專利名稱：一種使藥物或生物制劑緩釋的微孔陶瓷、方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種使藥物和生物制劑緩釋的微孔陶瓷、方法及其應用。所
述的微孔陶瓷的主要功能是1)利用陶瓷的腔隙體現(xiàn)儲藥功能；2)利用陶 瓷的微孔表達緩釋作用；3)利用陶瓷的構形和強度達到修復重建作用。屬于 生物陶瓷領域。
背景技術：
人體器質疾病中，有相當大的一部分是局部病變。傳統(tǒng)治療方法是通過 口服、動靜脈和肛腸給藥，但是大部分藥物被人體器官損耗掉，治療部位達 不到相應的濃度。這樣就迫使給予超大劑量給藥，當然能達到治療的效果， 可是藥物的毒性和副作用對人體器官的損害是不可估量的，有些可造成不可 逆轉器官損害，尤其是肝、腎、腦和心。近二十年來，科學家和醫(yī)生們努力 尋找局部給藥的新途徑，由而發(fā)明了"介入療法"，即應用導管通過動脈將藥 物輸送到病變部位，收到良好的效果。但是由于藥物很快被血流帶走，在局 部的作用時間很短。反復介入操作是非常繁瑣，成本昂貴，并可給病人帶來 一定的生命危險。這又給醫(yī)學界提出一個新挑戰(zhàn)，應該將藥物放置在病變部 位長期有效的釋放，從而形成了"緩釋"藥物和器具。
藥物緩釋作用常常是通過有機和無機材料對藥物吸附、混合包埋和核心 包裹等工藝來完成。聚乳酸及其共聚物可以根據(jù)藥物的性質、釋放要求及給 藥途徑，來制成相應的藥物劑型。主要采用溶液成型、熱壓成片等方法制備 一些緩釋藥物，如胰島素聚乳酸雙層緩釋片、慶大霉素聚乳酸圓柱體、促生 長激素釋放激素塊狀植入劑、激素左炔諾酮空心聚乳酸纖維劑等，聚乳酸還 可制成一些薄膜、類乳劑等多種劑型以達到控釋藥物的作用。目前研究熱點 是制備較為復雜的能有效控釋和能靶向治療的威力化藥物制劑，如層狀微粒、 微球、微囊和納米微粒等。殼聚糖復合阿霉素緩釋藥粒植入兔脛骨上段與靜 脈相同劑量給藥對照，在骨組織中維持高濃度可達8周，含量是對照組的29倍，血漿峰值是其1/13。浸出液對骨肉瘤細胞株的生長抑制率第1天可達
58.11%，在第60天仍有21.62%。在對骨巨細胞瘤的臨床應用初步觀察中發(fā) 現(xiàn)，隨訪7 19個月無局部復發(fā)，肝腎功能無異常。應用磷酸三鈣陶瓷和羥 基磷灰石陶瓷，以離心沉淀法制備磷灰石陶瓷復合MTX載藥系統(tǒng)，在相同 條件下，磷酸三鈣陶瓷載藥量高于羥基磷灰石，釋藥水平更穩(wěn)定，濃度更高， 兩者藥物濃度均可維持在0.1 1.0嗎/ml達12天。從載藥量、釋藥水平和濃 度三方面綜合考慮，作為載藥系統(tǒng)，磷酸三鈣陶瓷更優(yōu)于羥基磷灰石。另一 研究顯示阿霉素復合羥基磷灰石植入緩釋劑體外釋藥在第4天達到高峰，在 14天內藥物釋放速度較快，濃度大于ljig/ml， 40天內藥物濃度仍高于IC50 (IC50=0.35)。植入大鼠肌肉中，局部藥物濃度4周內維持在較高水平，肝 腎中藥物濃度在第一周時分別是植入部位的3%和6%，此后在0.2% 1%之 間，血漿中藥物濃度幾乎測不到，證實該植入藥物全身毒副作用輕。植入腫 瘤局部能顯著降低腫瘤增長率和增長速率，腫瘤壞死區(qū)域是植入藥物體積的 3倍。阿霉素在組織中分布呈由植入物中心至外周，由高到低的梯度變化， 有效范圍是植入藥物體積的4 8倍。
目前緩釋藥物的療效已得到肯定，但是，緩釋藥物制作復雜、價格昂貴、 藥損量大及緩釋劑內的藥物容量受限等不利因素，還有會影響生物制劑的活 性，不能達到組織和器官的修復重建作用。本發(fā)明將利用陶瓷的腔隙體現(xiàn)儲 藥功能，陶瓷的微孔表達緩釋作用，陶瓷的構形和強度達到修復重建作用。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種使藥物或生物制劑緩釋的微孔陶瓷、方法及 其應用。本發(fā)明是根據(jù)在研究中發(fā)現(xiàn)的藥物和生物制劑可通過陶瓷微孔(孔 徑小于10微米)釋放，而微孔大小和密度可直接影響它們的通過量和速度。 這提示調節(jié)該兩要素就能達到控制藥物緩釋作用。
本發(fā)明利用微孔生物陶瓷對藥物的緩釋作用，通過精確控制微孔大小和 密度，制備不同形態(tài)、結構和大小的微孔生物陶瓷制品，隨后將藥物和生物 制劑裝載或復合其中，應用于病人所需的治療部位。該微孔陶瓷制品的主要
功能是l)利用陶瓷內的腔隙體現(xiàn)儲藥功能，使足夠劑量的藥物裝儲陶瓷內， 達到治療所需的劑量和周期；2)利用陶瓷的微孔表達緩釋作用，使藥物和生 物制劑能可控緩釋，按照治療需求量在人體內合理的釋放，達到局部用藥和減少副作用；3)利用陶瓷的構形和強度達到修復重建作用，使其在病變部位
起到填充、支撐、重建和組織引導作用，這尤其對骨結構部位更為重要。 本發(fā)明提供的微孔陶瓷為圓柱形微孔陶瓷盒，它是由呈圓柱形的微孔陶
瓷盒和與之匹配的蓋構成；在圓柱形微孔陶瓷盒內有一儲藥腔，儲藥腔頂部 有一與儲藥腔相通的注藥孔，藥物或生物制劑裝載在腔體中；
所述的儲藥腔為微孔陶瓷或多孔陶瓷，分別構筑成單一微孔陶瓷或構筑 成微孔陶瓷和多孔陶瓷的復合陶瓷；所述的多孔陶瓷的孔徑大于100微米；
所述的儲藥腔內有一致密質陶瓷，構筑成微孔陶瓷、和致密質陶瓷的復 合陶瓷或構筑成微孔陶瓷、多孔陶瓷和致密質陶瓷的復合陶瓷。
本發(fā)明是將微孔精確控制制作在生物陶瓷之中，其方法是在陶瓷的坯料 中加入可溶性或可揮發(fā)性顆粒成微孔劑，或控制陶瓷粉體顆粒大小，或控制 燒結溫度，達到在生物陶瓷內形成設計要求的微孔大小和密度。而且可采用 模壓法或注漿法制備不同形態(tài)、結構和尺寸。
具體而言，本發(fā)明的藥物和生物制劑緩釋微孔陶瓷的工藝流程-
1) 選擇相應的陶瓷粉體和作為微孔劑的有機顆粒；
2) 根據(jù)產品形狀和大小制作相應的模具；
3) 將陶瓷粉體、或陶瓷粉體與成微孔劑按一定比例加入水、分散劑和粘 合劑，經攪拌配制成漿液；
4) 將漿液灌注到模具中，干燥成形、脫模和修整獲得陶瓷坯體；
5) 或將陶瓷粉體、或陶瓷粉體與成微孔劑混合物在模具內壓制成陶瓷坯
體；
6) 將坯體移入排膠爐內，升溫至200-60(TC除去有機物質；
7) 隨后移入高溫燒結爐中，逐步加溫到預定的溫度，使其燒結成微孔生 物陶瓷。
其中-
l)在陶瓷坯料中加入可溶性或可揮發(fā)性顆粒狀的微孔劑，它是一類在高 溫燃燒后不留任何有害物質的有機物，例如聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚 氯乙烯、聚酰胺、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、蛋白質、幾丁質、幾丁糖、 纖維素、糖類和木碳等。該有機顆粒粒徑被控制在100納米到IO微米，而加 入量按體積比控制在0.5%-50%。在陶瓷800-1800。C燒結后，原有機微粒部位將形成微孔。該方法能精確控制陶瓷內的微孔大小和密度。
2) 制作陶瓷所用的陶瓷粉粒大小被控制100納米到50微米。陶瓷在燒結 過程中，使顆粒間形成間隙，使其達不到完全燒結而形成微孔。該方法能控 制陶瓷內的微孔大小和密度。
3) 在應用同一粒度陶瓷粉體時，燒結溫度被嚴格控制在陶瓷燒結點以內 (800-1800°C)，使陶瓷粉粒達不到完全燒結而形成微孔。該方法能控制陶瓷
內的微孔大小和密度。
4) 上述方法可將陶瓷內的微孔徑控制在50納米到10微米，微孔率控制 在0.01%-50% (圖1)。
5) 采用模壓法或注漿法制備不同形態(tài)、結構和尺寸的制品，并可仿制人 體解剖形態(tài)和結構。
6) 本發(fā)明可制備微孔陶瓷，或微孔/多孔(孔徑大于100微米)復合陶瓷， 或微孔/致密復合陶瓷，或微孔/多孔/致密復合陶瓷(圖2)。
7) 本發(fā)明對所用的陶瓷粉末沒有特別的限定，只要能滿足生物相容性即 可，如羥基磷灰石、磷酸三鈣、碳酸鈣、氧化鋁、氧化鋯、二氧化鈦、鋁鎂 尖晶石、硅酸鈣等，也可是它們的混合物。
本發(fā)明利用提供的微孔陶瓷的構形和強度達到修復重建作用，利用微孔 陶瓷的微孔達到儲藥功能和緩釋作用。


圖l、為掃描電鏡顯示的陶瓷內的微孔結構，孔徑小于10微米(箭頭)。 圖2、該發(fā)明的制品有不同類型微孔陶瓷(A)、微孔/多孔復合陶瓷(B)、
微孔/致密質復合陶瓷(C)和微孔/多孔/致密質復合陶瓷(D)。 圖3、磷酸三鈣微孔陶瓷產品形態(tài)和結構。
具體實施例方式
實施例1:
采用粉粒1-2微米的磷酸三鈣為陶瓷原料，制作直徑30毫米和高20毫 米的圓柱微孔陶瓷盒，壁和蓋厚為5毫米(圖3)。微孔徑在l-2微米，微孔 率5%。
具體步驟如下
1)根據(jù)產品形狀和大小制作相應的模具；2) 65%的陶瓷粉體+30%純凈水+5%分散劑和粘合劑經攪拌3小時配制成漿液；
3) 將漿液灌注到模具中，干燥10小時成形，脫模和修整獲得陶瓷坯體;
4) 將坯體移入排膠爐內，升溫至370。C消除有機物質；
5) 移入高溫燒結爐中，逐步加溫到100(TC，燒結3小時后成微孔陶瓷
^z: 口廣叩o
實施例2:
采用粉粒1-2微米的磷酸三鈣(85%)和2-4微米的木碳作為微孔劑(15%)，制作直徑30毫米和高20毫米的圓柱微孔陶瓷盒，壁厚5毫米，儲藥腔為直徑20毫米和高IO毫米的圓柱形，頂部有一與儲藥腔相通的直徑為0.5 1.5毫米的注藥孔(圖2-A)。微孔徑在l-3微米，微孔率15%。
具體步驟如下
1) 根據(jù)產品形狀和大小制作相應的模具；
2) 85%陶瓷粉體+15%成微孔劑經攪拌3小時制成混合物；
3) 將混合物灌入模具中，經100MPa持續(xù)壓制30分鐘，脫模形成陶瓷坯體；
4) 將坯體移入排膠爐內，升溫至500。C消除有機物質；
5) 隨后移入高溫燒結爐中，逐步加溫到UO(TC，燒結3小時成微孔陶
恣7& 口尻廣口口 o
實施例3:
采用粉粒2-4微米的磷酸三鈣為陶瓷原料，300-500微米的PMMA球形顆粒為造孔劑。制作直徑30毫米和高20毫米的圓柱微孔陶瓷盒，壁厚為5毫米，多孔陶瓷儲藥腔為直徑20毫米和高10毫米的圓柱形，頂部有一與儲藥腔相通的直徑1毫米的注藥孔(圖2-B)。微孔陶瓷部分的孔徑1-3微米和孔隙率15%。多孔陶瓷部分的孔徑350-450微米和孔隙率65%。
具體步驟如下
1) 根據(jù)產品形狀和大小制作相應的模具；
2) 將PMMA球形顆粒放置模具腔內，加入丙酮IO分鐘后，純凈水沖洗，獲得圓柱形多孔構架物；
3) 65%的陶瓷粉體+30%純凈水+5%分散劑和粘合劑，經攪拌3小時配制成漿液；
4) 將多孔構架物放置模具腔內灌注漿液，干燥10小時成形，脫模和修整獲得陶瓷坯體；
5) 將坯體移入排膠爐內，升溫至35(TC消除有機物質；
6) 隨后移入高溫燒結爐中，逐步加溫到90(TC燒結3小時，形成微孔/多孔復合陶瓷產品。
實施例4:
采用粉粒1-2微米的磷酸三鈣為陶瓷原料，2-4微米的木碳成微孔劑，300-500微米的PMMA球形顆粒為造孔劑。制作直徑30毫米和高20毫米的圓柱微孔陶瓷盒，致密部分為直徑5毫米和高20毫米的圓柱形，微孔部分厚為5毫米，多孔部分厚為20毫米(圖2-D)。微孔陶瓷部分的孔徑1-3微米和孔隙率15%。多孔陶瓷部分的孔徑350-450微米和孔隙率65%。
具體步驟如下
1) 根據(jù)產品形狀和大小制作相應的模具；
2) 陶瓷粉體填入模具中，經100MPa持續(xù)壓制30分鐘，形成直徑5毫米和高20毫米的圓柱形致密部分陶瓷坯體；
3) 將PMMA球形顆粒放置模具腔內，加入丙酮IO分鐘后，純凈水沖洗，獲得內腔徑5毫米、外徑25毫米和高20毫米的圓桶形多孔構架物；
4) 56%陶瓷粉體+9%木碳粉粒+30%純凈水+5%分散劑和粘合劑，經攪拌3小時配制成漿液；
5) 將致密部分陶瓷坯體安裝到多孔構架物中，隨后放置到模具腔內灌注漿液，干燥10小時成形，脫模和修整獲得陶瓷坯體；
6) 將坯體移入排膠爐內，升溫至50(TC消除有機物質；
7) 隨后移入高溫燒結爐中，逐步加溫到1100。C燒結3小時，形成微孔/多孔/致密復合陶瓷產品。
實施例5:
女性52歲乳腺癌術后兩年，發(fā)現(xiàn)第二腰椎轉移癌。施行第二腰椎全椎體切除術后，在實施例3的結構產品儲藥腔內注入抗癌藥順鉑400mg，將其安裝在腫瘤切除后的骨缺損位置，完成骨缺損和藥物緩釋的雙重生物重建。隨后在脊柱后路加用堅強的內固定。手術后隨訪2年，未發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復發(fā)患者無病生存。
本實施例充分說明利用微孔陶瓷的構形，達到儲藥和緩釋作用。
權利要求
1、一種使藥物或生物制劑緩釋的微孔陶瓷，其特征在于所述的微孔陶瓷是利用微孔陶瓷對藥物或生物制劑的緩釋作用，通過控制微孔大小和密度，制備出不同形態(tài)、結構和大小的微孔生物陶瓷制品，隨后將藥物和生物制劑裝載或復合其中，應用于病人所需的治療部位。
2、 按權利要求1所述的使藥物或生物制劑緩釋的微孔陶瓷，其特征在于 所述的微孔生物陶瓷的孔徑為50nm 10)im，微孔率為0.01 50%。
3、 按權利要求1所述的使藥物或生物制劑緩釋的微孔陶瓷，其特征在于 微孔陶瓷為滿足生物相容性的陶瓷，它們是羥基磷灰石、磷酸三鈣、碳酸鈣、 氧化鋁、氧化鋯、二氧化鈦、鋁鎂尖晶石或硅酸鈣以及它們的混合物。
4、 按權利要求l、 2或3所述的使藥物或生物制劑緩釋的微孔陶瓷，其 特征在于所述的微孔陶瓷為圓柱形微孔陶瓷盒，它是由呈圓柱形的微孔陶瓷 盒和與之匹配的蓋構成；在圓柱形微孔陶瓷盒內有一儲藥腔，儲藥腔頂部有 一與儲藥腔相通的注藥孔，藥物或生物制劑裝載在腔體中。
5、 按權利要求4所述的使藥物或生物制劑緩釋的微孔陶瓷，其特征在于 所述的儲藥腔為微孔陶瓷或多孔陶瓷，分別構筑成單一微孔陶瓷或構筑成微 孔陶瓷和多孔陶瓷的復合陶瓷；所述的多孔陶瓷的孔徑大于100微米。
6、 按權利要求4所述的使藥物或生物制劑緩釋的微孔陶瓷，其特征在于 所述的儲藥腔內有一致密質陶瓷，構筑成微孔陶瓷和致密質陶瓷的復合陶瓷 或構筑成微孔陶瓷、多孔陶瓷和致密質陶瓷的復合陶瓷。
7、 按權利要求4所述的使藥物或生物制劑緩釋的微孔陶瓷，其特征在于 所述的圓柱形微孔陶瓷盒的直徑為30毫米、高度為20毫米、壁厚為5毫米 的圓柱形；所述的儲藥腔的直徑為20毫米，高度為10毫米，儲藥腔頂部的 注藥孔直徑為0.5~1.5毫米。
8、 制備如權利要求1~3中任一項所述的使藥物或生物制劑緩釋的微孔 陶瓷的方法，其特征在于在陶瓷的坯料中加入可溶性或可揮發(fā)性顆粒作為微 孔劑，或控制陶瓷粉體顆粒大小，或控制燒結溫度，達到在生物陶瓷內形成 設計要求的微孔大小和密度，采用模壓法或注漿法制備不同形態(tài)、結構和尺 寸，具體特征如下[1) 選擇相應的陶瓷粉體和作為微孔劑的有機顆粒；[2) 根據(jù)產品形狀和大小制作相應的模具；[3) 將陶瓷粉體、或陶瓷粉體與成微孔劑按一定比例加入水、分散劑和粘 合劑，經攪拌配制成漿液；[4) 將漿液灌注到模具中，干燥成形、脫模和修整獲得陶瓷坯體；[5) 或將陶瓷粉體、或陶瓷粉體與成微孔劑混合物在模具內壓制成陶瓷坯 體；[6) 將坯體移入排膠爐內，升溫至200-60(TC除去有機物質；[7) 然后移植到高溫燒結爐中，逐歩加溫到預定的溫度，燒成微孔生物陶 瓷。
9、 按權利要求8所述的使藥物或生物制劑緩釋的微孔陶瓷的制備方法， 其特征在于(1) 所述作為微孔劑的有機顆粒為聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙 烯、聚酰胺、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、蛋白質、幾丁質、幾丁糖、纖維 素、糖類或木碳；所述的有機顆粒粒徑控制在100納米到IO微米，而加入量 按體積百分比控制在0.5%-50%;在陶瓷粉體于800-180(TC燒結后，原有的 有機微粒部位形成微孔，從而精確控制陶瓷內的微孔大小和密度；(2) 制作陶瓷所用的陶瓷粉粒大小被控制100納米到50微米；陶瓷在 燒結過程中，使顆粒間形成間隙，使其達不到完全燒結而形成微孔；從而控 制陶瓷內的微孔大小和密度；(3) 在應用同一粒度陶瓷粉體時，燒結溫度被嚴格控制在陶瓷燒結溫度 以下，為800-1800。C，使陶瓷粉粒達不到完全燒結而形成微孔，從而能控制 陶瓷內的微孔大小和密度。
10、 按權利要求l、 4、 5或6所述的使藥物或生物制劑緩釋的微孔陶瓷 的應用，其特征在于利用微孔陶瓷的構形和強度達到修復重建作用，利用微 孔達到儲藥功能和緩釋作用，完成骨缺損和藥物緩釋的雙重生物重建。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種使藥物和生物制劑緩釋的微孔陶瓷、方法及其應用，它是利用微孔生物陶瓷對藥物緩釋作用，通過精確控制微孔大小和密度，制備不同形態(tài)、結構和大小的微孔生物陶瓷制品，隨后將藥物和生物制劑裝載其中。本發(fā)明的方法是在陶瓷坯料中加入可溶性或可揮發(fā)性微粒，或控制陶瓷粉體顆粒大小，或控制燒結溫度，達到在生物陶瓷內形成設計要求的微孔大小和密度。本發(fā)明可采用模壓法和注漿法制備不同形態(tài)、結構和尺寸的產品，可制備成單一的微孔陶瓷、微孔/多孔復合陶瓷、微孔/致密質復合陶瓷或微孔/多孔/致密質復合陶瓷，利用微孔達到儲藥和緩釋作用，完成骨缺損和藥物緩釋的雙重生物重建。
文檔編號A61K47/00GK101461943SQ200810205109
公開日2009年6月24日 申請日期2008年12月30日 優(yōu)先權日2008年12月30日
發(fā)明者盧建熙, 臻 王, 肖建如, 謝幼專, 金芳純 申請人:盧建熙