寶制藥有限公司的格華止片(鹽酸二甲雙胍500mg)為參比制劑，單劑量組和多劑量組各18名男性健康志愿者隨機(jī)交叉口服供試制劑或參比制劑進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。單劑量組隨機(jī)分成兩組，禁食12h后服用供試制劑或參比制劑，劑量均為1.0g，于服藥后l、2、3、4、5、6、7、8、10、12、17和24小時(shí)采集血樣并分析鹽酸二甲雙胍濃度。間隔1周，自身交叉服用另一制劑并采集血樣進(jìn)行分析。經(jīng)時(shí)采集血樣，HPLC法測(cè)定血藥濃度，結(jié)果供試制劑和參比制劑的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>以格華止片為參比制劑，算得本品制劑的生物利用度F為111.9±7.6%。經(jīng)方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)證明，兩種制劑具有生物等效性。與參比制劑相比較，供試制劑的藥峰時(shí)間(Tmax)延長(zhǎng)、藥谷濃度(Cmin)及平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Cav)提高、血藥濃度波動(dòng)度(DF)值變小，表明供試制劑(本品制劑)具有緩釋制劑的特征。權(quán)利要求1.一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，包括(1)將乙基纖維素溶解于重量百分比濃度為80％～90％的乙醇溶液中，將其與鹽酸二甲雙胍混和制成顆粒，顆粒于45℃～55℃干燥并過(guò)篩；其中，顆粒的平均粒徑為100μm～0.85mm；(2)將羥丙甲纖維素溶解于重量百分比濃度為50％～70％的乙醇溶液中制成粘合劑，將步驟(1)制備的顆粒與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、致孔劑混合并加入粘合劑，過(guò)18～24目篩，濕顆粒于55℃～65℃干燥后用18～24目篩整粒，并外加入羥丙甲纖維素和潤(rùn)滑劑混合均勻，檢測(cè)含量，確定片重，壓制成片；(3)將羥丙甲纖維素成膜劑、乙基纖維素成膜劑、增塑劑、掩蓋劑和助流劑溶解于質(zhì)量百分比濃度為80％～90％的乙醇溶液中充分?jǐn)嚢?小時(shí)以上，制成緩釋制劑包衣液，進(jìn)行薄膜包衣，制得鹽酸二甲雙胍緩釋片。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中的乙基纖維素與乙醇溶液的重量比為0.16:10.22:1。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中的鹽酸二甲雙胍與乙基纖維素的重量比為1:0.0'31:0.05。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的羥丙甲纖維素占片總重量的25%35%;乙基纖維素占片總重量的8%12%;致孔劑為羧甲淀粉鈉，其占片總重量的1.5%3.5%;外加的羥丙甲纖維素占片總重量的1.5%3.0%;潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂，其占片總重量的0.5%1.5°/。。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的羥丙甲纖維素與乙醇溶液的重量比為0.025:10.050:1。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的片的外形為橢圓或膠囊狀。7.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中的包衣液中，羥丙甲纖維素成膜劑占包衣液總重量的0.6%1.2%;乙基纖維素成膜劑占包衣液總重量的3.6%4.6%;增塑劑為聚乙二醇，占包衣液總重量的0.5%0.9%;掩蓋劑為二氧化鈦，占包衣液總重量的0.4%0.8%;助流劑為硬脂酸鎂和滑石粉，硬脂酸鎂占包衣液總重量的0.02%0.04%，滑石粉占包衣液總重量的0.04%0.08%;包衣材料用量為片劑增重量的2.0%3.0%。全文摘要本發(fā)明涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，包括(1)將乙基纖維素溶解于乙醇溶液中，將其與鹽酸二甲雙胍混和制成顆粒，顆粒于45℃～55℃干燥并過(guò)篩；(2)將烴丙甲纖維素溶解于乙醇溶液中制成粘合劑，將步驟(1)制備的顆粒與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、致孔劑混合并加入粘合劑，過(guò)篩整粒，并外加入羥丙甲纖維素和潤(rùn)滑劑混合均勻，檢測(cè)含量，確定片重，壓制成素片；(3)將羥丙甲纖維素及乙基纖維素成膜劑、增塑劑、掩蓋劑和助流劑溶解于乙醇溶液中充分?jǐn)嚢?小時(shí)以上，制成緩釋制劑包衣液，對(duì)本品素片進(jìn)行薄膜包衣，即得。該緩釋制劑不僅體現(xiàn)了藥物持續(xù)緩慢釋放的緩釋制劑主要特征，而且呈現(xiàn)出較高的生物利用度。文檔編號(hào)A61P3/00GK101428007SQ200810204060公開日2009年5月13日申請(qǐng)日期2008年12月4日優(yōu)先權(quán)日2008年12月4日發(fā)明者張海勇,郭樹昕,陸裕德申請(qǐng)人:上海天賜福生物工程有限公司