專利名稱：：莫米松糠酸酯干粉吸入劑及其制備工藝的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種以莫米松糠酸酯干粉吸入劑及其制備工藝。
背景技術：
：莫米松糠酸酯是一種治療炎癥的甾體激素類化合物，化學名為9，21-二氯-llb，17-二羥基-16a-甲基孕甾_1，4-二烯-3，20-二酮17-(2_糠酸酯)?；瘜W結構式為C27H3。C1206，分子量為521.44，結構式如下莫米松糠酸酯可以減低氣道對腺苷酸(AMP)的反應，同時能夠改善哮喘病人的肺功能。對降低AMP引起的支氣管狹窄的效果明顯，同時也改善了其他幾個反映哮喘控制情況的指標，包括肺功能、最大呼氣流率、呼吸困難、夜間哮喘發(fā)作以及支氣管擴張器的緊急使用。近十年來，干粉吸入劑由于其靶向、高效、速效、毒副作用小、無污染等優(yōu)點，發(fā)展迅速。干粉吸入劑屬于呼吸道給藥制劑的一種。由于藥物顆粒大小分布不同，從而能使不同大小的顆粒到達不同的作用區(qū)域。一般，10ym以上的顆粒在正常人的呼吸力量作用下，不能進入呼吸道系統(tǒng)，5-10iim的顆粒只能進入氣管與肺部上部的支氣管，而1-5iim的顆?？蛇M入細小支氣管和肺泡表面，小于0.9iim的顆粒則成為氣溶膠，可出入肺部，且不易定量停留體定的肺部區(qū)域。因此，如果將莫米松糠酸酯制成干粉吸入劑型的呼吸道給藥制劑，使能藥物在局部吸收，而盡可能減少進入全身的血液循環(huán)，從而，可以極大程度的減緩了激素類藥物使用所引起的不良反應，同時提高治療呼吸系統(tǒng)炎癥的效果。目前，中國市場上尚無莫米松糠酸酯干粉制劑上市。美國現(xiàn)有莫米松干粉制劑(ASMANEXTWISTHALER"上市銷售，采用的是將原料和輔料都粉碎后再制粒的技術，制備工藝比較復雜。
發(fā)明內容本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服莫米松糠酸酯現(xiàn)有劑型的不足，在確保質量可控的同時，簡化制劑制備工藝。本發(fā)明提供了一種莫米松糠酸酯干粉吸入劑。本發(fā)明莫米松糠酸酯干粉吸入劑由下列重量百分配比的成分組成活性成分莫米松糠酸酯0.7%-5.7%藥用輔料乳糖99.3%-94.3%，由不同粒徑大小的乳糖混合而成。所述乳糖包括乳糖一10%-90%，所述乳糖一顆粒大小在20-370iim之間，中心粒徑100-140iim;乳糖二10%-90%，所述乳糖二顆粒大小在10-260ym之間，中心粒徑60-90ym。本發(fā)明的另一目的是提供了上述莫米松糠酸酯干粉吸入劑的制備工藝，該工藝包括下列步驟(1)將活性成分莫米松糠酸酯與乳糖一和乳糖二混合，混合0.5-1小時后得到活性成分與乳糖的混合物。(2)將混合物定量灌裝于多劑量貯庫型干粉給藥裝置內。其中步驟(1)采用高速剪切混合機混合，所述的高速剪切混合機，其混合腔體內設置有水平和垂直兩種刀片，分別在水平和垂直方向運動，水平方向刀片的轉速為50-500rpm優(yōu)化轉速在300rpm，垂直方向的轉速為30-1000rpm優(yōu)化轉速在300rpm。該發(fā)明的干粉吸入劑具有生物利用度高、便于攜帶、給藥方便、無污染等優(yōu)點。具有良好的應用前景。本發(fā)明的干粉制劑則是以乳糖作為載體，使原料藥均勻附著在乳糖顆粒上，在保持給藥效果的同時，簡化了制備工藝。本發(fā)明產品的效果檢測結果如下1、中間體粉末顆粒大小分布利用激光粒度儀對中間體粉末的顆粒大小分布進行檢測，對本發(fā)明相應實例的制劑和工藝檢測結果如下確保DIO控制在HOiim，D50控制在50-100ym，D90控制在100-170iim顆粒分布工藝DIO(踐)D50(iim)D90(iim)實施例一3.4880.76144.81實施例二3.6082.26145.50實施例三3.9988.94152.75實施例四3.7381.88146.16實施例五29.9994.45148.15其中DIO為3.48，指小于3.60ym的顆粒體積占所有檢測到的顆粒體積的10%。D50為80.76，指小于82.26ym的顆粒體積占所有檢測到的顆粒體積的50%。D90為144.81，指小于145.50ym的顆粒體積占所有檢測到的顆粒體積的90%。通過上述數(shù)據(jù)，可確保DIO控制在1-10iim，D50控制在50-100iim，D90控制在100-170ym范圍內，從而保證呼吸道中不同部位的干粉沉積量，從而保證給藥劑量。2、肺部沉積量的體外檢測試驗采用Andersen8級撞擊式取樣器檢測呼吸道給藥過程中的藥物肺部沉積量，對本發(fā)明相應實例制劑工藝進行檢測得到結果如下檢測粒度分布及比例，控制回收率在90-105%。工藝回收率％MMAD(iim)FPF%實施例一104.84.625實施仔ij二94.013.526實施仔ij三94.103.427實施例四98.573.628實施例五92.423.528其中回收率通過Andersen型8級撞擊式取樣器的方法，或通過藥物氣溶膠多級碰撞采樣器，多極液體撞擊器，單級撞擊取樣器，肘式二級取樣器等方法測得的藥物的量與藥物的理論含量的比值。MMAD:平均空氣動力學中位直徑。指通過Andersen型8級撞擊式取樣器的方法或多極液體撞擊器取樣，藥物氣溶膠多級碰撞采樣器的方法測得的粒度，在對數(shù)坐標中以粒度為x軸或y軸，以累積分布為y軸或x軸，作擬合直線圖，圖中50%累積分布所對應的粒度。FPF:細顆粒所占比例。通過Andersen型8級撞擊式取樣器的方法或多極液體撞擊器取樣，藥物氣溶膠多級碰撞采樣器的方法測得的第二級以下(不包括第二級)或6.5ym藥物量占給藥裝置給出的總理論藥物量的比例。其中需要在保證產品回收率的基礎上，F(xiàn)PF值越高越好，MMAD值在1_7微米之間，值越小越好，均衡比較考量認定實施例四較好。3、對噴出物的均勻性進行檢測利用干粉吸入器采樣裝置對干粉制劑的均勻性進行檢測，對本發(fā)明相應實例制劑工藝檢測結果如下確保噴出物質量在7.0±0.5mg之間。工藝噴出物(mg)實施例一6.7實施例二6.7實施例三7.0實施例四7.1實施例五7.0噴出物質量給藥裝置每次給出的藥物的量。4、將上市品牌藥(ASMANEXTWISTHALER8)與本發(fā)明制劑相比較(1)空氣動力學分布其中空氣動力學中心分布均在第四層，且兩者在兩者在人體內的藥物分布是基本一致的，可達到相同的療效。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>其中FPD:人體可吸收藥物量FPF:人體可吸收藥物量占總給藥量比例MMAD:平均空氣動力學中位直徑。指通過Andersen型8級撞擊式取樣器的方法或多極液體撞擊器取樣，藥物氣溶膠多級碰撞采樣器的方法測得的粒度，在對數(shù)坐標中以粒度為x軸或y軸，以累積分布為y軸或x軸，作擬合直線圖，圖中50%累積分布所對應的粒度。本發(fā)明的制劑在不同流速下FPF變化范圍更小，則證明可適應于更多不同的人群，具有更優(yōu)越的療效。本發(fā)明的干粉吸入劑具有生物利用度高、便于攜帶、給藥方便、無污染等優(yōu)點。可以連續(xù)或單次給藥，用于治療呼吸道系統(tǒng)的炎癥或阻塞疾病，具有良好的應用前景。本發(fā)明提供的工藝過程簡單可靠，重現(xiàn)性良好，含量均一性良好。宜于工業(yè)化生產。具體實施例方式實施例一、工藝將活性成分莫米松糠酸酯與乳糖一和乳糖二混合，采用高速剪切混合機混合、制備中間體粉末。所述的高速剪切混合機，其混合腔體內含有兩種混合刀片，分別在水平和垂直方向運動。得到活性成分及其藥用輔料干粉混合物。將制備好的混合物定量灌裝于多劑量貯庫型干粉給藥裝置內。莫米松糠酸酯6g乳糖一170g乳糖二24g混合時水平方向攪拌速度100rpm垂直方向剪切速度50rpm混合時間30min實施例二、工藝同實施例一。成分莫米松糠酸酯4g乳糖一170g乳糖二26g混合時水平方向攪拌速度100rpm垂直方向剪切速度300rpm混合時間45min實施例三、工藝同實施例一。成分莫米松糠酸酯6g乳糖一140g乳糖二54g混合時水平方向攪拌速度200rpm垂直方向剪切速度300rpm混合時間30min實施例四、工藝同實施例一。成分莫米松糠酸酯6g乳糖一170g乳糖二24g混合時水平方向攪拌速度250rpm垂直方向剪切速度100rpm混合時間45min實施例五、工藝同實施例一。成分莫米松糠酸酯6g乳糖一120g乳糖二74g混合時水平方向攪拌速度250rpm垂直方向剪切速度300rpm混合時間45min權利要求一種莫米松糠酸酯干粉吸入劑，其特征在于，該干粉吸入劑由莫米松糠酸酯和乳糖組成。2.根據(jù)權利要求1所述莫米松糠酸酯干粉吸入劑，其特征在于，所述干粉吸入劑由下列重量百分配比的成分組成活性成分莫米松糠酸酯0.7%-5.7%藥用輔料乳糖99.3%-94.3%，由不同粒徑大小的乳糖混合而成。3.根據(jù)權利要求1所述莫米松糠酸酯干粉吸入劑，其特征在于所述藥用輔料乳糖包括乳糖一和乳糖二；所述乳糖一在干粉吸入劑所占比例為10-90%，乳糖二在干粉吸入劑所占比例為10-90%。4.根據(jù)權利要求3所述的吸入劑，其特征在于所述乳糖一為乳糖顆粒大小在20-370iim之間，中心粒徑100-140ym;所述乳糖二顆粒大小在10-260ym之間，其中心粒徑60_90iim。5.—種莫米松糠酸酯干粉吸入劑的制備工藝，其特征在于該工藝包括下列步驟(1)將活性成分0.7%-5.7%莫米松糠酸酯與99.3%-94.3%乳糖混合，混合O.5-1小時后得到莫米松糠酸酯與乳糖的混合物；(2)將混合物灌裝于多劑量貯庫型干粉給藥裝置內，使得給藥量達到220微克/噴。6.根據(jù)權利要求5所述莫米松糠酸酯干粉吸入劑的制備工藝，其特征在于，步驟(1)混合時，所述高速剪切混合機的腔體內，設置水平方向和垂直方向刀片。7.根據(jù)權利要求6的制備工藝，其特征在于，步驟(1)混合時，所述水平方向刀片的轉速為50-500rpm優(yōu)化轉速在300rpm，垂直方向的轉速為30-1000rpm優(yōu)化轉速在300rpm。全文摘要本發(fā)明提供了一種莫米松糠酸酯干粉吸入劑。由下列重量百分配比的成分組成活性成分莫米松糠酸酯0.7％-5.7％；藥用輔料乳糖99.3％-94.3％。所述乳糖包括乳糖一和乳糖二；乳糖一在干粉吸入劑所占比例為10-90％，乳糖二在干粉吸入劑所占比例為10-90％。本發(fā)明的干粉吸入劑具有生物利用度高、便于攜帶、給藥方便、無污染等優(yōu)點?？梢赃B續(xù)或單次給藥，用于治療呼吸道系統(tǒng)的炎癥或阻塞疾病，具有良好的應用前景。本發(fā)明提供的制備工藝簡單，宜于工業(yè)化生產。文檔編號A61P11/00GK101756943SQ200810204300公開日2010年6月30日申請日期2008年12月10日優(yōu)先權日2008年12月10日發(fā)明者廖瓊,曾昭氚,田杰,鄧偉申請人:上海復星普適醫(yī)藥科技有限公司;上海復星醫(yī)藥(集團)股份有限公司