專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于眼部給藥的液體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用于眼部給藥的含有盧帕他定的液體制劑及其制備方法。結(jié)膜炎是較為常見(jiàn)的眼部疾病，根據(jù)病因主要分為感染性和非感染性兩大類(lèi)感染性結(jié)膜炎主要由細(xì)菌、病毒、沙眼衣原體等引起，可經(jīng)空氣、灰塵、.水或者污染的手、毛巾等途徑傳染，也可由鄰近組織病變波及，如眼瞼、淚器等炎癥；非感染性結(jié)膜炎由機(jī)械性、物理性(熱、輻射)、化學(xué)性(酸堿)等物質(zhì)刺激而來(lái)，過(guò)敏反應(yīng)引起的結(jié)膜炎也很常見(jiàn)，例如春季結(jié)膜炎、藥物性結(jié)膜炎等。結(jié)膜充血和分泌物增多是各類(lèi)結(jié)膜炎所共有的基本特征，常見(jiàn)的自覺(jué)癥狀有異物感、燒灼感、癢感、怕光、流淚等。盧帕他定是由西班牙Uriach制藥公司研制的新型、強(qiáng)效抗過(guò)敏藥，于2003年3月首次在西班牙上市，用于季節(jié)性和常年性過(guò)敏性鼻炎，劑量為10mg。盧帕他定化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示8-Chloro-6，1l-dihydro-l1-{l-[(5-me勿l-3-pyridyl)methyl]-4-piperidylidene}-5H-benzo[5,6]cyclohepta[l，2-b]pyridine分子式C26H26C1N3。物理化學(xué)性質(zhì)盧帕他定為白色或類(lèi)白色粉末，在甲醇中略溶，在水中的溶解度較低，在0.1mol/L鹽酸溶液中略溶。熔點(diǎn)
背景技術(shù)：
：英文化學(xué)名稱(chēng):196°C~200°C，熔融時(shí)同時(shí)分解。盧帕他定兼具抗組胺和拮抗血小板活化因子(PAF)雙重作用。研究表明，過(guò)敏和炎癥性疾病是由多種不同介質(zhì)的生成和釋放產(chǎn)生的多因素復(fù)雜過(guò)程。組胺即是在變態(tài)反應(yīng)早期和這類(lèi)疾病癥狀出現(xiàn)時(shí)含有的最多炎性介質(zhì)。研究資料還表明盧帕他定能抑制豚鼠由組胺或PAF導(dǎo)致的結(jié)膜炎，氯雷他定則不能抑制PAF所致的結(jié)膜炎。眼部給藥由于其直接作用于炎癥部位，因此可以直接、快速地發(fā)揮療效，是治療眼部疾病的一種常見(jiàn)的給藥方式。目前未見(jiàn)有關(guān)眼用盧帕他定組合物的報(bào)道。因此，有必要尋找一種能夠有效地治療結(jié)膜炎，同時(shí)對(duì)眼部刺激性小、給藥方便、作用迅速的眼用盧帕他定組合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種能夠有效地治療結(jié)膜炎，同時(shí)對(duì)眼部刺激性小、給藥方便、作用迅速的用于眼部給藥的含有盧帕他定的液體制劑。本發(fā)明的目的還在于提供該含有盧帕他定的液體制劑的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的第一方面提供一種用于眼部給藥的液體制劑，其含有盧帕他定、環(huán)糊精類(lèi)化合物、以及溶劑，其特征在于所述環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.5~30g/100mL，所述盧帕他定的含量為0.125g/100mL。在本發(fā)明的液體制劑中，優(yōu)選的是，所述環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.5-15g/100mL，所述盧帕他定的含量為0.2~15g/100mL。更有選的是，所述環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.5~10g/100mL，所述盧帕他定的含量為0.210g/100mL。進(jìn)一步優(yōu)選的是，所述環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.5~5g/100mL，所述盧帕他定的含量為0.2-2.5g/100mL。最優(yōu)選的是，所述環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.5~2.5g/100mL，所述盧帕他定的含量為0.2~1.25g/100mL。在本發(fā)明的液體制劑中，所述環(huán)糊精類(lèi)化合物優(yōu)選是選自(3-環(huán)糊精、甲基-P-環(huán)糊精、二甲基-P-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、磺丁基醚-(3-環(huán)糊精和麥芽糖基-(3-環(huán)糊精中的至少一種，特別優(yōu)選所述環(huán)糊精類(lèi)化合物為磺丁基醚-卩-環(huán)糊精。優(yōu)選將本發(fā)明的液體制劑制成滴眼液或凝膠劑的形式。在這種情況下，本發(fā)明的液體制劑的pH優(yōu)選為4.5~7.5。本發(fā)明的第二方面提供一種制備本發(fā)明液體制劑的方法，該方法包括將0.1~25g/100mL的盧帕他定與0.5~30g/100mL的環(huán)糊精類(lèi)化合物溶于溶劑，滅菌，然后裝入眼部給藥裝置中。其中，所述環(huán)糊精類(lèi)化合物優(yōu)選為磺丁基醚-P-環(huán)糊精。以下將參照具體的例子對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說(shuō)明。由于盧帕他定是難溶性藥物，因此在制備用于眼部給藥的液體制劑的過(guò)程中，一個(gè)較難解決的問(wèn)題是如何平衡難溶性藥物的溶解度和吸收程度之間的關(guān)系。眾所周知，難溶性藥物在溶劑(例如水)中溶解度低，因此在液體制劑中的含量很難提高。另一方面，如果僅僅采用常規(guī)的增溶劑對(duì)其增溶，則增溶后的藥物以離子或水合離子的形式存在于溶劑中，很難透過(guò)脂溶性的眼部細(xì)胞膜，因此，無(wú)法保證良好的吸收程度。在本發(fā)明中，通過(guò)使用環(huán)糊精類(lèi)化合物很好地解決了上述問(wèn)題，其可以起到增加溶解度和促進(jìn)吸收的雙重作用。在應(yīng)用環(huán)糊精類(lèi)化合物時(shí)，針對(duì)每種具體藥物，其用量的選擇往往是困難的，其原因就在于人們尚未完全了解環(huán)糊精類(lèi)化合物的詳細(xì)的作用原理。例如，在不同條件下，難溶性藥物的溶解度和環(huán)糊精類(lèi)化合物的濃度之間的關(guān)系就比較復(fù)雜(參見(jiàn)參考文獻(xiàn)《藥物新劑型和新技術(shù)》第2版，陸彬主編，第3132頁(yè)中就指出，對(duì)于難溶性藥物包合物來(lái)說(shuō)，當(dāng)難溶性藥物分子和環(huán)糊精的包合比(約相當(dāng)于兩種分子的數(shù)量比)為1:1時(shí)，則難溶性藥物的溶解度隨著環(huán)糊精的濃度地增加而線性增加，當(dāng)以l:2的比例包合時(shí)，它們之間的關(guān)系不成線性)。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入地研究，發(fā)現(xiàn)在配制適用于眼部給藥的含有盧帕他定的液體制劑時(shí)，將0.1-25g/100mL的盧帕他定配合0.5~30g/100mL的環(huán)糊精類(lèi)化合物可取得意想不到的效果。本發(fā)明液體制劑中，環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.5~30g/100mL，并且優(yōu)選為0.515g/100mL。當(dāng)環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量低于0.5g/100mL，增溶效果較差；當(dāng)環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為15g/100mL，可達(dá)到的較高的增溶效果。在環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量大于15g/100mL時(shí)，盡管仍可能達(dá)到較高的增溶效果，但此時(shí)環(huán)糊精類(lèi)化合物溶液的濃度太大，溶液達(dá)到溶解平衡所需的時(shí)間太長(zhǎng)，并且溶液的滲透壓和粘度都比較大。在本發(fā)明中，在使用環(huán)糊精類(lèi)化合物時(shí)，可直接將所述含量范圍內(nèi)的環(huán)糊精類(lèi)化合物與盧帕他定和/或其它可藥用輔料溶于溶劑中，這樣就大大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，更加適用于實(shí)際應(yīng)用。在本申請(qǐng)中，除非另有說(shuō)明，所用的單位"g/100mL"是基于整個(gè)液體制劑而言的。在本發(fā)明的液體制劑中，優(yōu)選的是，所述環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.5~15g/100mL，所述盧帕他定的含量為0.215g/100mL。更有選的是，所述環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.510g/100mL，所述盧帕他定的含量為0.2~10g/100mL。進(jìn)一步優(yōu)選的是，所述環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.5~5g/100mL，所述盧帕他定的含量為0.22.5g/100mL。最優(yōu)選的是，所述環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.5-2.5g/100mL，所述盧帕他定的含量為0.2~1.25g/100mL。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入地研究發(fā)現(xiàn)，在盧帕他定的含量大于2.5g/100mL，開(kāi)始覺(jué)察到液體制劑有些發(fā)粘，滲透壓增強(qiáng)。隨著盧帕他定的含量的增加，需要進(jìn)一步加入環(huán)糊精類(lèi)化合物來(lái)達(dá)到增溶的效果，從而液體制劑的粘度進(jìn)一步增大。在盧帕他定的含量大于10g/100mL時(shí)，液體制劑的粘度變得更大?？紤]液體制劑的粘度情況，可以采用合適的方式進(jìn)行給藥。例如在液體制劑粘度較低的情況下，可以通過(guò)滴眼液的方式進(jìn)行給藥；在液體制劑粘度較高的情況下(例如凝膠劑)，可以采用將藥劑擠入眼內(nèi)，然后緊密雙眼，通過(guò)眼球的轉(zhuǎn)動(dòng)使藥物分散于眼內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是，所述環(huán)糊精類(lèi)化合物選自p-環(huán)糊精、甲基-J3-環(huán)糊精、二甲基-P-環(huán)糊精、羥丙基-p-環(huán)糊精、磺丁基醚-卩-環(huán)糊精和麥芽糖基-p-環(huán)糊精，更優(yōu)選為磺丁基醚-(3-環(huán)糊精。此處僅僅是為了示例性地對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何合適的環(huán)糊精類(lèi)化合物均適用于本發(fā)明。在本文中，術(shù)語(yǔ)"盧帕他定"是指盧帕他定及其可藥用的鹽。所述盧帕他定可藥用的鹽可舉例有與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸之類(lèi)的無(wú)機(jī)酸形成的鹽，或者與諸如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸、富馬酸、馬來(lái)酸、扁桃酸、檸檬酸、水楊酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸、氨基酸、甘氨膽酸之類(lèi)的有機(jī)酸形成的鹽。此處僅僅是為了示例性地對(duì)盧帕他定進(jìn)行說(shuō)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何合適的盧帕他定可藥用的鹽均適用于本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，用于眼部給藥的液體制劑優(yōu)選為滴眼液或凝膠劑。所述液體制劑的pH優(yōu)選為4.57.5。當(dāng)pH低于4.5或者高于7.5時(shí)，所述液體制劑對(duì)眼部的刺激過(guò)大，導(dǎo)致藥物的流失增多，進(jìn)而使藥效降低。根據(jù)本發(fā)明，在本發(fā)明的液體藥劑中，除了上述的盧帕他定、環(huán)糊精類(lèi)化合物、以及溶劑之外，還可進(jìn)一步包含一種或多種選自緩沖鹽、等滲試劑、防腐劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、金屬螯合劑、清涼劑或增效劑中的藥用輔料。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是，所述緩沖鹽選自磷酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽和氨基酸鹽中的一種或多種，其用量通常為0.25.0g/100mL。此處僅僅是為了示例性地對(duì)緩沖鹽進(jìn)行說(shuō)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何合適的緩沖鹽均適用于本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是，所述等滲試劑優(yōu)選自葡萄糖、甘露醇、甘油、丙二醇和氯化鈉中的一種或多種，其用量通常為0.515.0g/100mL。此處僅僅是為了示例性地對(duì)等滲試劑進(jìn)行說(shuō)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何合適的等滲試劑均適用于本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是，所述防腐劑選自季銨鹽(如氯化苯甲烴銨、氯化芐乙氧銨、氯化十六垸基吡啶等)、對(duì)羥基苯甲酸酯(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯等)、芐醇、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸鈉和三氯叔丁醇中的一種或幾種，其用量通常為0.0510.0g/100mL。此處僅僅是為了示例性地對(duì)防腐劑進(jìn)行說(shuō)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何合適的防腐劑均適用于本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是，所述增稠劑選自水溶性聚合物(例如聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯醇等)或水溶性纖維素(例如羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉等)，其用量通常為0.012.0g/100mL。此處僅僅是為了示例性地對(duì)增稠劑進(jìn)行說(shuō)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何合適的增稠劑均適用于本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是，所述增溶劑選自離子型表面活性劑或非離子型表面活性劑，例如十二垸基硫酸鈉、吐溫80、司盤(pán)20等，用量通常為0.0120.0g/100mL。此處僅僅是為了示例性地對(duì)增溶劑進(jìn)行說(shuō)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何合適的增溶劑均適用于本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是，所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉或氫氧化鉀。此處僅僅是為了示例性地對(duì)pH調(diào)節(jié)劑進(jìn)行說(shuō)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何合適的pH調(diào)節(jié)劑均適用于本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是，所述金屬螯合劑選自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉和乙二胺四乙酸鈣鈉中的一種或多種，其用量通常為0.0055.0g/100mL。此處僅僅是為了示例性地對(duì)金屬螯合劑進(jìn)行說(shuō)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何合適的金屬螯合劑均適用于本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是，所述清涼劑選自薄荷腦、冰片、樟腦和桉樹(shù)油中的一種或多種，其用量通常為0.0055.0g/100mL。此處僅僅是為了示例性地對(duì)清涼劑進(jìn)行說(shuō)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何合適的清涼劑均適用于本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是，所述增效劑選自維生素B12、維生素B6、天冬氨酸和氨基乙磺酸中的一種或多種，其用量通常為0.0055.0g/100mL。此處僅僅是為了示例性地對(duì)增效劑進(jìn)行說(shuō)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何合適的增效劑均適用于本發(fā)明。在本發(fā)明的用于眼部給藥的液體制劑中，可以根據(jù)需要選擇適當(dāng)?shù)娜軇?。出于價(jià)格、環(huán)保、安全、方便等方面的考慮，最合適的溶劑是水。其用量可以根據(jù)所加入的盧帕他定和藥用輔料來(lái)調(diào)節(jié)。本文中所述的凝膠劑是指藥物與能形成凝膠的輔料制成的均勻的稠厚液體。在使用的溶劑是水的情況下，本發(fā)明所述的凝膠劑為水凝膠。使用時(shí)，其可以直接擠入眼內(nèi)來(lái)進(jìn)行給藥。根據(jù)本發(fā)明，還提供一種制備本發(fā)明所述的液體制劑的方法，包括將0.1~25g/100mL的盧帕他定與0.530g/100mL的環(huán)糊精類(lèi)化合物溶于溶劑，滅菌，然后裝入眼部給藥裝置中。其中，所述環(huán)糊精類(lèi)化合物優(yōu)選為磺丁基醚-(3-環(huán)糊精。本發(fā)明所述的用于眼部給藥的含有盧帕他定的液體制劑有吸收迅速，使用方便，療效確切、穩(wěn)定的特點(diǎn)，對(duì)于治療結(jié)膜炎，尤其是過(guò)敏性結(jié)膜炎具有良好的療效。在使用盧帕他定滴眼液的情況下，藥物濃度通常為0.21.25g/100mL，每次給藥100jiL，每天給藥15次。圖1為示出不同的環(huán)糊精類(lèi)化合物對(duì)盧帕他定的增溶效果的圖。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體實(shí)施方式和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。盧帕他定購(gòu)自本公司自制，純度99.8%;甘露醇購(gòu)自上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司；尼泊金乙酯購(gòu)自上海元越化工有限公司；羥丙基-p-環(huán)糊精購(gòu)自山東新大精細(xì)化工有限公司；二甲基-P-環(huán)糊精購(gòu)自廣州伯凱生物技術(shù)有限公司；甲基-(3-環(huán)糊精購(gòu)自山東新大精細(xì)化工有限公司；三氯叔丁醇購(gòu)自徐州摩爾醫(yī)藥試劑廠；苯酚購(gòu)自上海諾泰化工有限公司；磺丁基醚-P-環(huán)糊精購(gòu)自山東新大精細(xì)化工有限公司;硼砂、硼酸購(gòu)自廣州市榕興化工有限公司；卡波普940，購(gòu)自GoodrichChemicalLtd公司產(chǎn)品。實(shí)施例1盧帕他定滴眼液的制備主藥及輔料名稱(chēng)用量盧帕他定0.625g硼砂0.14g硼酸0.10g尼泊金乙酯0.03g磺丁基醚-P-環(huán)糊精1.50g蒸餾水至100mL制法將硼砂、硼酸、磺丁基醚-(3-環(huán)糊精和尼泊金乙酯溶解于90mL蒸餾水中，在將盧帕他定粉碎過(guò)80目篩后加入上述溶液中，補(bǔ)加蒸餾水至100mL，充分振搖使盧帕他定溶解，pH在4.55.0之間，經(jīng)0.45pm的微孔濾膜過(guò)濾后得到盧帕他定滴眼液。流通蒸汽滅菌，分裝在多劑量給藥裝置中。實(shí)施例2盧帕他定眼用凝膠劑的制備主藥及輔料名稱(chēng)用量盧帕他定10.0g磺丁基醚-P-環(huán)糊精10.0g尼泊金乙酯0.03g硼酸0.18g硼砂0.12g卡波普9400.01g蒸餾水至100mL制法將卡波普940分次撒入10mL蒸餾水中，使其緩慢溶脹得卡波普940水分散體。將盧帕他定粉碎過(guò)80目篩后，與尼泊金乙酯、硼砂、硼酸和磺丁基醚-(3-環(huán)糊精一起加入80mL水中，充分振搖使完全溶解，其pH為5.05.5，然后加入到卡波普940水分散體中，補(bǔ)加蒸餾水至100mL，攪拌均勻，得盧帕他定眼用凝膠劑。流通蒸汽滅菌，分裝在多劑量給藥裝置中。實(shí)施例3.盧帕他定滴眼液的制備主藥及輔料名稱(chēng)用量盧帕他定0.20g羥丙基-P-環(huán)糊精雄g三氯叔丁醇0.05g硼酸0.10g硼砂0.08g蒸餾水至100mL制法將三氯叔丁醇、硼砂、硼酸和羥丙基-卩-環(huán)糊精溶解于90mL蒸餾水中，在將盧帕他定粉碎過(guò)80目篩后加入上述溶液中，補(bǔ)加蒸餾水至100mL，充分振搖使盧帕他定溶解，pH在4.55.0之間，經(jīng)0.45pm的微孔濾膜過(guò)濾后得到盧帕他定滴眼液。流通蒸汽滅菌，分裝在多劑量給藥裝置中。實(shí)施例4盧帕他定眼用凝膠劑的制備盧帕他定20.0g磺丁基醚-P-環(huán)糊精25.0g尼泊金乙酯0.05g硼酸0.15g硼砂0.13g卡波普9400.01g蒸餾水至100mL制法將卡波普940分次撒入10mL蒸餾水中，使其緩慢溶脹得卡波普940水分散體。將盧帕他定粉碎過(guò)80目篩后，與尼泊金乙酯、硼砂、硼酸和磺丁基醚-卩-環(huán)糊精一起加入80mL水中，充分振搖使完全溶解，其pH為5.05.5，然后加入到卡波普940水分散體中，補(bǔ)加蒸餾水至100mL，攪拌均勻，得盧帕他定眼用凝膠劑。流通蒸汽滅菌，分裝在多劑量給藥裝置中。實(shí)施例5盧帕他定滴眼液的制備主藥及輔料名稱(chēng)用量盧帕他定2.50g甲基-P-環(huán)糊精5.00g尼泊金乙酯0.02g硼酸0.11g硼砂O.O了g蒸餾水至100mL制法取硼酸、硼砂、尼泊金乙酯溶于約20mL注射用水中，使全部溶解后，再加入盧帕他定、甲基-P-環(huán)糊精，蒸餾水加至95mL，超聲使盧帕他定、甲基-P-環(huán)糊精溶解，最后補(bǔ)加注射用水至100mL，其pH為6.57.0，于流通蒸氣30分鐘滅菌，無(wú)菌條件下分裝于眼藥瓶中，即得。實(shí)施例6盧帕他定滴眼液的制備主藥及輔料名稱(chēng)用量盧帕他定0.10g硼砂0.10g硼酸0.07g尼泊金乙酯0.02g二甲基-(3-環(huán)糊精1.50g蒸餾水至100mL制法將硼砂、硼酸、二甲基-(3-環(huán)糊精和尼泊金乙酯溶解于卯mL蒸餾水中，在將盧帕他定粉碎過(guò)80目篩后加入上述溶液中，補(bǔ)加蒸餾水至100mL，充分振搖使盧帕他定溶解，pH在4.55.0之間，經(jīng)0.45pm的微孔濾膜過(guò)濾后得到盧帕他定滴眼液。流通蒸汽滅菌，分裝在多劑量給藥裝置中。實(shí)驗(yàn)例1盧帕他定滴眼液穩(wěn)定性試驗(yàn)按實(shí)施例1所述的方法制備盧帕他定滴眼液，并將其用于穩(wěn)定性考察試驗(yàn)。1.影響因素試驗(yàn)將盧帕他定滴眼液分別在60°C、4500Lx(勒克司)的條件下放置，于第5、IO天取樣，檢定盧帕他定滴眼液的外觀性狀、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如表l、2所示。試驗(yàn)結(jié)果表明，盧帕他定滴眼液穩(wěn)定性較好。表1樣品高溫試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間(天)外觀性狀pH值有關(guān)物質(zhì)(％)含:量(％)0無(wú)色澄明4.910.73299.8無(wú)色澄明4.900.76599.710無(wú)色澄明4.卯0.77199.8表2樣品光照試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間(天)外觀性狀pH值有關(guān)物質(zhì)(％)含〗匱(％)0無(wú)色澄明4.910.73299.8無(wú)色澄明4.870.68799.210無(wú)色澄明4.930.74999.42.低溫凍融試驗(yàn)將盧帕他定滴眼液在-l(rC至-2(TC的條件下放置2天，取出后置于4(TC條件下放置2天，即完成一個(gè)循環(huán)，共進(jìn)行三個(gè)這樣的循環(huán)。于第一循環(huán)結(jié)束(4天)及第三循環(huán)結(jié)束(12天)時(shí)取樣，檢定盧帕他定滴眼液的外觀性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)，與0天的數(shù)據(jù)比較，結(jié)果如表3所示。試驗(yàn)結(jié)果表明與0天相比，經(jīng)三個(gè)循環(huán)后各項(xiàng)指標(biāo)均沒(méi)有明顯改變。表3低溫凍融試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間(天)考察指標(biāo)外觀性狀含量(％)有關(guān)物質(zhì)(％)0412無(wú)色的澄明液體無(wú)色的澄明液體無(wú)色的澄明液體98.998.7103.20.7750.7600.7783.加速試驗(yàn)將盧帕他定滴眼液在40'C的恒溫箱中放置6個(gè)月，于l、2、3、6個(gè)月末取樣，檢定盧帕他定滴眼液的外觀性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如表4所示。結(jié)果表明本品在市售包裝條件下，于4(TC的條件下保存6個(gè)月，樣品的質(zhì)量與O月相比無(wú)明顯變化。4.長(zhǎng)期試驗(yàn)將盧帕他定滴眼液置于留樣室(溫度25。C土2。C)中，于0、6、12月末取樣，檢定盧帕他定滴眼液的外觀性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如表4所示。長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明本品在室溫條件下保存12個(gè)月，樣品的質(zhì)量與O月相比無(wú)明顯變化。表4加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間(月)外觀性狀有關(guān)物質(zhì)(％)含量(％)0無(wú)色澄明0.71699.81無(wú)色澄明0.72999.82無(wú)色澄明0.698100.1加速試驗(yàn)3無(wú)色澄明0.82599.76無(wú)色澄明0.79199.80無(wú)色澄明0.71699.8長(zhǎng)期試驗(yàn)6無(wú)色澄明0.74399.812無(wú)色澄明0.69799.9實(shí)驗(yàn)例2.盧帕他定的增溶試驗(yàn)試驗(yàn)方法分別配制pH3.0、4.0、5.0、6.0、7.0的磷酸緩沖液，將過(guò)量的盧帕他定加至上述溶液中，于室溫(25°C)浴恒溫振蕩72小時(shí)，使溶解度達(dá)到平衡，上清液用0.45Kim微孔濾膜過(guò)濾，采用高效液相色譜法測(cè)定其中盧帕他定的含量。結(jié)果如表5所示。_表5盧帕他定在不同pH下的溶解度__^_3.0405.06.07.0盧帕他定的溶解度(mg/ml)1.321.291.110.970.84分別選用羥丙基-P-環(huán)糊精、甲基-P-環(huán)糊精、磺丁基醚-(3-環(huán)糊精作為增溶劑。用蒸餾水配制一系列不同濃度的增溶劑溶液(030g/100mL)，將過(guò)量的盧帕他定加至上述增溶劑溶液中，于室溫(25'C)浴恒溫振蕩72小時(shí)，使溶解度達(dá)到平衡，上清液用0.45(im的微孔濾膜過(guò)濾，測(cè)定其中盧帕他定的含量。結(jié)果見(jiàn)圖l。由圖1可見(jiàn)，相對(duì)于盧帕他定在各pH下的溶解度，加入羥丙基-卩-環(huán)糊精、甲基-P-環(huán)糊精、磺丁基醚-[3-環(huán)糊精后均可顯著地增加其溶解度。隨著羥丙基-P-環(huán)糊精、甲基-P-環(huán)糊精、磺丁基醚-P-環(huán)糊精的濃度的增加，盧帕他定的溶解度也增加，并且磺丁基醚-P-環(huán)糊精的增溶效果是最好的。在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在羥丙基-(3-環(huán)糊精、甲基-卩-環(huán)糊精、磺丁基醚-P-環(huán)糊精的濃度大于15g/100mL的情況下，溶液達(dá)到溶解平衡所需的時(shí)間太長(zhǎng)，并且溶液的滲透壓和粘度都比較大。實(shí)驗(yàn)例3.盧帕他定滴眼液藥效學(xué)考察原理組胺為過(guò)敏介質(zhì)，是引起變應(yīng)性結(jié)膜炎的主要成分，組胺結(jié)膜下注射后可直接引起結(jié)膜血管通透眼部刺激性試驗(yàn)，所以用組胺引起的變應(yīng)性結(jié)膜炎為動(dòng)物模型，考察盧帕他定滴眼液的藥效學(xué)。按實(shí)施例1所述的方法制備盧帕他定的滴眼液，在該試驗(yàn)中，動(dòng)物模型為采用組胺引起的變應(yīng)性結(jié)膜炎動(dòng)物模型。試驗(yàn)方法取試驗(yàn)用豚鼠，試驗(yàn)前先檢查動(dòng)物兩眼瞼結(jié)膜和球結(jié)膜是否正常，將正常試驗(yàn)豚鼠15分只為3組，每組5只豚鼠，分別標(biāo)為盧帕他定滴眼液組、色甘酸鈉滴眼液(購(gòu)自廣州市正青漢普醫(yī)藥貿(mào)易有限公司)和空白對(duì)照組(正常動(dòng)物組)。試驗(yàn)前先分別對(duì)豚鼠眼部局部滴加20fiL的盧帕他定滴眼液和色甘酸鈉滴眼液，用藥30分鐘后，麻醉豚鼠，用組胺溶液25pL(8.5嗎/mL)滴眼，記錄動(dòng)物模型的反應(yīng)。觀察指標(biāo)1.試驗(yàn)癥狀觀察局部抗原攻擊30分鐘后，裂隙燈下判斷組織反應(yīng)。通過(guò)下列記分法來(lái)記錄動(dòng)物模型的反應(yīng)。(每眼最多10分)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表9。組別給藥30分鐘后空白對(duì)照組10盧帕他定滴眼液組8.5色甘酸鈉滴眼液組7由此可見(jiàn)，本發(fā)明所述的盧帕他定滴眼液具有抗組胺活性，但是效果略低于色甘酸鈉滴眼液的效果。實(shí)驗(yàn)例4.眼部刺激性試驗(yàn)按照實(shí)施例1所述的方法制備盧帕他定滴眼液，并將其用于眼部剌激性試驗(yàn)。動(dòng)物分組及給藥方法試驗(yàn)動(dòng)物家兔10只(購(gòu)自中山大學(xué)試驗(yàn)動(dòng)物中心)將家兔分為2組，每組5只家兔，分別標(biāo)為盧帕他定滴眼液組和空白對(duì)照組(正常動(dòng)物)。盧帕他定滴眼液組為使用盧帕他定滴眼液滴家兔左右眼，5次/天，12滴/次，連續(xù)7天；空白對(duì)照組滴加生理鹽水。觀察方法觀察并記錄動(dòng)物有無(wú)躁動(dòng)不安、食欲不振、抓鼻現(xiàn)象；于末次給藥24小時(shí)后用眼科反光鏡檢查大白兔眼結(jié)膜、角膜、眼瞼，觀察有無(wú)充血、水腫現(xiàn)象。結(jié)果2組均未見(jiàn)試驗(yàn)家兔的眼結(jié)膜、角膜、眼瞼有明顯充血、水腫等現(xiàn)象，表明本發(fā)明所述的盧帕他定滴眼液經(jīng)多次給藥未見(jiàn)對(duì)動(dòng)物有眼部刺激性反應(yīng)。權(quán)利要求1.一種用于眼部給藥的液體制劑，其含有盧帕他定、環(huán)糊精類(lèi)化合物、以及溶劑，其特征在于所述環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.5～30g/100mL，所述盧帕他定的含量為0.1～25g/100mL。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體制劑，其特征在于所述環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.5~15g/100mL，所述盧帕他定的含量為0.2~15g/100mL。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的液體制劑，其特征在于所述環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.5~10g/100mL，所述盧帕他定的含量為0.2~10g/100mL。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的液體制劑，其特征在于所述環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.5~5g/100mL，所述盧帕他定的含量為0.2~2.5g/100mL。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的液體制劑，其特征在于所述環(huán)糊精類(lèi)化合物的含量為0.52.5g/100mL，所述盧帕他定的含量為0.2-1.25g/100mL。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的液體制劑，其特征在于所述環(huán)糊精類(lèi)化合物選自p-環(huán)糊精、甲基-(3-環(huán)糊精、二甲基-p-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、磺丁基醚-(3-環(huán)糊精和麥芽糖基-P-環(huán)糊精中的至少一種。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的液體制劑，其特征在于所述環(huán)糊精類(lèi)化合物為磺丁基醚-|3-環(huán)糊精。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的液體制劑，其特征在于所述液體制劑為滴眼液或凝膠劑。9.一種制備權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的液體制劑的方法，包括將0.1~25g/100mL的盧帕他定與0.5~30g/100mL的環(huán)糊精類(lèi)化合物溶于溶劑，滅菌，然后裝入眼部給藥裝置中。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述環(huán)糊精類(lèi)化合物為磺丁基醚-p-環(huán)糊精。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于眼部給藥的液體制劑。所述液體制劑含有0.1～25g/100mL的盧帕他定，以及0.5～30g/100mL的環(huán)糊精類(lèi)化合物；本發(fā)明還涉及所述液體制劑的制備方法。本發(fā)明的液體制劑具有吸收迅速、使用方便、療效確切、穩(wěn)定的特點(diǎn)，對(duì)于治療結(jié)膜炎，尤其是過(guò)敏性結(jié)膜炎具有良好的療效。文檔編號(hào)A61K31/4523GK101669901SQ200810212019公開(kāi)日2010年3月17日申請(qǐng)日期2008年9月11日優(yōu)先權(quán)日2008年9月11日發(fā)明者胡文慧,培譚,聞亞磊,陰元魁,陳寶林,雍智全,韓為躍申請(qǐng)人:東莞太力生物工程有限公司