專利名稱：：注射用奧美拉唑鈉凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種注射用奧美拉唑鈉凍干制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
：奧美拉唑鈉，化學(xué)名稱為5-曱氧基-2-{[(4-曱氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基)-曱基]-亞磺?；?-lH-苯并咪唑鈉鹽。奧美拉唑鈉為弱堿性物質(zhì)，胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，能特異性地抑制壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性;敞管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H++K+-ATP酶，從而有效地抑制胃酸的分泌。注射用奧美拉唑鈉主要用于消化性潰瘍出血，吻合口潰瘍出血；應(yīng)激狀態(tài)時(shí)并發(fā)的急性胃黏膜損害和非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷；亦常用于預(yù)防重癥疾病(如腦出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷等)，胃手術(shù)后預(yù)防再出血等癥狀的治療。奧美拉唑鈉穩(wěn)定性差，對(duì)光、熱、氧、水等都很敏感，尤其在酸性條件下，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可發(fā)生破壞性變化，出現(xiàn)變色和聚合現(xiàn)象，因而不適于制成注射用水劑。注射用奧美^立唑鈉國(guó)內(nèi)已有上市，規(guī)j各為40mg(以?shī)W美拉唑計(jì))，并配有專用溶劑，其存在臨床使用不方便和易交叉污染的問(wèn)題。在已經(jīng)公開的專利申請(qǐng)?zhí)枮?00610042004.1《一種穩(wěn)定的奧美拉唑鈉制劑》中提到用甘露醇做骨架劑和用乙二胺四乙酸二鈉金屬離子絡(luò)合劑的處方。這種制劑水溶液中2-4小時(shí)有變色現(xiàn)象，復(fù)溶后溶液的澄清度較差，pH值變化很大，而且乙二胺四乙酸二鈉靜脈注射進(jìn)入人體后，有與血液中鈣離子絡(luò)合導(dǎo)致骨鈣流失的潛在副作用。納米粒藥物的載體材料通常包括生物降解材料和不降解材料，聚丙烯酸酯類是最初用于納米粒的載體材料，是一種生物不降解材料，但本身毒性較大，在體內(nèi)又不能降解，滯留時(shí)間太長(zhǎng)，對(duì)人體正常生理功能有一定影響，目前已不多用。在專利公開號(hào)為CN1480193A的專利《苦參靶向制劑及其制備方法》中，提到了用氰基丙烯酸正丁酯和氰基丙烯酸異丁酯作為載體材料，用硫酸鈉和焦亞硫酸鈉作為穩(wěn)定劑，用于制備苦參靶向制劑，能夠增加藥物對(duì)靶組織的指向性和滯留性，但由于氰基丙烯酸正丁酯和氰基丙烯酸異丁酯烷烴鏈較長(zhǎng)，制得的納米粒體內(nèi)降解的速率很ft,影響了藥物的釋放和吸收。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)奧美拉唑鈉性質(zhì)不穩(wěn)定不易制成穩(wěn)定的水劑的問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種注射用奧美拉唑鈉凍干制劑。本發(fā)明解決的技術(shù)方案包括提供一種注射用奧美拉唑鈉凍干制劑，是由下述重量份數(shù)的原料制成奧美拉唑鈉2040份、葡聚糖20200份、穩(wěn)定劑560份、亞硫酸鈉540份、聚曱基丙烯酸曱酯40400份、凍干骨架劑10500份。所述的穩(wěn)定劑選自聚維酮K30或K15、右旋糖肝40或70、環(huán)糊精及其衍生物、泊洛沙姆類、聚山梨酯類、司盤類中的一種或幾種，優(yōu)選聚維酮K15。選用聚維酮K15作為穩(wěn)定劑，聚維酮K15可以使載藥量提高，解離后空間位阻大，可使聚合反應(yīng)速率減慢，防止納米粒粘連繼續(xù)聚合，保持較小粒徑。所述的凍干骨架劑選自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、氯化鈉、甘氨酸中的一種或幾種，優(yōu)選乳糖。本發(fā)明還提供了注射用奧美拉唑鈉凍干制劑的制備方法，其特征在于依次包括如下步驟(1)稱取奧美拉唑鈉、葡聚糖、穩(wěn)定劑，加入注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH值為2~3，攪拌均勻；(2)在攪拌下加入聚曱基丙烯酸甲酯，繼續(xù)攪拌，然后加入亞硫酸鈉，再繼續(xù)攪拌，調(diào)節(jié)pH值為912,攪拌均勻；(3)加入凍干骨架劑，攪拌溶解，再加入溶液總體積0.1~0.3%的針用炭，室溫?cái)嚢?030分鐘，過(guò)濾脫碳，再用微孔濾膜精濾，得奧美拉唑鈉納米?；鞈乙?；(4)將制備的混懸液冷凍干燥，得奧美拉唑鈉凍干粉針劑。本發(fā)明提供的聚曱基丙烯酸曱酯為載體的奧美拉唑鈉納米粒凍干制劑，在形成乳狀液和聚合固化納米粒的過(guò)程中，藥物即^皮包裹于納米粒中或吸附于納米粒表面，大大提高了奧美拉唑鈉的穩(wěn)定性，保證了產(chǎn)品質(zhì)量。而且，本發(fā)明選用聚甲基丙烯酸曱酯作為納米粒的載體，可以在體內(nèi)較快的降解，相對(duì)于采用氰基丙烯酸正丁酯和氰基丙烯酸異丁酯作為載體材料，提高了奧美拉唑鈉在體內(nèi)的釋藥速率。另外本發(fā)明中亞硫酸鈉作為輔助穩(wěn)定劑，溶于水形成的陰離子被吸附在納米粒表面，使納米粒的Zeta電位提高，也可防止納米粒粘連連續(xù)聚合，保持較小粒徑。在本發(fā)明的制備步驟(1)加入穩(wěn)定劑如聚維酮K30或K15、右旋糖酐40或70、環(huán)糊精及其衍生物、泊洛沙姆類、聚山梨酯類、司盤類，可以防止納米粒粘連繼續(xù)聚合，使其保持較小粒徑，保持了奧美拉唑鈉納米粒的穩(wěn)定性，同時(shí)本發(fā)明中還用亞硫酸鈉作為輔助穩(wěn)定劑，也可以起到使納米粒保持較小粒徑的作用。這種工藝方法采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是一種獨(dú)特和普遍適用的，低成本的工業(yè)化制備方法。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)例1原料奧美4i唑鈉20g葡聚糖20g聚維酮K155g亞碌iJ吏鈉5g聚曱基丙烯酸曱酯40g乳糖10g.制備工藝(1)稱取20g奧美拉唑鈉、20g葡聚糖、5g聚維酮K15，加入注射用水1000ml溶解，用lmol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2.5,攪拌均勻；(2)在電磁攪拌下緩慢加入40g聚曱基丙烯酸曱酯，室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，加入5g亞石充酸鈉，再繼續(xù)攪拌3小時(shí)，用lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為12,攪拌均勻；(3)加7v乳糖10g,攪拌溶解，再加入溶液總體積0.1%的針用炭，室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾脫碳，再用0.22lam微孔濾膜精濾，得奧美拉唑鈉納米?；鞈乙?(4)將制備的混懸液分裝，每瓶含奧美拉唑鈉，以?shī)W美拉唑計(jì)20mg，冷凍干燥，制成凍干粉針劑。(1)稱取40g奧美拉唑鈉、200g葡聚糖和60g聚維酮K30,加入注射用水3000ml溶解，用lmol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2.8,攪拌均勻；(2)在電;茲攪拌下緩慢加入400g聚曱基丙烯酸曱酯，室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，加入40g亞^e危酸鈉，再繼續(xù)攪拌3小時(shí)，用lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為9,攪拌均勻；(3)加入葡萄糖500g,攪拌溶解，再加入溶液總體積0.3%的針用炭，室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾脫碳，再用0.22^im微孔濾膜精濾，得奧美拉唑鈉納米粒混懸液；(4)將制備的混懸液分裝，每瓶含奧美拉唑鈉，以?shī)W美拉唑計(jì)40mg，冷凍干燥，制成凍干粉針劑。實(shí)例3實(shí)例2原料奧美拉峻鈉葡聚糖聚維酮K30亞石克酸鈉聚曱基丙烯酸曱酉;葡萄糖40g200g60g40g楊g500g.制備工藝原料:奧美纟立嗤鈉30g葡聚糖100g右旋糖酐4020g亞硫酸鈉40g聚曱基丙烯酸曱酯200g甘露醇300g.制備工藝(1)稱取J0g奧美拉唑鈉、100g葡聚糖和20g右旋糖酐40,加入注射用水2000ml溶解，用lmol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2.2,攪拌均勻；(2)在電磁攪拌下緩慢加入200g聚曱基丙烯酸曱酯，室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，加入30g亞碌^酸鈉，再繼續(xù)攪拌3小時(shí)，用lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為10,攪拌均勻；(3)加入甘露醇300g，攪拌溶解，再加入溶液總體積0.2%的針用炭，室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾脫碳，再用0.22jim微孔濾膜精濾，得奧美拉唑鈉納米粒混懸液；(4)將制備的混懸液分裝，每瓶含奧美拉唑鈉，以?shī)W美拉唑計(jì)30mg，冷凍干燥，制成凍干粉針劑。實(shí)例4質(zhì)量穩(wěn)定性考察將以上各實(shí)例制備的樣品與上市的奧美拉唑鈉凍干制劑(湖北潛龍藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)200610147)放于同樣的條件下(40°C,RH75%)進(jìn)行考察，分別于0月、l月、3月、6月取各樣品進(jìn)行各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)檢驗(yàn)，結(jié)果如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)3月、6月時(shí)上市的奧美拉唑鈉凍干粉針澄明度不符合規(guī)定，pH值下降較大，含量降低很大，有關(guān)物質(zhì)大有升高；而本發(fā)明制備的樣品外觀性狀沒(méi)有明顯變化，為白色疏松塊狀物，復(fù)溶良好，澄明度、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)也沒(méi)有明顯的變化。說(shuō)明本發(fā)明制備的樣品長(zhǎng)期貯存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。實(shí)例5安全性試驗(yàn)異常毒性檢查依據(jù)2005年版藥典附錄XIC異常毒性檢查法，將本發(fā)明制備的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液，注入符合試驗(yàn)要求的小鼠體內(nèi)，結(jié)果小鼠在48小時(shí)內(nèi)均沒(méi)有死亡現(xiàn)象，說(shuō)明本品異常毒性符合規(guī)定。熱源檢查依據(jù)2005版藥典附錄XID熱源法進(jìn)行檢查，結(jié)果符合規(guī)定。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若千改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)^L為本發(fā)明的保護(hù)范圍。權(quán)利要求1、一種注射用奧美拉唑鈉凍干制劑，是由下述重量份數(shù)的原料制成奧美拉唑鈉20～40份、葡聚糖20～200份、穩(wěn)定劑5～60份、亞硫酸鈉5～40份、聚甲基丙烯酸甲酯40～400份、凍干骨架劑10～500份。2、如權(quán)利要求1所述的注射用奧美拉唑鈉凍干制劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑選自聚維酮K30或K15、右旋糖酐40或70、環(huán)糊精及其衍生物、泊洛沙姆類、聚山梨酯類、司盤類中的一種或幾種。3、如權(quán)利要求1所述的注射用奧美拉唑鈉凍干制劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為聚維酮K15。4、如權(quán)利要求1至3中之一所述的注射用奧美拉唑鈉凍干制劑，其特征在于所述的凍干骨架劑選自甘露醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、氯化鈉、甘氨酸中的一種或幾種。5、如權(quán)利要求1至3中之一所述的注射用奧美拉唑鈉凍干制劑，其特征在于所述的凍干骨架劑為乳糖。6、一種如權(quán)利要求1至3中之一所述的注射用奧美拉唑鈉凍干制劑的制備方法，其特征在于該方法依次包括如下過(guò)程(1)稱取奧美拉唑鈉、葡聚糖、穩(wěn)定劑，加入注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH值為2~3,攪拌均勻；(2)在攪拌下加入聚甲基丙烯酸曱酯，繼續(xù)攪拌，加入亞硫酸鈉，再繼續(xù)攪拌，調(diào)節(jié)pH值為912,攪拌均勻；(3)加入凍干骨架劑，攪拌使其溶解，再加入溶液總體積0.10.3%的針用炭，室溫下攪拌10~30分鐘，過(guò)濾脫碳，再用微孔濾膜精濾，得奧美拉唑鈉納米?；鞈乙?；(4)將制備的混懸液冷凍干燥，得奧美拉唑鈉凍干粉針劑。7、如權(quán)利要求6所述的注射用奧美拉唑鈉凍干制劑的制備方法，其特征在于所述微孔濾膜是0.22(am微孔濾膜。8、如權(quán)利要求6所述的注射用奧美拉唑鈉凍千制劑的制備方法，其特征在于在所述步驟(1)中調(diào)pH值用lmol/L的鹽酸溶液。9、如權(quán)利要求6所述的注射用奧美拉唑鈉凍干制劑的制備方法，其特征在于在所述步驟(2)中調(diào)pH值用lmol/L的氫氧化鈉溶液。10、如權(quán)利要求6所述的注射用奧美拉唑鈉凍干制劑的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中加入聚曱基丙烯酸甲酯后的繼續(xù)攪拌時(shí)間為3小時(shí)，加入亞硫酸鈉后的攪拌時(shí)間為3小時(shí)。全文摘要本發(fā)明公開了一種注射用奧美拉唑鈉凍干制劑，是由下述重量份數(shù)的原料制成奧美拉唑鈉20～40份、葡聚糖20～200份、穩(wěn)定劑5～60份、亞硫酸鈉5～40份、聚甲基丙烯酸甲酯40～400份、凍干骨架劑10～500份。還公開了其制備方法。這種制劑在形成乳狀液和聚合固化納米粒的過(guò)程中，藥物即被包裹于納米粒中或吸附于納米粒表面，大大提高了奧美拉唑鈉的穩(wěn)定性，保證了產(chǎn)品質(zhì)量。文檔編號(hào)A61P1/04GK101352423SQ20081021150公開日2009年1月28日申請(qǐng)日期2008年9月10日優(yōu)先權(quán)日2008年9月10日發(fā)明者明王申請(qǐng)人:海南本創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司