專利名稱：一種治療心血管疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及藥物治療領域，更具體地說涉及治療心血管疾病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
在我國,心腦血管疾病是致人死亡的第一病因。隨著生活水平的提高，人們 的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，活動量減少，膽固醇的攝入量和體重指數(shù)都在增加，這 些都是引發(fā)心腦血管疾病的危險因素。我國近年來心腦血管疾病發(fā)病率逐年上 升。
心血管疾病中的高血壓、心肌梗死和心絞痛是男性和女性最常見的死因之 一。除了冠脈病外，腦血管病和卒中也是最常見的死因病。此外，心血管病引 起源自卒中、充血性心力衰竭、外周血管病、靜脈機能不全和多發(fā)梗塞性癡呆 明顯的致殘。大多數(shù)心血管病是動脈粥樣硬化的直接結(jié)果。
多種藥物可用于心血管疾病的治療。在單一藥物不能取得理想治療的情況 下，復方和藥物聯(lián)合應用常被用于臨床治療心血管疾病。本發(fā)明涉及治療心血 管疾病的阿托伐他汀鈣和普羅布考的藥物組合物。
阿托伐他汀鈣，英文名為Atorvastatin calcium,其化學名為7-[2-(4-氟苯 基)-3-苯基-4-(苯胺基甲?；?-5-(2-丙基)吡咯-l-基]-3，5-二羥基庚酸鈣，。化學結(jié)構(gòu) 式如下<formula>formula see original document page 4</formula>
阿托伐他汀鈣屬 一種新型的3羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶 抑制劑。阿托伐他汀鈣本身無活性，口服吸收后的水解產(chǎn)物在體內(nèi)競爭性 地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶,使膽固醇 的合成減少,也使低密度脂蛋白受體合成增加,主要作用部位在肝臟,結(jié)果 使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低,中度降低血清甘油三酯水 平和增高血高密度脂蛋白水平。由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產(chǎn) 生作用。阿托伐他汀鈣臨床用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥；冠 心病和腦中風的防治。
阿托伐他汀鈣口服吸收良好,因經(jīng)肝內(nèi)廣泛首過代謝，絕對生物利用度 較低,大約為12%,本品在肝臟經(jīng)細胞色素P450 3A4代謝為多種活性代謝 物。阿托伐他汀的平均血漿半衰期大約為14小時，但由于其活性代謝物 的影響,實際對HMG-CoA還原酶抑制作用的半衰期為20 30小時。阿 托伐他汀蛋白結(jié)合率為98%,大部分以代謝物的形式經(jīng)膽汁排出。
根據(jù)相關專利和文獻己知阿托伐他汀鈣是一種對熱、水分、光和低pH 值敏感的不穩(wěn)定物質(zhì)，在上述條件下，阿托伐他汀鈣從羧酸形式轉(zhuǎn)變成內(nèi)酯形 式。因此，保持阿托伐他汀鈣在藥物制劑中穩(wěn)定，是含阿托伐他汀鈣藥物開發(fā) 過程中需要解決的一個重要問題。研究人員采用了不同的方法增強阿托伐他汀鈣在藥物制劑中的穩(wěn)定性，例如向藥物制劑中加入用于穩(wěn)定阿托伐他汀藥的 藥用輔料；向藥物組合物中加入堿性劑或緩沖劑。
普羅布考，英文名Probucol;化學名為4,4，-[(1-甲基亞乙基)雙(硫)]-雙[2,6-雙(l,l- 二甲基乙基)苯酚]。其化學結(jié)構(gòu)式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
普羅布考為血脂調(diào)節(jié)藥物并具有抗動脈粥樣硬化作用。其降脂作用是通過 降低膽固醇合成與促進膽固醇分解使血膽固醇和低密度脂蛋白降低，還改變高 密度脂蛋白亞型的性質(zhì)和功能，使血高密度脂蛋白膽固醇減低。普羅布考對血 甘油三酯的影響小。普羅布考有顯著的抗氧化作用，能抑制泡沬細胞的形成， 延緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，消退已形成的動脈粥樣硬化斑塊。普羅布考臨 床用于治療高膽固醇血癥。
普羅布考經(jīng)胃腸道吸收有限且不規(guī)則，如與食物同服可使其吸收達最大。
一次口服本品后18小時達血藥濃度峰值，Tl/2為52-60小時。每天服本品，血 藥濃度逐漸增高，3-4個月達穩(wěn)態(tài)水平。本品在體內(nèi)產(chǎn)生代謝產(chǎn)物?？诜┝康?84%從糞便排出，1%-2%從尿中排出，糞便中以原形為主，尿中以代謝產(chǎn)物為主。 普羅布考在水中幾乎不溶，因此無法將普羅布考制成注射劑，通常采用片 劑等固體制劑應用于臨床。普羅布考難于吸收入血，幾乎都以原形排泄。另一
方面，普羅布考的吸收速率和吸收量在患者個體間差異明顯。研究人員一直在 研究改善普羅布考吸收和減少個體間吸收差異的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物組合物。本發(fā)明的組合物含有阿托 伐他汀鈣、普羅布考和藥學上可接受的輔料。本發(fā)明的組合物治療心血管疾病 不但可以提高阿托伐他汀鈣和普羅布考單獨治療的效果，并具有協(xié)同作用，將 本發(fā)明藥物組合物制備成藥物制劑后可以提高病人的依從性。同時，本發(fā)明研 究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀鈣與普羅布考的藥物組合物在制備藥物制劑時， 阿托伐他汀鈣具有良好的穩(wěn)定性。阿托伐他汀鈣與普羅布考的組合增強了阿托 伐他汀轉(zhuǎn)在藥物制劑中的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的藥物組合物含有作為活性成分的阿托伐他汀鈣。每單位制劑的本
發(fā)明藥物組合物含有5mg-100mg的阿托伐他汀鈣。優(yōu)選10mg-40mg,更優(yōu)選 10mg-20mg，最優(yōu)選10mg。
本發(fā)明的藥物組合物含有作為活性成分的普羅布考。每單位制劑的本發(fā)明 藥物組合物含有O.lg-lg的普羅布考。優(yōu)選0.2g-0.5g,更優(yōu)選0.5g。
本發(fā)明藥物組合物中的藥學上可接受的輔料，可以是任何可與阿托伐他汀 鈣和普羅布考一起制備成藥物制劑，并用于臨床治療的輔料。本發(fā)明的輔料包 括但不限于填充劑、潤濕劑與黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑包括乳糖、 微晶纖維素、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、硫酸鈣等。填充劑優(yōu)選乳糖、微晶 纖維素。潤濕劑與黏合劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、明膠、蔗糖、聚乙烯吡咯垸酮等。潤濕劑與黏合劑優(yōu)選羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素。崩解劑包括羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸 酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等。崩解劑優(yōu)選羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)。潤滑劑包括硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二 醇、月桂醇硫酸鎂等。潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉。
本發(fā)明的藥物組合物除含有阿托伐他汀鈣和普羅布考外，優(yōu)選含有乳糖、 微晶纖維素、玉米淀粉、預膠化淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、二 氧化肽、硬脂酸鎂、滑石粉、氧化鐵、羥甲淀粉鈉中的一種或多種藥學上可接 受的輔料。
本發(fā)明的藥物組合物通過將阿托伐他汀鈣、普羅布考與藥學上可接受的輔 料混合制備。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選經(jīng)口服給藥治療心血管疾病。經(jīng)口服給 藥的本發(fā)明藥物組合物可以采用制備成普通片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、緩 釋片等制劑形式。優(yōu)選為普通片劑或膠囊劑。本發(fā)明的藥物組合物可以采用藥 物制劑中常用的技術(shù)制備成片劑和膠囊劑。
本發(fā)明說明書的"單位制劑"指每種劑型的最小獨立單位，如片劑的"片"，膠
囊的"粒"。
具體實施例方式
實施例1
處方(每1000片)
阿托伐他汀鈣 10g
普羅布考 500g
羧甲基淀粉鈉 50g
玉米淀粉 3000g
硬脂酸鎂 300g將阿托伐他汀鈣、普羅布考過40目篩。按照處方量將阿托伐他汀鈣、普羅 布考與玉米淀粉、羧甲淀粉鈉充分混勻，并與硬脂酸鎂混勻后壓片，即得。
處方(每1000片0 :
阿托伐他汀f5 10g
普羅布考 500g
羧甲基淀粉鈉 50g
乳糖 1000g
硬脂酸鎂 200g
將阿托伐他汀鈣、普羅布考過40目篩。按照處方量將阿托伐他汀鈣、普羅 布考與乳糖、羧甲淀粉鈉充分混勻，并與硬脂酸鎂混勻后壓片，即得。
實施例3
處方(每1000粒)
阿托伐他汀轉(zhuǎn) 10g
普羅布考 500g
羥甲基淀粉鈉 40g 羥丙基甲基纖維素溶液(1%) 50g
微晶纖維素 800g
硬脂酸鎂 200g
將阿托伐他汀鈣、普羅布考過80目篩。按照處方量將阿托伐他汀鈣、普羅 布考與微晶纖維素、羧甲淀粉鈉充分混勻后，用處方量的羥丙基甲基纖維素溶液制備軟材，制粒、烘干、18目篩整粒，與處方量的硬脂酸鎂充分混勻后裝膠 囊，即得。
阿托伐他汀l丐在本發(fā)明組合物中穩(wěn)定性的考察
采用高效液相色譜法檢測了在濕度為75%，溫度為40'C條件下存放6個月 以上的實施例1-3本發(fā)明藥物組合物中的含量含量均高于98%，表明阿托伐他汀 鈣在本發(fā)明組合物中具有良好的穩(wěn)定性。檢測方法如下。
照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系 統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-四氫呋喃-0.05mol/L 枸櫞酸銨溶液(0.05mol/L枸櫞酸用氨水調(diào)節(jié)pH值至4.0)(30:20:50)為流動相；檢 測波長為244nm。理論板數(shù)按阿托伐他汀峰計算不低于3500。阿托伐他汀峰與 各雜質(zhì)峰的分離度應符合要求。測定法取待測樣品細粉適量，精密稱定， 加乙腈-0.05mol/L枸櫞酸銨溶液(0.05mol/L枸櫞酸溶液用氨水調(diào)節(jié)pH值至 7.4)(50:50)溶解并定量稀釋制成每lml中約含0.05mg的溶液，精密量取20^1， 注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取阿托伐他汀鈣對照品，同法測定。按外標 法以峰面積計算，即得。
權(quán)利要求
1. 一種治療心血管疾病的藥物組合物，含有阿托伐他汀鈣、普羅布考和藥學上可接受的輔料。
2. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有阿托伐他汀鈣 5mg-100mg、普羅布考0.1g-lg。
3. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有阿托伐他汀鈣 10mg-40mg、普羅布考0.2g-0.5g。
4. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物阿托伐他汀鈣10mg、 普羅布考0.5g。
5. 權(quán)利要求1-4任意所述的組合物，其中藥學上可接受的輔料包括填充劑、潤 濕劑與黏合劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或多種。
6. 權(quán)利要求5所述的組合物，其中填充劑是乳糖或微晶纖維素，潤濕劑與黏合 劑是羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，崩解劑是羧甲基淀粉鈉、潤滑劑是硬 脂酸鎂或滑石粉。
7. 權(quán)利要求1-4任意所述的組合物，其中藥學上可接受的輔料包括乳糖、微晶 纖維素、玉米淀粉、預膠化淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、二氧化 肽、硬脂酸鎂、滑石粉、氧化鐵、羥甲淀粉鈉中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物組合物，本發(fā)明的組合物含有治療劑量的阿托伐他汀鈣、普羅布考和藥學上可接受的載體或賦形劑。
文檔編號A61K31/40GK101411703SQ20081022304
公開日2009年4月22日 申請日期2008年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月26日
發(fā)明者漆新國, 闞迎昕, 顏文革 申請人:北京博時安泰科技發(fā)展有限公司