專利名稱：：具有降血糖作用的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的中西藥組合物，具體的說是包含番石榴葉提取物與羅格列酮或吡格列酮的組合物，屬于藥品的
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：糖尿病已經(jīng)成為一個世界性問題。目前，全球共有1.8億糖尿病患者，預(yù)計到2030年，患者人數(shù)將翻一番——達(dá)至lj3.6億。在中國，據(jù)2007年中國糖尿病學(xué)會學(xué)術(shù)研討會消息，患病人數(shù)已達(dá)到3980萬，預(yù)計到2025年這個數(shù)字將超過5930萬。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新數(shù)據(jù)顯示，2007年，全世界約有380萬人死于糖尿病，是死于瘧疾人數(shù)的4倍，與死于艾滋病的人數(shù)相當(dāng)。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，發(fā)展中國家糖尿病患者約占全世界糖尿病患者總數(shù)的五分之四，并且這一數(shù)值在未來25年里將會增加150%。全球范圍內(nèi)，每IO秒鐘就有兩個人被診斷為新發(fā)糖尿病，和一個糖尿病患者死亡。糖尿病已成為繼腫瘤和心血管疾病之后的第三大威脅人類生命健康的疾病。目前，中國已經(jīng)成為繼印度之后的第二大糖尿病大國。專家預(yù)計在未來50年內(nèi)，糖尿病將是中國最嚴(yán)重的公共健康問題之一。因此，開發(fā)新型的糖尿病藥物或復(fù)方制劑就有其必要性。北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會教學(xué)組組長郭曉蕙指出，目前國內(nèi)糖尿病發(fā)病情況不容樂觀，值得關(guān)注的是糖尿病發(fā)病年齡逐漸年輕化，不少國家兒童II型糖尿病已占糖尿病兒童的50%至80%;存在為數(shù)眾多的糖耐量受損者，他們的大量存在預(yù)示著糖尿病爆發(fā)性流行的趨勢還在繼續(xù)發(fā)展。而糖尿病的發(fā)生是由于機(jī)體無法產(chǎn)生足夠的胰島素以維持正常的血糖水平，或者是細(xì)胞對胰島素不敏感所致。I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)患者胰腺產(chǎn)生的胰島素很少或者完全不產(chǎn)生胰島素。II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)患者胰腺能繼續(xù)產(chǎn)生胰島素，有時甚至胰島素水平超過正常人。然而機(jī)體對胰島素的作用產(chǎn)生抵抗，導(dǎo)致胰島素相對缺乏。其中n型糖尿病患者占糖尿病患者的絕大多數(shù)，約占90%。而且糖尿病會產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥長期高血糖損害血管、神經(jīng)及其他內(nèi)臟結(jié)構(gòu)。復(fù)合的糖基物質(zhì)堆積在小血管壁，使其變厚和易滲漏。血管壁變厚，血管供血量越來越少，尤其是支配皮膚和神經(jīng)的血管變化更明顯。血糖控制不佳亦可引起血中脂肪物質(zhì)升高，加速動脈粥樣硬化(在血管壁形成斑塊)。糖尿病患者中，動脈粥樣硬化為非糖尿病者26倍，男女兩性均可發(fā)生。大、小血管的循環(huán)血量不足可損害心臟、大腦、雙下肢、眼、腎臟、神經(jīng)、皮膚等，使創(chuàng)口愈合緩慢。正因?yàn)橐陨系脑?，糖尿病患者易合并許多嚴(yán)重慢性并發(fā)癥。心臟病發(fā)作及卒中很常見。眼睛的血管損害可引起視力喪失(糖尿病性視網(wǎng)膜病變)。腎臟功能異常，導(dǎo)致腎衰竭，需透析治療。神經(jīng)損害有數(shù)種表現(xiàn)。如果是單一神經(jīng)病變(單神經(jīng)病)，一側(cè)上肢或下肢可突然無力；如果雙手、雙下肢、雙足神經(jīng)受損(糖尿病性多神經(jīng)病)，可出現(xiàn)感覺異常及針剌或燒灼樣疼痛，四肢無力；如果皮膚神經(jīng)受損，病人不能感覺擠壓或溫度變化，使皮膚可能反復(fù)受傷。皮膚血流供應(yīng)不足也可導(dǎo)致潰瘍形成，傷口愈合緩慢。足部潰瘍可較深、感染、愈合不良，甚至需要截肢。在過去的幾十年中，全世界開發(fā)了許多針對糖尿病的藥物。在經(jīng)過這么多年的臨床使用后，我們對這些藥物的療效及副作用有了清晰的認(rèn)識。因此要正確治療II型糖尿病,首先要認(rèn)識其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性。II型糖尿病患者中，約80%90%存在胰島素抵抗，且通常在糖尿病發(fā)病前就已存在。近年來對糖尿病自然病程的研究顯示，在糖耐量減退的中間期，外周組織在胰島素作用下對葡萄糖的攝取減少，肝臟產(chǎn)生的葡萄糖量增加。此時，由于胰腺e細(xì)胞代償性增加胰島素的分泌，防止了空腹血糖的升高。但隨著e細(xì)胞功能的喪失，胰島素分泌減少以及肌肉、脂肪等外周組織胰島素抵抗的加重，高血糖現(xiàn)象隨之發(fā)生，并最終導(dǎo)致n型糖尿病。由此可見，只有針對n型糖尿病病理生理學(xué)基礎(chǔ)，即胰島素抵抗和p細(xì)胞功能障礙的治療才能取得最佳療效。胰島素抵抗和e細(xì)胞功能障礙由多個通路引發(fā)，這使得當(dāng)前單一治療不能改變糖尿病的自然病程，療效不佳。胰島素抵抗的機(jī)制也相當(dāng)復(fù)雜，涉及肝臟、肌肉、脂肪和胰島等多種組織。要想完全緩解胰島素抵抗，需要多種藥物聯(lián)合治療。例如:馬來酸羅格列酮(文迪雅)是噻唑烷二酮類(TZD)抗糖尿病藥物，主要作用是增加脂肪組織和骨骼肌等外周組織對胰島素的敏感性，并可通過對3細(xì)胞的直接或間接作用來改善P細(xì)胞功能，但降低肝臟葡萄糖輸出的作用較弱。而二甲雙胍的降糖機(jī)理主要是減少肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，不僅提高肝臟對胰島素的敏感性，降低肝臟對糖新生底物的吸收，還可降低肝糖原的分解，但其對外周組織胰島素抵抗的改善作用相對較弱。兩者聯(lián)用，才能強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，最大程度緩解胰島素抵抗。而磺脲類藥物直接作用于3細(xì)胞，雖使胰島素分泌增加，但保護(hù)0細(xì)胞功能的作用不如TZD，聯(lián)合治療才更有助于血糖長期穩(wěn)定控制。a糖苷酶抑制劑則主要通過抑制小腸內(nèi)的糖苷酶，延緩胃腸道碳水化合物的消化和吸收達(dá)到降低血糖目的。而中藥經(jīng)臨床應(yīng)用，也有較好的臨床效果，其中番石榴葉提取物可通過提高胰島素敏感性，保護(hù)胰島，調(diào)節(jié)胰島素釋放，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，對小腸a-葡萄糖苷酶活性具有較強(qiáng)的抑制作用進(jìn)行降糖，但效果不及化藥。從上述各藥的作用看來，顯然單個藥物并不能滿意地完全針對II型糖尿病的發(fā)病機(jī)制。然而非復(fù)方聯(lián)合用藥依從性差，根據(jù)英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)結(jié)果，使用磺脲類、胰島素和二甲雙胍等傳統(tǒng)抗糖尿病藥物單藥治療，不能保持血糖控制的長期達(dá)標(biāo)。雖然增加單藥治療的用藥劑量在短期內(nèi)可增強(qiáng)血糖控制效果，但并不能阻止長期治療過程中血糖控制效果的減退。而且，藥物劑量越大，不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險也就越大，從而降低患者對治療的依從性。據(jù)統(tǒng)計，單藥治療3年后，需聯(lián)合治療的患者比例約為50%，9年后該比例升至75%。這些數(shù)據(jù)提示，隨著時間的延長，大多數(shù)患者需通過多種藥物聯(lián)合治療才能使血糖控制達(dá)標(biāo)。此外，與單藥治療相比，聯(lián)合治療降糖幅度較大，有助于提高患者的血糖控制達(dá)標(biāo)率，進(jìn)一步降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。n型糖尿病是一種常見的慢性疾病，大部分患者需要終身用藥。有資料顯示，糖尿病患者對降糖治療的依從性隨方案復(fù)雜性的增加而下降，依從性越差，患者的血糖控制情況通常也就越差，反之亦然。因此，用藥次數(shù)的減少可提高患者對降糖治療的依從性，進(jìn)而促進(jìn)血糖的控制，改善患者的長期預(yù)后。所以固定復(fù)方制劑是治療n型糖尿病的趨勢，然而化學(xué)藥物常具有輕重不同的副作用，聯(lián)合用藥后，會增加副作用的發(fā)生率，給廣大患者的用藥安全帶來隱患。為改變這種狀況，一直以來，臨床上一直嘗試用植物中藥進(jìn)行治療。但中藥單獨(dú)使用時，雖然有較好的降糖效果，但存在起效慢，需在有經(jīng)驗(yàn)的中醫(yī)指導(dǎo)下辯證使用的缺點(diǎn)。因此本發(fā)明嘗試將中藥與西藥結(jié)合起來，避免各自的缺點(diǎn)，同時產(chǎn)生協(xié)同作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明在于提供一種可供口服的用于糖尿病治療降血糖的中西藥復(fù)方制劑。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種具有降血糖作用的藥物組合物，含有番石榴葉提取物和羅格列酮或吡格列酮。所述番石榴葉提取物與羅格列酮的重量比優(yōu)選為300:1150。所述番石榴葉提取物與吡格列酮的重量比優(yōu)選為40:12。所述的制劑可以為膠囊、普通片、腸溶片、緩釋片等。所述的番石榴葉提取物可以由下述方法制取番石榴葉加水煎煮兩次，過濾，濾液加乙醇醇沉，濾液濃縮，烘干。本發(fā)明在于發(fā)揮番石榴葉提取物與羅格列酮或吡格列酮的降糖作用，使中藥提取物與西藥能發(fā)揮協(xié)同作用，又能減少不良反應(yīng)，充分發(fā)揮化藥療效確切，起效迅速的優(yōu)點(diǎn)，又能發(fā)揮中藥平衡人體，低毒的作用。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)1、相同療效的情況下，減少了單獨(dú)使用羅格列酮或吡格列酮的用量單獨(dú)使用的常規(guī)量羅格列酮4mg/日，吡格列酮1530mg/日；使用本發(fā)明制劑的用量為羅格列酮12mg/日，吡格列酮0.7515mg/日；同時，副作用降低。2、根據(jù)兩者的不同作用機(jī)理，番石榴葉提取物與噻唑烷二酮類藥物具有協(xié)同作用。3、本發(fā)明中利用了中藥的降糖作用，對人體有平衡作用。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。在下面的實(shí)施例中，所用番石榴葉提取物是按下述方法提取得到番石榴葉加水煎煮兩次，過濾，濾液加乙醇醇沉，濾液濃縮，烘干。番石榴葉提取物300mg羅格列酮1mg輔料適量輔料為水溶性淀粉，按常規(guī)膠囊工藝制作成膠囊即可。實(shí)施例2普通片制劑其組份及含量為番石榴葉提取物300mg羅格列酮2mg輔料適量輔料為微晶纖維素(MCC)等，按常規(guī)片劑工藝制作成所需規(guī)格的片劑即可。實(shí)施例3腸溶片制劑其組份及含量為番石榴葉提取物300mg羅格列酮4mg輔料適量輔料為羥丙甲基纖維素(HPMC)等，按常規(guī)片劑工藝制作成所需規(guī)格的片劑(片芯)，再用腸溶衣包裹即可。實(shí)施例4緩釋片制劑其組份及含量為番石榴葉提取物300mg羅格列酮4mg輔料適量輔料為羥丙甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)，按常規(guī)緩釋片劑工藝制作成所需規(guī)格的緩釋片即可。實(shí)施例5膠囊制劑其組份及含量為番石榴葉提取物300mg吡格列酮7.5mg輔料適量輔料為水溶性淀粉，按常規(guī)膠囊工藝制作成所需規(guī)格的膠囊即可。實(shí)施例6普通片制劑其組份及含量為番石榴葉提取物300mg吡格列酮15mg輔料適量輔料為微晶纖維素(MCC)等，按常規(guī)片劑工藝制作成所需規(guī)格的片劑即可。實(shí)施例7腸溶片制劑其組份及含量為番石榴葉提取物300mg吡格列酮7.5mg輔料適量輔料為羥丙甲基纖維素(HPMC)等，按常規(guī)片劑工藝制作成所需規(guī)格的片劑(片芯)，再用腸溶衣包裹即可。實(shí)施例8緩釋片制劑其組份及含量為番石榴葉提取物300mg吡格列酮15mg輔料適量輔料為羥丙甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)，按常規(guī)緩釋片劑工藝制作成所需規(guī)格的緩釋片即可。實(shí)驗(yàn)例為驗(yàn)證番石榴葉提取物與吡格列酮具有協(xié)同作用，進(jìn)行了如下實(shí)驗(yàn)針對噻唑烷二酮類的作用特點(diǎn)，建立了高果糖誘導(dǎo)大鼠胰島素抵抗的模型-SD大鼠予普通飼料(碳水化合物60。/。、脂肪11%、蛋白質(zhì)29%)喂養(yǎng)4周，大鼠以高果糖飼料(果糖66%、脂肪12%、蛋白質(zhì)22%)喂養(yǎng)，再過4周后，即可成模。然后以市售的馬來酸羅格列酮片、鹽酸吡格列酮片及消渴降糖膠囊(番石榴葉提取物膠囊)為對照品，以FPG(血糖)，HbAlc(糖化血紅蛋白)為指標(biāo)，考察本品(番石榴葉提取物+羅格列酮；番石榴葉提取物+吡格列酮，采用實(shí)施例l、2、3、5、6作為試驗(yàn)樣品，)的降糖作用。其結(jié)果見表l表l-l治療前、后血糖、糖化血紅蛋白的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>該表顯示治療各組(馬來酸羅格列酮片組、鹽酸吡格列酮片組、番石榴葉提取物+羅格列酮組、番石榴葉提取物+吡格列酮組)之間有顯著性差異，說明番石榴葉提取物與羅格列酮(或吡格列酮)有協(xié)同作用。權(quán)利要求1、一種具有降血糖作用的藥物組合物，其特征在于含有番石榴葉提取物和羅格列酮或吡格列酮。2、如權(quán)利要求1所述的具有降血糖作用的藥物組合物，其特征在于所述番石榴葉提取物與羅格列酮的重量比為300:14。3、如權(quán)利要求1所述的具有降血糖作用的藥物組合物，其特征在于所述番石榴葉提取物與吡格列酮的重量比為300:7.515。4、如權(quán)利要求1至3中之一所述的具有降血糖作用的藥物組合物，其特征在于所述的番石榴葉提取物是由下述方法提取得到的物質(zhì)番石榴葉加水煎煮兩次，過濾，濾液加乙醇醇沉，濾液濃縮，烘干。全文摘要本發(fā)明公開了一種具有降血糖作用的藥物組合物，含有番石榴葉提取物和羅格列酮或吡格列酮。本發(fā)明在于發(fā)揮番石榴葉提取物與羅格列酮或吡格列酮的降糖作用，使兩者能發(fā)揮協(xié)同作用，又能減少不良反應(yīng)，充分發(fā)揮化藥療效確切，起效迅速的優(yōu)點(diǎn)，又能發(fā)揮中藥平衡人體，低毒的作用。文檔編號A61K36/185GK101347511SQ200810214380公開日2009年1月21日申請日期2008年9月5日優(yōu)先權(quán)日2008年9月5日發(fā)明者伍曾利,劉全勝,俊曹,明馬申請人:劉全勝