專利名稱：：阿莫西林/克拉維酸混和原料制備及均勻度快速測定方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及到阿莫西林/克拉維酸混和原料制備及其混和均勻度快速測定方法
背景技術(shù)：
：阿莫西林/克拉維酸鉀復(fù)方制劑為阿莫西林和克拉維酸鉀兩種成分組成，是臨床常見的廣譜耐酶高效的重癥感染一線抗感染用藥。其中，阿莫西林為廣譜青霉素類l3-內(nèi)酰胺類半合成抗生素，作用機制是抑制細菌細胞壁的合成，具有快速的殺菌作用，對大多數(shù)革蘭氏和陽性菌和陰性菌有效，但易被P-內(nèi)酰胺酶降解；克拉維酸鉀為P-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其本身只有微弱的抗菌活性，能控制大量對青霉素和頭孢菌素有耐藥性的微生物中的P-內(nèi)酰胺酶的活性位點而使其失活，從而具有強大廣譜內(nèi)酰胺酶抑制作用。兩者聯(lián)合使用，可拮抗P-內(nèi)酰胺酶對阿莫西林的破壞作用，以提高治療效果。本品的抗菌譜與阿莫西林相同，且有所擴大。對產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌及腸球菌均具良好作用，對某些產(chǎn)P-內(nèi)酰胺酶的腸肝菌科細菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、脆弱擬桿菌等也有較好抗菌活性。本品對耐甲氧西林葡萄球菌及腸桿菌屬等產(chǎn)染色體介導(dǎo)I型酶的腸桿菌科細菌和假單胞菌屬無作用。據(jù)報導(dǎo)，阿莫西林/克拉維酸鉀本品對胃酸穩(wěn)定，口服吸收良好，食物對本品的吸收無明顯影響?？崭箍诜酒?75mg(阿莫西林250mg，和克拉維酸125mg)，阿莫西林于1.5小時達血藥峰濃度(Cmax)，約為5.6mg/L，血消除半衰期(tl/2b)約為1小時，8小時尿排出率為50%78%;克拉維酸的藥動學(xué)參數(shù)與單用時相同，正常人口服克拉維酸125g后l小時達血藥峰濃度(Cmax)，約為3.4mg/L。蛋白結(jié)合率為22%30%。血消除半衰期(tl/2b)為0.761.4小時，8小時尿排出率約為46%。兩者口服的生物利用度分別為97%和75%。本品耐酸、耐酶，適用于產(chǎn)酶流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻竇炎；產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌和產(chǎn)酶腸桿菌科細菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬所致的呼吸道、尿路和皮膚軟組織感染等；亦可用于腸球菌所致的輕中度感染。本品也可用于敏感不產(chǎn)酶菌所致的上述各種感染。目前，國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市的阿莫西林/克拉維酸鉀復(fù)方比例有2:1、4:l和7:1，在研在報的復(fù)方比例還有8:1、14:1、16:1等。市售除無菌粉注射劑外，尚有干糖漿劑、片劑(普通片、咀嚼片、分散片)、顆粒劑、干混懸劑等口服劑型。阿莫西林/克拉維酸鉀，其化學(xué)名分別為(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚垸-2-甲酸三水合物和(Z)-(2S,5R)-3-(2-羥亞乙基)-7-氧代-4-氧雜小氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚垸-2-羧酸鉀。阿莫西林和克拉維酸鉀均為引濕性較強的物質(zhì)，且水溶液中不穩(wěn)定而降解，溫度、氧化劑、某些重金屬離子均對其降解起催化作用。阿莫西林、克拉維酸鉀的這些自身特性，可給其各種比例的復(fù)方制劑藥物的制備成型工藝帶來以下難點由于阿莫西林和克拉維酸鉀不同比例隨著增大配比(尤其是大比例)、易吸濕降解、易高溫破壞等影響因素，使得物料混合工序中的混合均勻度難以把握，這給片劑等制劑的成型工藝質(zhì)量控制也增加了難度；同時，為了得到質(zhì)量合格的相關(guān)制劑，勢必造成生產(chǎn)控制成本增加(高昂的低濕度、低溫度的生產(chǎn)環(huán)境的改善投入，特殊設(shè)備的使用，因混合不勻致廢品率增加等)，加大了不同混合比例的復(fù)方原料的開發(fā)難度(目前市售合法混合原料只有2:1配比)，進而造成不能為臨床同類產(chǎn)品用藥提供更多適合的廉價高效的相應(yīng)制劑和生產(chǎn)廠家，這也極不利于該類藥品臨床上的普及利用。因此，在生產(chǎn)環(huán)境和材質(zhì)設(shè)備可以得到保證的前提下，采用市售合法原料-干燥的阿莫西林/克拉維酸鉀(2:1)原粉和阿莫西林，通過找到一種更適當(dāng)?shù)幕旌戏椒òㄟm合兩原料混合均勻的工藝方法和參數(shù)、以及找到一種快速測定混合均勻的適合檢測方法，來實現(xiàn)符合相應(yīng)制劑開發(fā)要求混合均勻的中間物料，是本課題當(dāng)前需解決的研究重點。這對本類復(fù)方制劑的規(guī)?；a(chǎn)和質(zhì)量準(zhǔn)確控制極其重要，對保證臨床充分安全使用藥物的質(zhì)量也是十分必要的，對更多混合配比的原料開發(fā)和相應(yīng)制劑的開發(fā)有積極的推動作用，對降低患者的治療成本具有一定的促進意義。針對阿莫西林/克拉維酸鉀復(fù)方制劑加工難點的解決，國內(nèi)有數(shù)篇不同方法的相關(guān)專利申請。目前有關(guān)專利情況檢索諸見于，申請?zhí)?00410083987.4，一種含有阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀的藥物組合物；申請?zhí)?0510039175.4，(3-環(huán)糊精/阿莫西林包合物及其與克拉維酸鉀的組合物及制備方法；申請?zhí)?00610033852.6，一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物的方法；申請?zhí)?00610045718.8，阿莫西林-克拉維酸鉀分散片；申請?zhí)?6195022.6，含有阿莫西林和克拉維酸的組合物；申請?zhí)?8804095.6，含有阿莫西林和克拉維酸鹽的藥物制劑；申請?zhí)?00710306511.6，一種含有阿莫西林納米粒和克拉維酸鉀的抗生素藥物。其中，98804095.6發(fā)明，含有阿莫西林和克拉維酸鹽、相關(guān)藥用輔料的藥物制劑和GB2005538-A(BeechamGro即)、WO95/28927(SmkhklineBeecham)、WO95/25516(SmithklineBeecham)中已有敘述通過應(yīng)用含有固定比例阿莫西林和克拉維酸鹽的普通半成品顆?？梢詫崿F(xiàn)此目的，然后通過在方法的最后一步加入適當(dāng)量的阿莫西林來實現(xiàn)具有不同比例的最終制劑。4但這些方法都必須先將阿莫西林和克拉維酸與阿莫西林粉末分別成型成顆粒，而且還需加入一定量的微晶纖維素、硅膠等稀釋劑。此外，為了安全地貯存和運輸，克拉維酸鉀已同稀釋劑硅膠、微晶纖維素混和，通常為1:1的比例。這樣進一步增加了制備工藝的復(fù)雜性，而且含有由上面提到的克拉維酸鉀和稀釋劑1:1的混合物組成的克拉維酸鉀制成的片劑，由于藥物的絕對量增加了，因此片劑大小也增加了，這使得該片劑難于吞下。這就需要設(shè)計一種更有效的阿莫西林/克拉維酸原料混和制備方法。我們經(jīng)過反復(fù)探索和研究，開發(fā)研制了阿莫西林/克拉維酸混和原料制備方法。本發(fā)明的方法中，不必先將阿莫西林和克拉維酸與阿莫西林粉末分別成型成顆粒，也不用加入微晶纖維素等稀釋劑就可以達到混和均勻的。由于克拉維酸鉀本身物化性質(zhì)的缺陷性，一批制備的時間不能太長，而且得快速檢測是否混和均勻。所以本發(fā)明還提供了一種阿莫西林/克拉維酸混和原料均勻度快速測定方法。經(jīng)相關(guān)專利和現(xiàn)有技術(shù)文獻檢索結(jié)果顯示，均未見本發(fā)明有關(guān)的阿莫西林/克拉維酸混和原料制備及均勻度快速測定方法的相關(guān)報道。
發(fā)明內(nèi)容為了克服因克拉維酸鉀自身物化性質(zhì)的缺陷性而帶來的阿莫西林/克拉維酸原料混和制備的一系列問題，本發(fā)明提供了阿莫西林/克拉維酸混和原料制備及其均勻度快速測定方法。本發(fā)明的方法中，不必先將阿莫西林和克拉維酸鉀與阿莫西林粉末分別成型成顆粒，也不用加入微晶纖維素等稀釋劑就可以達到混和均勻的，能為阿莫西林/克拉維酸制劑提供一種質(zhì)量穩(wěn)定性、可控性好，制備工藝簡單、經(jīng)濟實用原料。本發(fā)明的均勻度檢測方法中通過直接測定混合原料的水分從而達到間接測定混和均勻度的目的，能使均勻度檢測快速，而精密度和重現(xiàn)性好。本發(fā)明的目的在于提供阿莫西林/克拉維酸混和原料制備及均勻度快速測定方法。本發(fā)明的技術(shù)方案為阿莫西林/克拉維酸混和原料是由兩種原粉組成，其一種原粉含有阿莫西林、克拉維酸，另一種原粉含有阿莫西林但不含克拉維酸；兩種原粉在合適的溫度和濕度條件下，置于混和器中混和即達到混和原料均勻度的要求。所述的阿莫西林、克拉維酸的原粉其中阿莫西林和克拉維酸的重量比為1:1、2:1或4:1，優(yōu)選2:1。所述的阿莫西林/克拉維酸混和原料中阿莫西林和克拉維酸之間的總比例為n:l，n為2-16的數(shù)，其中n優(yōu)選為4、6、7、8、14和16。所述混和，其是以等量遞增法混和方式混和的。所述混和器，其材質(zhì)為鈦鋼或優(yōu)質(zhì)不銹鋼。除非另有說明，這里應(yīng)用的術(shù)語"阿莫西林"和"克拉維酸"包括游離的母體酸和衍生物(例如其鹽)。重量和比例用母體化合物阿莫西林或克拉維酸的重量表示，除非另有說明，否則本申請自始至終應(yīng)用該術(shù)語。阿莫西林合適的衍生物為阿莫西林三水合物、無水阿莫西林和阿莫西林的堿金屬鹽(如阿莫西林鈉)，優(yōu)選地是阿莫西林三水合物。合適的克拉維酸衍生物為克拉維酸的堿金屬鹽，例如克拉維酸鉀。本發(fā)明的混和原料優(yōu)選地含有阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀，該組合已獲得管理部門的認(rèn)可，因此是特別有利的。一種阿莫西林/克拉維酸混和原料均勻度的快速測定方法?？焖贉y定方法精密度和重現(xiàn)性好。通過用《中國藥典》2005版附錄VIIIM水分測定法第一法(費休氏法)a容量滴定法直接測定混合原料的水分從而間接測定其混和均勻度；實現(xiàn)阿莫西林/克拉維酸鉀混和原料均勻度測定方法的快速、靈敏、精確度高。本均勻度測定方法是根據(jù)碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中能與水起定量反應(yīng)的原理以測定水分從而達到測定混和原料均勻度的目的。所用儀器應(yīng)干燥，并能避免空氣中水分的侵入；測定操作宜在干燥處進行。本分析方法包括以下操作步驟-1、費休試液的制備與標(biāo)定(1)制備稱取碘(置硫酸干燥器內(nèi)48小時以上)110g，置干燥的具塞錐形瓶中，加無水吡啶160ml,注意冷卻，振搖至碘全部溶解后，加無水甲醇300ml,稱定重量，將錐形瓶置冰浴中冷卻，在避免空氣中水分侵入的條件下，通入干燥二氧化硫至重量增加72g，再加無水甲醇使成1000ml，密塞，搖勻，在暗處放置24小時。(2)標(biāo)定用水分測定儀直接標(biāo)定?；蛉「稍锏木呷Ｆ?，精密稱入重蒸餾水約30mg，除另有規(guī)定外加無水甲醇2-5ml，在避免空氣中水分侵入的條件下，用本液滴定至溶液由淺黃色變?yōu)榧t棕色，另作空白試驗，按下式計算f=w/(a-b;>式中F為每lml費體氏試液相當(dāng)于水的重量，mg;a為滴定所消耗費體氏試液的容積，ml;B為空白所消耗費體氏試液的容積，ml。(3)測定精密稱取供試品適量(約消耗費體氏試液l-5ml)，除另有規(guī)定外，溶劑為無甲醇，用水分測定儀直接測定?；?qū)⒐┰嚻分糜诟稍锏木呷Ｆ恐校尤軇?-5ml，在不斷攪拌下用費體氏試液滴定至溶液由淺黃色變?yōu)榧t棕色，另作空白試驗，按下式計算:供試品中水分含量W水(％)-(A-B)*F*100%/W式中-W水為供試品中水分含量；A為供試品所消耗費體氏試液的容積，ml;B為空白所消耗費體氏試液的容積，ml;F為每lml費體氏試液相當(dāng)于水的重量，mg;W為供式品的重量。由于考慮到克拉維酸鉀在原料混和中只有一次稱量誤差，而水分測定是測定阿莫西林的結(jié)晶水(附著水可以忽略不計)；所以我們以阿莫西林/克拉維酸鉀混和原料中克拉維酸鉀的含量作為混和均勻度的控制指標(biāo)，克拉維酸鉀含量按下式計算-W克(%)-(100-419.46*\￥水/54.06)%式中W克為供試品中克拉維酸鉀含量；W水為供試品中水分含量。然后根據(jù)阿莫西林/克拉維酸鉀混和原料中克拉維酸鉀的理論含量(即標(biāo)示量)和所測得的阿莫西林/克拉維酸鉀混和原料中克拉維酸鉀的實際含量即可以得出阿莫西林/克拉維酸鉀混和原料的均勻度。在該種阿莫西林/克拉維酸混和原料的均勻度檢測方法中，不必花時間將供試樣品配成溶液，只需準(zhǔn)確稱定供試樣品，投入費體氏水分測定儀直接測定，整過程耗時15-20分鐘，比高效液相測試方法快速。同時因為水分測儀的精確度可以達0.01%，所以該方法能夠滿足《中國藥典》中對藥用原料混和均勻度的要求。由于本檢測方法中，進行了空白試驗，所以去除了系統(tǒng)誤差等，測試實驗數(shù)據(jù)重現(xiàn)性好。本發(fā)明提供的阿莫西林/克拉維酸混和原料制備方法工藝質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性好；混和原料混和均勻度快速測定方法精密度和重現(xiàn)性好。具體實施方式實施例1阿莫西林/克拉維酸鉀(8:1)混和原料制備(Al)配比阿莫西林/克拉維酸鉀(2:1)混粉1.875Kg7阿莫西林原粉3.750Kg制備工藝將冷藏保存的原料阿莫西林/克拉維酸鉀(2:1)混粉置于優(yōu)質(zhì)不銹鋼混和器中，控制混和器內(nèi)的溫度低于20'C、相對濕度低于30%，按等量遞增混和方式與阿莫西林原粉混和20-45min，即得阿莫西林/克拉維酸鉀(8:1)混和原料。按上述方法制備的阿莫西林/克拉維酸混和原料，符合藥用原料混和均勻度的要求。實施例2阿莫西林/克拉維酸鉀(14:1)中間混和原料制備(A2)配比阿莫西林/克拉維酸鉀(2:1)混粉1.875Kg阿莫西林原粉7.500Kg制備工藝將冷藏保存的原料阿莫西林/克拉維酸鉀(2:1)混粉置于優(yōu)質(zhì)不銹鋼混和器中，控制混和器內(nèi)的溫度低于20°C、相對濕度低于30%，按等量遞增混和方式與阿莫西林原粉混和20-45min，即得阿莫西林/克拉維酸鉀(8:1)混和原料。按上述方法制備的阿莫西林/克拉維酸混和原料，符合藥用原料混和均勻度的要求。實施例3阿莫西林/克拉維酸鉀(8:1)混和原料(Al)均勻度的測定(1)費體氏試液標(biāo)定用水分測定儀直接標(biāo)定。或取干燥的具思玻瓶，精密稱入重蒸餾水約30mg，除另有規(guī)定外加無水甲醇2-5ml，在避免空氣中水分侵入的條件下，用本液滴定至溶液由淺黃色變?yōu)榧t棕色，另作空白試驗，按下式計算F=W/(A-B)式中F為每lml費體氏試液相當(dāng)于水的重量，mg;A為滴定所消耗費體氏試液的容積，ml;B為空白所消耗費體氏試液的容積，ml;(2)樣品水分測定精密稱取供試品適量(約消耗費體氏試液l-5ml)，除另有規(guī)定外，溶劑為無甲醇，用水分測定儀直接測定?；?qū)⒐┰嚻分糜谇г锏木呷Ｆ恐?，加溶?-5ml，在不斷攪拌下用費體氏試液滴定至溶液由淺黃色變?yōu)榧t棕色，另作空白試驗，按下式計算供試品中水分含量W水(％)=(A-B)*F*100%/W式中W水為供試品中水分含量；A為供試品所消耗費體氏試液的容積，ml;B為空白所消耗費體氏試液的容積，ml;F為每lml費體氏試液相當(dāng)于水的重量，mg;W為供式品的重量。以阿莫西林/克拉維酸混和原料中克拉維酸鉀的含量作為混和均勻度的控制指標(biāo)，克拉維酸鉀含量按下式計算W克(%):=(100-419.46蜂W水/54.06)%式中W克為供試品中克拉維酸鉀含量；W水為供試品中水分含量。理相混和阿莫西林/克拉維酸鉀(8:1)混和原料中克拉維酸鉀的理論含量為11.48%。在制備的阿莫西林/克拉維酸鉀(8:1)混和原料中取5個點進行混和均勻度測定。測定結(jié)果如下表l。表1實施例1混和原料(Al)的混和均勻度測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注表l中RSD為相對平均偏差，平均值一為點取樣品的測定平均值。檢測結(jié)果顯示，實施例l按上述方法制備的阿莫西林/克拉維酸鉀(8:l)混和原料樣品(Al)，符合藥用原料混和均勻度的要求。權(quán)利要求1、一種阿莫西林/克拉維酸混和原料及其制備方法，其特征在于該混和原料是由兩種原粉組成，其一種原粉含有阿莫西林、克拉維酸，另一種原粉含有阿莫西林但不含克拉維酸；兩種原粉在合適的溫度和濕度條件下，置于混和器中混和即達到混和原料均勻度的要求。2、按照權(quán)利要求1所述的含有阿莫西林、克拉維酸的原粉，其特征在于其中阿莫西林和克拉維酸的重量比為1:1、2:1或4:1，優(yōu)選2:1。3.按照權(quán)利要求1和2所述，其特征在于阿莫西林是阿莫西林水合物和無水阿莫西林，其中優(yōu)選阿莫西林三水化合物。4、按照權(quán)利要求1所述，其特征在于阿莫西林/克拉維酸混和原料中阿莫西林和克拉維酸之間的總比例為n:l，n為2-16的數(shù)，其中n優(yōu)選為4、6、7、8、14和16。5、按照權(quán)利要求l所述混和，其特征在于混和方式為等量遞增法混和。6、按照權(quán)利要求1所述混和器，其特征在于混和器材質(zhì)為鈦鋼或優(yōu)質(zhì)不銹鋼。7、一種阿莫西林/克拉維酸混和原料均勻度的快速測定方法，其特征在于該測定方法通過直接測定混和原料的水分從而達到間接測定混和原料均勻度的目的。全文摘要本發(fā)明公開了一種阿莫西林/克拉維酸混和原料制備及均勻度快速測定方法。該種阿莫西林/克拉維酸混和原料，不必先將阿莫西林和克拉維酸與阿莫西林粉末分別成型成顆粒，也不用加入微晶纖維素等稀釋劑就可以達到混和均勻目的。本發(fā)明可為阿莫西林/克拉維酸制劑提供質(zhì)量可控性、混和均勻度好的阿莫西林/克拉維酸高濃度比的主藥來源，并使其制備工藝簡單，質(zhì)量可控性、穩(wěn)定性好，而且成型生產(chǎn)成本低。同時本發(fā)明還提供了一種阿莫西林/克拉維酸混和原料均勻度快速測定方法，其是通過直接測定混合原料的水分從而達到間接測定其混和均勻度的目的。均勻度快速測定方法精密度和重現(xiàn)性好。文檔編號A61K31/429GK101502512SQ20081021228公開日2009年8月12日申請日期2008年9月9日優(yōu)先權(quán)日2008年9月9日發(fā)明者宮清霞,張慧英,李華凌,賀同慶,賈法強,魯鳳莉申請人:山東淄博新達制藥有限公司