專(zhuān)利名稱(chēng)：一種格列吡嗪緩釋顆粒劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到格列吡嗪緩釋顆粒劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著人民生活水平的日益提高，糖尿病患病率正急劇增加，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，1985 年全世界約有3000萬(wàn)糖尿病人，至1997年增至1. 35億，1999年增加到1. 43億，據(jù)估計(jì)2010 年將達(dá)到2.4億；其中90%為2型糖尿病?，F(xiàn)在對(duì)于2型糖尿病的治療主要有胰島素治療法、 雙胍類(lèi)藥物治療、磺脲類(lèi)藥物治療和噻唑烷二酮類(lèi)、減少碳水化合物吸收的藥物、醛糖還原 酶抑制劑等。胰島素由于藥物劑量的難控制性和使用的不方便一般不作為治療糖尿病的一線 用藥；醛糖還原酶抑制劑由于特殊的作用機(jī)制和價(jià)格昂貴也不作為糖尿病的一線用藥。故較 多使用的是雙胍類(lèi)及磺脲類(lèi)的藥物作為治療2型糖尿病的一線用藥。
磺脲化合物應(yīng)用于治療糖尿病己有30多年，大量臨床實(shí)踐證明磺脲化合物是治療2型 糖尿病較好的藥劑。格列吡嗪作為第二代磺脲化合物降糖藥因其劑量小，作用強(qiáng)且持久，臨 床上己較廣泛應(yīng)用于經(jīng)飲食、體育鍛煉不能控制的2型糖尿病患者。
格列吡嗪藥理作用①促進(jìn)胰腺胰島卩細(xì)胞分泌胰島素，先決條件是胰島P細(xì)胞還有一 定的合成和分泌胰島素的功能；②通過(guò)增加門(mén)靜脈胰島素水平或?qū)Ω闻K直接作用，抑制肝糖 原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；(D也可能增加胰外組織對(duì)胰島素的敏感 性和糖的利用(可能主要通過(guò)受體后作用)。因此，總的作用是藥動(dòng)學(xué)吸收快，口服后1 2.5 小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，作用持續(xù)時(shí)間可達(dá)24小時(shí)，1/2為2.5 4小時(shí)。主要經(jīng)肝代謝失去活 性，第1天97%排出體外，第2天100%排出體外。
除降血糖外，格列吡嗪還可改善高脂血癥，降低甘油三酯和膽固醇水平，提高高密度脂 蛋白膽固醇在總膽固醇中比率；還可抑制血小板聚集和促進(jìn)纖維蛋白溶解，.因而對(duì)血管病變 有一定的防治作用。
格列吡嗪是一種較理想的2型糖尿病的一線用藥。
但現(xiàn)有技術(shù)將格列吡嗪制備成普通胃溶片或膠囊劑，由于格列吡嗪的代謝半衰期短，這
就需要病人長(zhǎng)期每天多次用藥(一日2 6次)，并且起效慢，這樣會(huì)導(dǎo)致較差的患者順應(yīng)性而
難以保證治療效果。因此，尋找到能解決此問(wèn)題的適合制劑，是本發(fā)明的目標(biāo)任務(wù)。我們經(jīng)
過(guò)反復(fù)探索，開(kāi)發(fā)研制了格列吡嗪緩釋顆粒劑，這種緩釋劑型的優(yōu)點(diǎn)在于既起效相對(duì)較快，
又可以延緩藥品的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性，保持有效血藥濃度,
提高療效，減少副作用。
經(jīng)相關(guān)專(zhuān)利和現(xiàn)有技術(shù)、文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，己有關(guān)于格列吡嗪緩釋片(格列吡嗪緩釋
3片國(guó)藥準(zhǔn)字H10970356揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)和格列吡嗪緩釋膠囊(格列吡嗪緩釋膠 囊國(guó)藥準(zhǔn)字H20040825杭州康恩貝制藥有限公司、國(guó)藥準(zhǔn)字H20000052蘇州統(tǒng)華藥品有 限公司)的報(bào)道，還未見(jiàn)格列吡嗪緩釋顆粒的報(bào)道。
經(jīng)相關(guān)專(zhuān)利和現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，均未見(jiàn)格列吡嗪緩釋顆粒劑的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服格列吡嗪每日多次服藥，導(dǎo)致較差的患者順應(yīng)性等缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了格列吡 嗪緩釋顆粒劑。其能延緩藥品的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性，保持 有效血藥濃度，提高療效，減少副作用
本發(fā)明的目的在于提供格列吡嗪緩釋顆粒劑及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案為格列吡嗪緩釋顆粒劑及其制備方法，其特征在于按重量百分比 該顆粒劑含有如下成分 格列吡嗪5份 緩釋材料5 200份
其他輔料0 600份 格列吡嗪緩釋顆粒劑規(guī)格為1 25呢。
所述的緩釋材料選自以下物質(zhì)中的一種或多種羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、
甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯類(lèi)、羧 甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯等。
所述的格列吡嗪緩釋顆粒劑，還可進(jìn)一步含有制藥工業(yè)上常用的輔料，如填充劑、崩解 劑、致孔劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、乳化劑、增塑劑等。
所述粘合劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種淀粉、明膠、木糖、乳糖、合成膠、海藻酸 鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、蠟、醇等。
所述溶劑可以選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等的一種或多種；乳化劑可以選用span80 "pan85等的一種或多種；致孔劑可以選用木糖、乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、 水溶性鹽類(lèi)等的一種或多種。
所述潤(rùn)滑劑可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、 氫化植物油、聚乙二醇等。
所述增塑劑可以選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯 二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一種。
本發(fā)明所涉格列吡嗪緩釋顆粒劑可按干法、濕法、噴霧干燥、離心造粒等現(xiàn)有制粒工藝制備。
格列吡嗪緩釋顆粒劑是在成型的素顆粒上包上緩釋材料制成緩釋顆粒劑，或者將緩釋材 料作為緩釋的骨架滲和到成型的其他輔料中按干法或濕法制粒工藝制備，制粒后干燥、整粒 成顆粒，即得緩釋顆粒劑。
本發(fā)明提供的格列吡嗪緩釋顆粒劑可以延緩主藥的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提 高病人的順應(yīng)性。
本發(fā)明提供的格列吡嗪緩釋顆粒劑制備工藝質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性好。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 處方.-
格列吡嗪 5.00g
羥丙基甲基纖維素 100.00g
微晶纖維素 150.00g
淀粉 140.00g
乳糖 100.00g
硬脂酸鎂 5.00g
70%乙醇 適量
制 成 1000袋
制備工藝
將格列吡嗪、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂分別過(guò)80目篩 后備用，按處方量稱(chēng)取羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂，置混合機(jī) 中混勻后再與格列吡嗪等量遞增法混勻，加入70%乙醇適量，制粒、整粒，45 °C干燥45min， 用搖擺式顆粒機(jī)過(guò)16目篩網(wǎng)整粒，對(duì)顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，檢查合格后包裝。
按上述方法制備的格列吡嗪緩釋顆粒，符合《中國(guó)藥典2005年版二部》'制劑通則'中 規(guī)定的相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目的要求。
實(shí)施例2 處方素顆粒格列吡嗪 10. 00g
聚乙烯吡咯垸酮 30.00g
淀粉 200.00g
木糖 20,00g
硬脂酸鎂 1.50g
80%乙醇 適量
1 1000袋
處方緩釋包衣液
羥丙基甲基纖維素 25份
乙基纖維素 10份
丙二醇 5份
吐溫80 1.5份
二氧化鈦 6份
滑石粉 4份
2%乙基纖維素乙醇液 適量
制備工藝
將格列吡嗪、聚乙烯吡咯垸酮、淀粉、木糖、硬脂酸鎂分別過(guò)120目篩，按處方量稱(chēng)取
聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、木糖、硬脂酸鎂，置混合機(jī)中混勻后再與格列吡嗪等量遞增法混勻，
置于離心造粒機(jī)中，噴入適量的80%乙醇溶液制粒，按緩釋包衣液處方配備包衣液對(duì)素顆粒
進(jìn)行包衣，對(duì)包衣顆粒進(jìn)行含量測(cè)定。檢查合格后，包裝。
按上述方法制備的格列吡嗪緩釋顆粒，符合《中國(guó)藥典2005年版二部》'制劑通則'中
規(guī)定的相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目的要求。
實(shí)施例3 處方
格列吡嗪 7.50g
羥丙基甲基纖維素 60.0g
乙基纖維素 30.0g
微晶纖維素 150. OOg
淀粉 150. OOg木糖 80. 00g
硬脂酸鎂 2.0g
4 %聚乙烯吡咯垸酮乙醇溶液 適量 ^ ^ 1000袋
制備工藝
將格列吡嗪、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、木糖、硬脂酸鎂分
別過(guò)80目篩，按處方量稱(chēng)取羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、木糖、 硬脂酸鎂，置混合機(jī)中混合均勻后與格列吡嗪等量遞增法混勻，4%聚乙烯吡咯垸酮乙醇溶液 適量制軟材，于顆粒機(jī)中制粒。將上述制得的顆粒于60°C干燥lh 。再通過(guò)搖擺式顆粒機(jī)， 用20目篩網(wǎng)整粒。對(duì)混合顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，檢査合格后包裝。
按上述方法制備的格列吡嗪緩釋顆粒，符合《中國(guó)藥典2005年版二部》'制劑通則'中 規(guī)定的相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目的要求。
實(shí)施例4 處方素顆粒
格列吡嗪 5. OOg
聚乙烯吡咯烷酮 35.00g
微晶纖維素 200.0g
乳糖 100.0g
硬脂酸鎂 3.5g
80%乙醇 適量
"1^ 1 1000袋
處方緩釋包衣液
羥丙基甲基纖維素 15份
丙二醇 3份
二氧化鈦 2份
十二烷基硫酸鈉 1份
滑石粉 2份制備工藝
將格列吡嗪、聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂分別過(guò)120目篩，按處方 量稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂，置混合機(jī)中混合均勻后與格列吡嗪
等量遞增法混勻，置于離心造粒機(jī)中，噴入80%乙醇制素顆粒，按緩釋包衣液處方配備包衣
液對(duì)素顆粒進(jìn)行包衣，對(duì)包衣顆粒進(jìn)行含量測(cè)定，檢査合格后，包裝。
按上述方法制備的格列吡嗪緩釋顆粒，符合《中國(guó)藥典2005年版二部》'制劑通則'中 規(guī)定的相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目的要求。
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權(quán)利要求
1、格列吡嗪緩釋顆粒劑及其制備方法，其特征在于按重量百分比該顆粒劑含有如下成分格列吡嗪5份緩釋材料5～200份其他輔料0～600份格列吡嗪緩釋顆粒劑規(guī)格為1～25mg；格列吡嗪緩釋顆粒劑制備方法在成型的素顆粒上包上緩釋材料制成緩釋顆粒劑，或者將緩釋材料作為緩釋的骨架摻和到成型的其他輔料中按干法或濕法制粒工藝制備，制粒后干燥、整粒成顆粒，即得緩釋顆粒劑。
2、 按照權(quán)利要求l所述，其特征在于緩釋材料選自以下物質(zhì)中的一種或多種羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、聚羧乙烯類(lèi)、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯等。
3、 按照權(quán)利要求1所述，其特征在于輔料為填充劑、崩解劑、致孔劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、乳化劑、增塑劑等。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的輔料，其特征在于其中的粘合劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種淀粉、明膠、木糖、乳糖、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、蠟、醇等。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的輔料，其特征在于其中增溶劑可以選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等的一種或多種；乳化劑可以選用span8(Uspan85等的一種或多種；致孔劑可以選用木糖、乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、水溶性鹽類(lèi)等的一種或多種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的輔料，其特征在于其中潤(rùn)滑劑可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇等。
7、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的輔料，其特征在于其中增塑劑可以選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一種。
8、 按照權(quán)利要求l所述，其特征在于所述制備方法中，顆粒劑可按干法、濕法、噴霧干燥、離心造粒等現(xiàn)有制粒工藝制備。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了格列吡嗪緩釋顆粒劑及其制備方法，主要由格列吡嗪原料藥、緩釋材料及適當(dāng)其他輔料制成。本發(fā)明提供的格列吡嗪緩釋顆粒劑可以延緩主藥的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。本發(fā)明提供的格列吡嗪緩釋顆粒劑制備工藝質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性好。
文檔編號(hào)A61K31/4965GK101502518SQ200810215520
公開(kāi)日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2008年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月4日
發(fā)明者英 安, 張慧英, 張玲玲, 賀同慶, 賈法強(qiáng) 申請(qǐng)人:山東淄博新達(dá)制藥有限公司