專利名稱：：一種丹參分散片及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其應(yīng)用，具體的涉及一種丹參分散片及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：丹參是中醫(yī)常用的活血化瘀藥，具有活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛、清熱安神等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)的研究表明，丹參具有多方面的藥理作用，如具有增加冠脈流量、降低心肌興奮性和傳導(dǎo)性，對(duì)心肌缺血性損傷產(chǎn)生保護(hù)作用，還具有改善微循環(huán)、抗血小板聚集和血栓形成，降低血液黏度的作用，以及抗菌消炎和抗氧化作用，改善腎功能，改善學(xué)習(xí)記憶作用以及對(duì)腦組織缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。丹參化學(xué)成分主要包括二萜醌類化合物、酚酸類化合物及丹參內(nèi)酯類和生物堿類等。據(jù)結(jié)構(gòu)骨架可將二萜醌類化合物分為兩類，即鄰醌型的丹參酮類和對(duì)醌型的羅列酮類，其中含量較高的為丹參酮IIA、隱丹參酮、參丹酮I、二氫丹參酮I等；酚酸類化合物包括丹參素、原兒茶醛、原兒茶酸以及丹酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I、J等，其中丹酚酸B是丹參中酚酸類化合物的主要成分，具有降低心肌耗氧量、抗凝血和抗血栓、抗缺血損傷、改善腎功能、具有肝損傷保護(hù)作用、促進(jìn)纖維蛋白溶解作用、防治神經(jīng)毒性等作用。據(jù)報(bào)道，脂溶性二萜醌類成分為抗菌的有效部位，水溶性的縮酚酸類化合物為丹參活血化瘀的有效部位。丹參在臨床上可用于治療瘀血閉阻所致的胸痹，癥見胸部疼痛、痛處固定、舌質(zhì)暗紫；也可用于冠心病心絞痛見上述證候者。冠心病心絞痛是一種由心肌暫時(shí)缺血缺氧所引起的，以發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。冠心病由于其發(fā)病率高，死亡率高，嚴(yán)重危害著人類的身體健康，從而被稱作是"人類的第一殺手"。冠心病在國(guó)內(nèi)平均患病率約為6.49%，且患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，程度也隨年齡的增長(zhǎng)而加重，我國(guó)近幾年來冠心病發(fā)病率明顯升高。有資料表明，自40歲開始，每增加IO歲，冠心病的患病率增l倍。男性50歲，女性60歲以后，冠狀動(dòng)脈硬化發(fā)展比較迅速，同樣心肌梗塞的危險(xiǎn)也隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，因此也是老年人常見一種心血管疾病。世界衛(wèi)生組織對(duì)冠心病分類如下原發(fā)性心臟驟停、心絞痛、心肌梗塞、缺血性心臟病中的心力衰竭、心律失常；冠心病心絞痛屬于中醫(yī)學(xué)〃胸痹〃、〃胸痛〃范疇。治療上如單用西醫(yī)擴(kuò)冠藥療效欠佳，近年來在治療該類患者方面，發(fā)現(xiàn)給予小劑量西藥擴(kuò)冠藥治療的同時(shí)，而以中醫(yī)辨證治療為主，可以獲到良好效果。因此針對(duì)治療冠心病心絞痛的藥物研究非常必要，一直是國(guó)內(nèi)外藥物研究的熱點(diǎn)。分散片(dispersibletablets)又稱水分散片(waterdispersibletablets)，是指遇水可迅速崩解形成均勻黏性混懸液的片劑，其兼有固體和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)，并克服兩者的不足，與普通固體制劑相比，分散片具有遇水可迅速崩解形成均勻混懸液，藥物溶出迅速，吸收快、生物利用度高，服用攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)，可吞服、咀嚼、含吮或用水分散后服用，尤其適合老、幼和吞服困難的患者口服。與液體制劑相比，分散片具有藥物穩(wěn)定性好，包裝運(yùn)輸及貯藏方便的優(yōu)點(diǎn)。特別是分散片的生產(chǎn)工藝與設(shè)備無特殊要求，是一種具有開發(fā)前景的新型片劑，近幾年已得到迅速發(fā)展。隨著醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，西藥分散片已經(jīng)載人各國(guó)藥典，《英國(guó)藥典》1980年開始收載阿司匹林等3種分散片，《中國(guó)人民共和國(guó)藥典》2000年版開始收載分散片。但中藥分散片在各國(guó)藥典中并不多見，尤其制備工藝尚不統(tǒng)一，2005版《中國(guó)人民共和國(guó)藥典》規(guī)定，分散片要求在(20士l)t:的100ml水中，振搖3min，應(yīng)全部崩解并通過二號(hào)篩，相對(duì)與普通劑型來講，這樣大大提高了藥物的生物利用度。丹參片為2005版中華人民共和國(guó)藥典收編的成方，其功能為活血化瘀，用于瘀血閉阻所致的胸痹，癥見胸部疼痛、痛處固定、舌質(zhì)暗紫；冠心病心絞痛見上述證候者。我們對(duì)有關(guān)丹參分散片的研究進(jìn)行專利檢索，發(fā)現(xiàn)研究較少，僅有關(guān)于丹參復(fù)方分散片方面的專利，而未檢索到丹參單方分散片的相關(guān)專利。因此對(duì)丹參分散片的研究非常必要，丹參分散片與普通片相比具有吸收快、生物利用度高，在冠心病、心絞痛等急性發(fā)作期服用可迅速起效，有效地控制病情；丹參分散片與泡騰片相比具有不需泡騰崩解劑、不需要控制室溫和相對(duì)濕度，生產(chǎn)成本低；丹參分散片與滴丸相比服用方式多樣，崩解更快，生物利用度高，且生產(chǎn)設(shè)備與普通片劑相同；丹參分散片與口服液相比具有生產(chǎn)、攜帶、運(yùn)輸方便及穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供了一種全新的丹參分散片及其應(yīng)用，本發(fā)明的丹參分散片是首次研發(fā)制得的丹參單方制劑，且其服用方便、釋放速度快、吸收快、生物利用度高、順應(yīng)性好。本發(fā)明涉及一種丹參分散片，其含有丹參有效部位組合物和輔料，其中所述的丹參有效部位組合物的重量份數(shù)為2550份；所述的輔料的重量份數(shù)為7550份；輔料包括崩解劑20%75%，填充劑24%79%，潤(rùn)滑劑0.7%1%;較佳的，崩解劑為25.5%50%，填充劑為49%73%;上述百分比均為各成分在輔料中所占的質(zhì)量百分比；所述的丹參有效部位組合物可為本領(lǐng)域常規(guī)的此類組合物，為包含脂溶性有效部位和水溶性有效部位的組合物，較佳的，脂溶性有效部位為脂溶性二萜醌類化合物，水溶性有效部位為水溶性酚酸類化合物；所述的崩解劑包括下述成分中的一種或多種交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉和微粉硅膠；更佳的，其包括下述成分中的一種或多種交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉和微粉硅膠；所述的填充劑包括下述成分中的一種或多種微晶纖維素、乳糖、淀粉、山梨醇和糊精；更佳的，其包括微晶纖維素和/或乳糖。所述的潤(rùn)滑劑包括下述成分中的一種或多種硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉；更佳的，其包括硬脂酸鎂和/或微粉硅膠。上述的崩解劑、填充劑和潤(rùn)滑劑為丹參分散片中的添加輔料，它們和丹參有效部位組合物一起配制成吸收快、生物利用度高的丹參口服分散片。本發(fā)明中，某些物質(zhì)可以兼具兩種功能，如微粉硅膠既可以充當(dāng)崩解劑，又可以充當(dāng)潤(rùn)滑劑。5本發(fā)明中，所述的丹參有效部位組合物可采用本領(lǐng)域常規(guī)的提取方法來制備，如對(duì)丹參藥材進(jìn)行醇提與水提相結(jié)合的提取方法制備，其中醇提可以采用回流或滲漉法，水提可以采用煎煮、攪拌浸漬或微波提取法。采取將水提與醇提方法相結(jié)合，可以保證丹參脂溶性二萜醌類化合物和水溶性酚酸類化合物均能有效提出，從而提高丹參分散片治療心腦血管疾病的藥效。本發(fā)明中，所述的攪拌浸漬法較佳的采用將藥材浸漬于溫度為809(TC的溶媒中攪拌提取，這種提取方法的優(yōu)勢(shì)在于能保證充分提取有效成分的前提下，使多糖等大分子雜質(zhì)提出較少；所述的微波提取法是利用微波能來提高提取效率的一種新技術(shù)，它的優(yōu)勢(shì)在于由于提取條件具有短時(shí)、快速等特性，因而在提取過程中可有效的保護(hù)活性成分，特別適合熱敏性成分的提取，此外，該技術(shù)還具有提取效率高、得到的活性成分純度高、生產(chǎn)周期短、節(jié)約能源、降低成本等優(yōu)勢(shì)。因此，本發(fā)明的丹參有效部位組合物的制備方法較佳的包含下列步驟第一步丹參脂溶性有效部位和水溶性有效部位的提??；第二步丹參有效部位組合物的制備將丹參脂溶性有效部位和水溶性有效部位進(jìn)行混合即可制得。其中，所述的各步驟中的方法和條件均可為本領(lǐng)域的常規(guī)方法和條件，優(yōu)選的方法和條件如下第一步中，所述的丹參脂溶性有效部位可由下述任意一種方法制得(1)、乙醇回流提取法將丹參藥材在乙醇中回流，然后過濾，將濾液濃縮即可得丹參脂溶性有效部位藥液；(2)、乙醇滲漉提取法將丹參藥材用乙醇滲漉，浸漬，收集滲漉液，將之濃縮即可得丹參脂溶性有效部位藥液；所述的丹參水溶性有效部位可由下述任意一種方法制得(1)、煎煮提取將丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水煎煮，過濾，濃縮，得丹參水溶性有效部位藥液；(2)、攪拌浸漬提取取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水?dāng)嚢杞n，過濾，濃縮，得丹參水溶性有效部位藥液；(3)、微波提取以水為溶媒，將丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣進(jìn)行微波提取，過濾，濃縮，得丹參水溶性有效部位藥液；第二步中，所述的丹參有效部位組合物的制備方法較佳的包含下列步驟將第一步得到的丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位藥液合并，加入常規(guī)的稀釋劑，混勻，干燥即可。以上各方法均為現(xiàn)有方法，各具體條件均可為常規(guī)條件，本發(fā)明特別優(yōu)選以下具體方法和條件所述的乙醇回流提取法的步驟更佳的如下所述取丹參藥材，用質(zhì)量濃度8595%乙醇回流12次，每次用量為藥材重量的68倍，回流時(shí)間12小時(shí)，濾過，合并濾液，濾液回收乙醇得丹參脂溶性有效部位藥液(于65t:下測(cè)定，相對(duì)密度為1.021.08);所述的乙醇滲漉提取法的步驟更佳的如下所述取丹參藥材，用質(zhì)量濃度8595%乙醇滲漉，用量為藥材重量的1012倍，浸漬12小時(shí)，收集滲漉液，藥液回收乙醇得丹參脂溶性有效部位藥液(于65t:下測(cè)定，相對(duì)密度為1.021.08);所述的煎煮提取的步驟更佳的如下所述取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水煎煮12次，每次0.51.5小時(shí)，每次的水用量為藥材重量的1012倍，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.021.08(于65t:下測(cè)定)的丹參水溶性有效部位藥液；所述的攪拌浸漬提取的步驟更佳的如下所述取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水?dāng)嚢杞n，將水加熱到809(TC進(jìn)行提取，提取12次，每次提取12小時(shí)，每次水的用量為藥材重量的1012倍，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.021.08(于65t:下測(cè)定)的丹參水溶性有效部位藥液。所述的微波提取法的步驟更佳的如下所述取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣以水為溶媒采用微波提取，先在水中預(yù)浸泡90120分鐘，然后進(jìn)行微波輻照和提取12次，每次輻照時(shí)間為812分鐘，每次水用量為藥材重量的1012倍，微波輸出功率為500650瓦，收集濾液，濃縮至相對(duì)密度為1.021.08(于65t:下測(cè)定)的丹參水溶性有效部位藥液；所述的丹參有效部位組合物的制備方法更佳的如下所述將第一步制得的丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位藥液合并，加稀釋劑硫酸鈣與糊精，混勻，再噴霧干燥，即得；其中，硫酸鈣與糊精的比例為2:l1.5:1，丹參藥材重量為硫酸鈣與糊精總用量的1822倍。本發(fā)明中，所述的丹參分散片中還可含有本領(lǐng)域常規(guī)的一些添加劑，如矯味劑和/或著色劑。本發(fā)明中，所述的丹參分散片可按現(xiàn)有的常規(guī)方法進(jìn)行制備，如采用丹參有效部位組合物與輔料混合物制成的顆粒進(jìn)行壓片，或采用丹參有效部位組合物與輔料的混合物粉末進(jìn)行壓片。優(yōu)選的方法和條件如下取丹參有效部位組合物2550份，輔料7550份，將它們用100目篩過篩混勻三次，所得混合物以質(zhì)量濃度8595%乙醇為潤(rùn)濕劑進(jìn)行濕法制粒，455(TC干燥，整粒即得顆粒。本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述丹參分散片在制備治療冠心病和/或心絞痛藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中，發(fā)明人不僅對(duì)丹參分散片中間體進(jìn)行了嚴(yán)格的質(zhì)量控制，測(cè)定了顆?；蚍垠w的特性，而且還測(cè)定了丹參分散片硬度、分散均勻性，以及采用HPLC法對(duì)分散片中水溶性成分丹酚酸B進(jìn)行了含量測(cè)定，有效控制了中間體和成品的質(zhì)量，最終得到安全、有效、可控的用于治療冠心病心絞痛的藥物。本發(fā)明還以顆粒的流動(dòng)性，片劑的分散均勻性和硬度為指標(biāo)對(duì)本發(fā)明的丹參分散片進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明符合2005版中華人民共和國(guó)藥典對(duì)分散片的要求。本發(fā)明的丹參分散片，可以根據(jù)病人年齡、性別和其它條件以及癥狀適當(dāng)?shù)剡x擇用藥劑量。通?？诜呐R床推薦劑量可為相當(dāng)于丹參有效部位組合物28.575.9mg/kg/天。本發(fā)明中，所述的相對(duì)密度是把水在4°C的時(shí)候的密度當(dāng)作1來使用，另一種物質(zhì)的密度跟它相除得到的。除特殊說明外，本發(fā)明涉及的原料和試劑均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于(1)本發(fā)明的丹參分散片是首次研發(fā)制得的丹參單方制劑，其服用方便、釋放速度快、吸收快、生物利用度高、順應(yīng)性好。(2)本發(fā)明優(yōu)選的丹參有效部位組合物的制備方法工藝簡(jiǎn)單、能耗低、易于產(chǎn)業(yè)化。在制備本發(fā)明的丹參有效部位組合物過程中，發(fā)明人充分考慮到丹參有效部位群的綜合藥理作用，所制成的有效部位組合物能全面體現(xiàn)丹參藥材中不同極性組分的結(jié)合藥效。具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。實(shí)施例1丹參有效部位組合物的制備取1Kg丹參藥材，用質(zhì)量濃度85%乙醇回流1次，用量為藥材重量的8倍，回流時(shí)間2小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至2.1Kg藥液，得到丹參脂溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.08。取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水煎煮1次，時(shí)間0.5小時(shí)，水用量為藥材重量的12倍，濾過，濃縮至3.2Kg藥液，得丹參水溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.08。將上述丹參脂溶性有效部位與丹參水溶性有效部位合并，加硫酸鈣32g和糊精16g混勻，噴霧干燥即得丹參有效部位組合物。實(shí)施例2丹參有效部位組合物的制備取1Kg丹參藥材，用質(zhì)量濃度95%乙醇回流2次，每次用量為藥材重量的6倍，回流時(shí)間1小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至2.9Kg藥液，得到丹參脂溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.02。取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，每次水用量為藥材重量的10倍，濾過，濃縮至3.8Kg藥液，得丹參水溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.02。將上述丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位濾液合并，加硫酸鈣32g和糊精16g混勻，噴霧干燥即得丹參有效部位組合物。實(shí)施例3丹參有效部位組合物的制備取1Kg丹參藥材，用質(zhì)量濃度90%乙醇回流1次，每次用量為藥材重量的7倍，回流時(shí)間1.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至2.2Kg藥液，得到丹參脂溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.06。取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水煎煮1次，時(shí)間1小時(shí)，水用量為藥材重量的11倍，濾過，濃縮至3.2Kg藥液，得丹參水溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.05。將上述丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位濾液合并，加硫酸鈣32g和糊精16g混勻，噴霧干燥即得丹參有效部位組合物。實(shí)施例4丹參有效部位組合物的制備取丹參藥材1Kg，用質(zhì)量濃度85X乙醇滲漉，用量為藥材重量的12倍，浸漬12小時(shí)，收集滲漉液，藥液回收乙醇至1.5Kg藥液，得到丹參脂溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.08。取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水?dāng)嚢杞n1次，將水加熱到8(TC進(jìn)行提取，提取2小時(shí)，水用量為藥材重量的10倍，濾過，濃縮至2.5Kg藥液，得丹參水溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.04。將上述丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位濾液合并，加硫酸鈣32g和糊精16g混勻，噴霧干燥即得丹參有效部位組合物。實(shí)施例5丹參有效部位組合物的制備取丹參藥材1Kg，用質(zhì)量濃度90X乙醇滲漉，用量為藥材重量的11倍，浸漬12小時(shí)，收集滲漉液，藥液回收乙醇至1.7Kg藥液，得到丹參脂溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.08。取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水?dāng)嚢杞n1次，將水加熱到85t:進(jìn)行提取，提取2小時(shí)，水用量為藥材重量的11倍，濾過，濃縮至2.7Kg藥液，得丹參水溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.05。將上述丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位濾液合并，加硫酸鈣32g和糊精16g混勻，噴霧干燥即得丹參有效部位組合物。實(shí)施例6丹參有效部位組合物的制備取丹參藥材1Kg，用質(zhì)量濃度95X乙醇滲漉，用量為藥材重量的IO倍，浸漬12小時(shí)，收集滲漉液，藥液回收乙醇至2.4Kg藥液，得到丹參脂溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.05。取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水?dāng)嚢杞n2次，將水加熱到9(TC進(jìn)行提取，每次提取1小時(shí)，水用量為藥材重量的12倍，濾過，濃縮至2.7Kg藥液，得丹參水溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.05。將上述丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位濾液合并，加硫酸鈣32g和糊精16g混勻，噴霧干燥即得丹參有效部位組合物。實(shí)施例7丹參有效部位組合物的制備取丹參藥材1Kg，用質(zhì)量濃度85%乙醇回流1次，用量為藥材重量的8倍，回流時(shí)間2小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至2.1Kg藥液，得到丹參脂溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.07。取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣以水為溶媒采用微波提取，預(yù)浸泡90分鐘，提取2次，每次輻照時(shí)間為8分鐘，每次水用量為藥材重量的10倍，微波輸出功率為500瓦，收集濾液濃縮至2.5Kg藥液，得丹參水溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.03。將上述丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位濾液合并，加硫酸鈣32g和糊精16g混勻，噴霧干燥即得丹參有效部位組合物。實(shí)施例8丹參有效部位組合物的制備取丹參藥材1Kg，用質(zhì)量濃度95X乙醇滲漉，用量為藥材重量的12倍，浸漬12小時(shí)，收集滲漉液，藥液回收乙醇至2.5Kg藥液，得到丹參脂溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.05。取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣以水為溶媒采用微波提取，預(yù)浸泡120分鐘，提取1次，每次輻照時(shí)間為12分鐘，每次水用量為藥材重量的12倍，微波輸出功率為650瓦，收集濾液濃縮至3.5Kg藥液，得丹參水溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.02。將上述丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位濾液合并，加硫酸鈣32g和糊精16g混勻，噴霧干燥即得丹參有效部位組合物。實(shí)施例9丹參有效部位組合物的制備取丹參藥材1Kg，用質(zhì)量濃度90%乙醇回流1次，用量為藥材重量的6倍，回流時(shí)間1小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至2.1Kg藥液，得到丹參脂溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.07。取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣以水為溶媒采用微波提取，預(yù)浸泡100分鐘，提取2次，每次輻照時(shí)間為10分鐘，每次水用量為藥材重量的11倍，微波輸出功率為600瓦，收集濾液濃縮至3.3Kg藥液，得丹參水溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.03。將上述丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位濾液合并，加硫酸鈣32g和糊精16g混勻，噴霧干燥即得丹參有效部位組合物。實(shí)施例10丹參分散片的制備取實(shí)施例3的丹參有效部位組合物190g，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮95g，微晶纖維素93.lg，硬脂酸鎂1.9g，用100目篩過篩混勻三次，直接全粉壓片。實(shí)施例11丹參分散片的制備取實(shí)施例3的丹參有效部位組合物190g，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮95g，微晶纖維素45.6g，低取代羥丙甲纖維素47.5g，硬脂酸鎂1.9g，用100目篩過篩混勻三次，直接全粉壓片。實(shí)施例12丹參分散片的制備取實(shí)施例4的丹參有效部位組合物190g，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮38g，微晶纖維素74.lg，乳糖76g，硬脂酸鎂1.9g，用100目篩過篩混勻三次，將混合物以質(zhì)量濃度95%乙醇為潤(rùn)濕劑濕法制粒，5(TC干燥，整粒即得顆粒，混勻后壓片。實(shí)施例13丹參分散片的制備取實(shí)施例4的丹參有效部位組合物190g，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮45.6g，微晶纖維素51.3g，乳糖68.4g，用100目篩過篩混勻三次，將混合物以質(zhì)量濃度85%乙醇為潤(rùn)濕劑濕法制粒，45t:干燥，整粒即得顆粒，外加微粉硅膠22.8g，硬脂酸鎂1.9g，混勻后壓片。實(shí)施例14丹參分散片的制備取實(shí)施例7的丹參有效部位組合物190g，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮53.2g，微晶纖維素58.9g，乳糖53.2g，用100目篩過篩混勻三次，將混合物以質(zhì)量濃度90%乙醇為潤(rùn)濕劑濕法制粒，45t:干燥，整粒即得顆粒，外加微粉硅膠22.8g，硬脂酸鎂1.9g，混勻后壓片。實(shí)施例15丹參分散片的制備取實(shí)施例7的丹參有效部位組合物190g，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮38g，微晶纖維素112.lg，用100目篩過篩混勻三次，將混合物以質(zhì)量濃度95%乙醇為潤(rùn)濕劑濕法制粒，45t:干燥，整粒即得顆粒，外加羧甲基淀粉鈉38g，硬脂酸鎂1.9g，混勻后壓片。實(shí)施例16丹參分散片的制備取實(shí)施例7的丹參有效部位組合物95g，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮38g，微晶纖維素112.lg，乳糖95g，用100目篩過篩混勻三次，將混合物以質(zhì)量濃度95%乙醇為潤(rùn)濕劑濕法制粒，45t:干燥，整粒即得顆粒，外加羧甲基淀粉鈉38g，硬脂酸鎂1.9g，混勻后壓片。實(shí)施例17丹參分散片的制備取實(shí)施例1的丹參有效部位組合物133g，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30g，微晶纖維素97.lg，乳糖85g，用100目篩過篩混勻三次，將混合物以質(zhì)量濃度95%乙醇為潤(rùn)濕劑濕法制粒，45t:干燥，整粒即得顆粒，外加羧甲基淀粉鈉33g，硬脂酸鎂1.9g，混勻后壓片。實(shí)施例18丹參分散片的制備取實(shí)施例1的丹參有效部位組合物133g，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30g，山梨醇97.lg，淀粉85g，用100目篩過篩混勻三次，將混合物以質(zhì)量濃度95%乙醇為潤(rùn)濕劑濕法制粒，45t:干燥，整粒即得顆粒，外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉33g，滑石粉1.9g，混勻后壓片。實(shí)施例19丹參分散片的制備取實(shí)施例1的丹參有效部位組合物133g，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30g，糊精97.lg，淀粉85g，用100目篩過篩混勻三次，將混合物以質(zhì)量濃度95%乙醇為潤(rùn)濕劑濕法制粒，45t:干燥，整粒即得顆粒，外加羥丙基淀粉33g，滑石粉1.9g，混勻后壓片。實(shí)施例20丹參有效部位組合物的制備取丹參藥材1Kg，用質(zhì)量濃度95X乙醇滲漉，用量為藥材重量的12倍，浸漬12小時(shí)，收集滲漉液，藥液回收乙醇至藥液，得到丹參脂溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.02。取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水?dāng)嚢杞n1次，將水加熱到8(TC進(jìn)行提取，提取2小時(shí)，水用量為藥材重量的10倍，濾過，濃縮，得丹參水溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.02。將上述丹參脂溶性有效部位稠膏與丹參水溶性有效部位濾液合并，加硫酸鈣33.3g和糊精22.2g混勻，噴霧干燥即得丹參有效部位組合物。實(shí)施例21丹參有效部位組合物的制備取丹參藥材1Kg，用質(zhì)量濃度85%乙醇回流1次，用量為藥材重量的8倍，回流時(shí)間2小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至2.1Kg藥液，得到丹參脂溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.07。取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣以水為溶媒采用微波提取，預(yù)浸泡90分鐘，提取2次，每次輻照時(shí)間為8分鐘，每次水用量為藥材重量的10倍，微波輸出功率為500瓦，收集濾液，濃縮，得丹參水溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.08。將上述丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位濾液合并，加硫酸鈣28.6g和糊精45.5g混勻，噴霧干燥即得丹參有效部位組合物。實(shí)施例22丹參有效部位組合物的制備取丹參藥材1Kg，用質(zhì)量濃度95X乙醇滲漉，用量為藥材重量的12倍，浸漬12小時(shí)，收集滲漉液，藥液回收乙醇至藥液，得到丹參脂溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.02。取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水?dāng)嚢杞n1次，將水加熱到8(TC進(jìn)行提取，提取2小時(shí)，水用量為藥材重量的10倍，濾過，濃縮，得丹參水溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.08。將上述丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位濾液合并，加硫酸鈣33.3g和糊精16.7g混勻，噴霧干燥即得丹參有效部位組合物。實(shí)施例23丹參有效部位組合物的制備取丹參藥材1Kg，用質(zhì)量濃度85%乙醇回流1次，用量為藥材重量的8倍，回流時(shí)間2小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至2.1Kg藥液，得到丹參脂溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.07。取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣以水為溶媒采用微波提取，預(yù)浸泡90分鐘，提取2次，每次輻照時(shí)間為8分鐘，每次水用量為藥材重量的10倍，微波輸出功率為500瓦，收集濾液濃縮，得丹參水溶性有效部位，65t:測(cè)定相對(duì)密度為1.04。將上述丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位濾液合并，加硫酸鈣28.6g和糊精45.5g混勻，噴霧干燥即得丹參有效部位組合物。效果實(shí)施例1實(shí)施例1017制得的丹參分散片中間體與制劑的檢查及含量測(cè)定以下為本發(fā)明中，對(duì)丹參分散片中間體與制劑的檢查和含量測(cè)定方法上述丹參分散片中間體，即為丹參有效部位組合物與輔料混合物制成的顆?；蚧旌衔锓勰恢苿┘礊榉稚⑵?。—、丹參分散片中間體與制劑的檢查項(xiàng)如下1、丹參分散片中間體(顆?；蚍勰?特性測(cè)定法采用BT-1000粉體綜合特性測(cè)試儀，通過測(cè)定丹參分散片中間體振實(shí)密度、松裝密度、休止角、崩潰角、平板角來考察丹參分散片中間體(顆?；蚍勰?的特性。(1)振實(shí)密度振實(shí)密度是指粉體裝填在特定容器后，對(duì)容器進(jìn)行振動(dòng)，從而破壞粉體中的空隙，使粉體處于緊密填充狀態(tài)后的密度。通過測(cè)量振實(shí)密度可以知道粉體的流動(dòng)性和空隙率等數(shù)據(jù)。(2)松裝密度松裝密度是指粉體在特定容器中處于自然充滿狀態(tài)后的密度。該指標(biāo)對(duì)存儲(chǔ)容器和包裝袋的設(shè)計(jì)很重要。(3)休止角粉體堆積層的自由表面在靜平衡狀態(tài)下，與水平面形成的最大角度叫做休止角。它是通過特定方式使粉體自然下落到特定平臺(tái)上形成的。休止角對(duì)分體的流動(dòng)性影響最大，休止角越小，粉體的流動(dòng)性越好。休止角也稱安息角、自然坡度角等。(4)崩潰角給測(cè)量休止角的堆積粉體以一定的沖擊，使其表面崩潰后圓錐體的底角稱為崩潰角。(5)平板角將埋在粉體中的平板向上垂直提起，粉體在平板上的自由表面(斜面)和平板之間的夾角與受到震動(dòng)后的夾角的平均值稱為平板角。在實(shí)際測(cè)量過程中，平板角是以平板提起后的角度和平板受到?jīng)_擊后除掉不穩(wěn)定粉體的角度的平均值來表示的。平板角越小，粉體的流動(dòng)性越強(qiáng)。一般地，平板角大于休止角。2、丹參分散片硬度檢查法采用破碎強(qiáng)度法，采用片劑四用測(cè)定儀進(jìn)行測(cè)定。方法如下將藥片徑向固定在兩橫桿之間，其中的活動(dòng)柱桿借助彈簧沿水平方向?qū)ζ瑒较蚣訅海?dāng)片劑破碎時(shí)，活動(dòng)柱桿的彈簧停止加壓，儀器刻度盤所指示的壓力即為片的硬度。測(cè)定6片，取平均值。3、丹參分散片分散均勻性取丹參分散片2片，20士rC的100ml水中，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過二號(hào)篩。4、丹參分散片中丹參酚酸B的溶出度檢查(參考2005版中華人民共和國(guó)藥典附錄XC溶出度測(cè)定法第三法)12量取經(jīng)脫氣處理的蒸餾水200ml，注入每個(gè)操作容器內(nèi)，加溫使溶劑溫度保持在37±0.5°C。取供試品各6片，分別投入6個(gè)操作容器內(nèi)，立即啟動(dòng)旋轉(zhuǎn)并開始計(jì)時(shí)(轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn))。在溶出開始后的在規(guī)定時(shí)間取樣2ml(同時(shí)補(bǔ)充等量等溫介質(zhì))，立即經(jīng)0.45ym微孔濾膜濾過，自取樣至濾過在30秒鐘內(nèi)完成。取濾液10iil進(jìn)樣。以丹參酚酸B含量計(jì)算累計(jì)溶出百分率。二、丹參分散片含量測(cè)定方法如下丹參酚酸B含量測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇_體積百分比1%的冰醋酸(體積比為45:55)為流動(dòng)相，柱溫為室溫，流速lml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm。理論塔板數(shù)按丹酚酸B峰計(jì)算，應(yīng)不低于1000。對(duì)照品溶液的制備精密稱取丹酚酸B對(duì)照品，加水制成每lml含0.2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。供試品溶液的制備丹參分散片10片，研磨均勻，取約0.5g，精密稱定置50ml量瓶中，加水40ml超聲提取30分鐘，放至室溫，加水至刻度，搖勻，以0.45iim微孔濾膜過濾，即得供試品溶液。測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各20ii1，注入高效液相色譜儀，記錄30分鐘色譜圖。以下為具體測(cè)試結(jié)果實(shí)施例10:全粉的粉體綜合特性<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注溶出度的數(shù)據(jù)為溶出限度大于等于標(biāo)示量70%的取樣時(shí)間(n=6)。丹參分散片含量測(cè)定結(jié)果丹參酚酸B為11.5mg/片。實(shí)施例11:全粉的粉體綜合特性<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注溶出度的數(shù)據(jù)為溶出限度大于等于標(biāo)示量70%的取樣時(shí)間(n=6)。丹參分散片含量測(cè)定結(jié)果丹參酚酸B為11.7mg/'片。實(shí)施例12:顆粒的綜合特性綜合特性樣品振實(shí)密度松裝密度休止角崩潰角平板角(g/cm3)(g/cm3)實(shí)施例12顆粒0.46650.381138°33°61°丹參分散片的檢査樣品檢查項(xiàng)硬度(N)分散均勻度溶出度(min)實(shí)施例12丹參分散片502'45"4注溶出度的數(shù)據(jù)為溶出限度大于等于標(biāo)示量70%的取樣時(shí)間(n=6)。丹參分散片含量測(cè)定結(jié)果丹參酚酸B為12.lmg/片。實(shí)施例13:顆粒的綜合特性_綜合特性_樣品振實(shí)密度松裝密度休止角崩潰角平板角_(g/cm3)(g/cm3)_14<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注溶出度的數(shù)據(jù)為溶出限度大于等于標(biāo)示量70%的取樣時(shí)間(n=6)。丹參分散片含量測(cè)定結(jié)果丹參酚酸B為11.2mg/片。實(shí)施例14:顆粒的綜合特性<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注溶出度的數(shù)據(jù)為溶出限度大于等于標(biāo)示量70%的取樣時(shí)間(n=6)。丹參分散片含量測(cè)定結(jié)果丹參酚酸B為11.6mg/片。實(shí)施例15:顆粒的綜合特性<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注溶出度的數(shù)據(jù)為溶出限度大于等于標(biāo)示量70%的取樣時(shí)間(n=6)。丹參分散片含量測(cè)定結(jié)果丹參酚酸B為11.3mg/片。實(shí)施例16:顆粒的綜合特性<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注溶出度的數(shù)據(jù)為溶出限度大于等于標(biāo)示量70%的取樣時(shí)間。丹參分散片含量測(cè)定結(jié)果丹參酚酸B為5.6mg/片。實(shí)施例17:顆粒的綜合特性<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注溶出度的數(shù)據(jù)為溶出限度大于等于標(biāo)不量70%的取樣時(shí)間。丹參分散片含量測(cè)定結(jié)果丹參酚酸B為7.9mg/片。結(jié)論本發(fā)明的丹參分散片服用方便、釋放速度快、吸收快、生物利用度高、順應(yīng)性好。效果實(shí)施例2本發(fā)明制得的丹參分散片與專利200610039611.2《一種冠心丹參分散片及其制備方法》實(shí)施例制得的丹參分散片的效果比較<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>其中，專利1指完全按照專利200610039611.2《一種冠心丹參分散片及其制備方法》的實(shí)施例1、2、3所制備的分散片；專利2是指，主藥由本發(fā)明的實(shí)施例3制得的丹參有效部位組合物所替代，其余各成分同于專利200610039611.2《一種冠心丹參分散片及其制備方法》實(shí)施例1、2、3中所述，制備得到的分散片。上述數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的分散片配方優(yōu)于專利"一種冠心丹參分散片及其制備方法"的分散片配方。權(quán)利要求一種丹參分散片，其特征在于其含有丹參有效部位組合物和輔料，其中所述的丹參有效部位組合物的重量份數(shù)為25～50份；所述的輔料的重量份數(shù)為75～50份；所述的輔料包括崩解劑20％～75％，填充劑24％～79％，潤(rùn)滑劑0.7％～1％，上述百分比均為各成分在輔料中所占的質(zhì)量百分比；所述的丹參有效部位組合物為包含脂溶性有效部位和水溶性有效部位的組合物；所述的崩解劑包括下述成分中的一種或多種交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉和微粉硅膠；所述的填充劑包括下述成分中的一種或多種微晶纖維素、乳糖、淀粉、山梨醇和糊精；所述的潤(rùn)滑劑包括下述成分中的一種或多種硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉。2.如權(quán)利要求1所述的丹參分散片，其特征在于所述的崩解劑占輔料的質(zhì)量百分比為25.5%50%，所述的填充劑占輔料的質(zhì)量百分比為49%73%。3.如權(quán)利要求1所述的丹參分散片，其特征在于所述的脂溶性有效部位為脂溶性二萜醌類化合物；所述的水溶性有效部位為水溶性酚酸類化合物。4.如權(quán)利要求1所述的丹參分散片，其特征在于所述的崩解劑包括下述成分中的一種或多種交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉和微粉硅膠。5.如權(quán)利要求1所述的丹參分散片，其特征在于所述的填充劑包括微晶纖維素和/或乳糖。6.如權(quán)利要求1所述的丹參分散片，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂和/或微粉硅膠。7.如權(quán)利要求1所述的丹參分散片，其特征在于所述的丹參有效部位組合物由下列方法制得第一步丹參脂溶性有效部位和水溶性有效部位的提?。坏诙降⒂行Р课唤M合物的制備將丹參脂溶性有效部位和水溶性有效部位進(jìn)行混合，即可制得。8.如權(quán)利要求7所述的丹參分散片，其特征在于第一步中，所述的丹參脂溶性有效部位由下述任意一種方法制得(1)、乙醇回流提取法將丹參藥材在乙醇中回流，然后過濾，將濾液濃縮得丹參脂溶性有效部位藥液；(2)、乙醇滲漉提取法將丹參藥材用乙醇滲漉，浸漬，收集滲漉液，將之濃縮得丹參脂溶性有效部位藥液；所述的丹參水溶性有效部位由下述任意一種方法制得(1)、煎煮提取將丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水煎煮，過濾，濃縮，得丹參水溶性有效部位藥液；(2)、攪拌浸漬提取取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水?dāng)嚢杞n，過濾，濃縮，得丹參水溶性有效部位藥液；(3)、微波提取以水為溶媒，將丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣進(jìn)行微波提取，過濾，濃縮，得丹參水溶性有效部位藥液；第二步中，所述的丹參有效部位組合物的制備方法包含下列步驟將第一步得到的丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位藥液合并，加入常規(guī)的稀釋劑，混勻，干燥即可。9.如權(quán)利要求8所述的丹參分散片，其特征在于所述的乙醇回流提取法的步驟如下所述取丹參藥材，用質(zhì)量濃度8595%乙醇回流`12次，每次用量為藥材重量的68倍，回流時(shí)間12小時(shí)，濾過，合并濾液，濾液回收乙醇得丹參脂溶性有效部位藥液，此藥液于65t:下測(cè)定，相對(duì)密度為1.021.08;所述的乙醇滲漉提取法的步驟如下所述取丹參藥材，用質(zhì)量濃度8595%乙醇滲漉，用量為藥材重量的1012倍，浸漬12小時(shí)，收集滲漉液，藥液回收乙醇得丹參脂溶性有效部位藥液，此藥液于65t:下測(cè)定，相對(duì)密度為1.021.08;所述的煎煮提取的步驟如下所述取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水煎煮12次，每次0.51.5小時(shí)，每次水用量為藥材重量的1012倍，濾過，將濾液濃縮，得丹參水溶性有效部位藥液，此藥液于65t:下測(cè)定，相對(duì)密度為1.021.08;所述的攪拌浸漬提取的步驟如下所述取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣加水?dāng)嚢杞n，將水加熱到809(TC進(jìn)行提取，提取12次，每次提取12小時(shí)，每次水的用量為藥材重量的1012倍，濾過，將濾液濃縮，得丹參水溶性有效部位藥液，此藥液于65°CT測(cè)定，相對(duì)密度為1.021.08;所述的微波提取法的步驟如下所述取丹參脂溶性有效部位提取后的藥渣以水為溶媒采用微波提取，先在水中預(yù)浸泡90120分鐘，然后進(jìn)行微波輻照和提取12次，每次輻照時(shí)間為812分鐘，每次水用量為藥材重量的1012倍，微波輸出功率為500650瓦，收集濾液，將濾液濃縮，得丹參水溶性有效部位藥液，此藥液于65t:下測(cè)定，相對(duì)密度為1.021.08;所述的丹參有效部位組合物的制備方法如下所述將第一步制得的丹參脂溶性有效部位藥液與丹參水溶性有效部位藥液合并，加稀釋劑硫酸鈣與糊精，混勻，再噴霧干燥，即得；其中，硫酸鈣與糊精的比例為2:ii.5:i，丹參藥材重量為硫酸鈣與糊精總重量的1822倍。10.如權(quán)利要求19任一項(xiàng)所述的丹參分散片在制備治療冠心病和/或心絞痛藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種丹參分散片，其含有25～50重量份的丹參有效部位組合物和75～50重量份的輔料；輔料包括崩解劑20％～75％，填充劑24％～79％，潤(rùn)滑劑0.7％～1％；所述的崩解劑包括下述中的一種或多種交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉和微粉硅膠；所述的填充劑包括下述中的一種或多種微晶纖維素、乳糖、淀粉、山梨醇和糊精；所述的潤(rùn)滑劑包括下述中的一種或多種硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉。本發(fā)明還公開了其在制備治療冠心病和/或心絞痛藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的丹參分散片是首次研發(fā)制得的丹參單方制劑，且其服用方便、釋放速度快、吸收快、生物利用度高、順應(yīng)性好。文檔編號(hào)A61K36/537GK101766683SQ20081020510公開日2010年7月7日申請(qǐng)日期2008年12月30日優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日發(fā)明者宋崎,樊敏偉,王冰,錢佳華,馬能溢申請(qǐng)人:上海雷允上科技發(fā)展有限公司;上海市中藥研究所