專利名稱：一種治療心血管疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物治療領(lǐng)域，更具體地說涉及治療心血管疾病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
在我國，心腦血管疾病是致人死亡的第一病因。隨著生活水平的提高，人們 的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，活動(dòng)量減少，膽固醇的攝入量和體重指數(shù)都在增加，這 些都是引發(fā)心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。我國近年來心腦血管疾病發(fā)病率逐年上 升。
心血管疾病中的高血壓、心肌梗死和心絞痛是男性和女性最常見的死因之 一。除了冠脈病外，腦血管病和卒中也是最常見的死因病。此外，心血管病引 起源自卒中、充血性心力衰竭、外周血管病、靜脈機(jī)能不全和多發(fā)梗塞性癡呆 明顯的致殘。大多數(shù)心血管病是動(dòng)脈粥樣硬化的直接結(jié)果。
多種藥物可用于心血管疾病的治療。在單一藥物不能取得理想治療的情況 下，復(fù)方和藥物聯(lián)合應(yīng)用常被用于臨床治療心血管疾病。本發(fā)明涉及治療心血 管疾病的非諾貝特和普羅布考的藥物組合物。
非諾貝特，英文名為Fenofibrate,其化學(xué)名為2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯 氧基)丙酸異丙酯。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
<formula>formula see original document page 3</formula>非諾貝特為氯貝丁酸衍生物類血脂調(diào)節(jié)藥，通過抑制極低密度脂蛋白和甘 油三酯的生成并同時(shí)使其分解代謝增多，降低血低密度脂蛋白、膽固醇和甘油
三酯；還使載脂蛋白A1和A11生成增加，從而增高高密度脂蛋白。非諾貝特
尚有降低正常人及高尿酸血癥患者的血尿酸作用。非諾貝特臨床用于治療成人 飲食控制療法效果不理想的高脂血癥，其降甘油三酯及混合型高脂血癥作用較 膽固醇作用明顯。
非諾貝特口服后，胃腸道吸收良好，與食物同服可使非諾貝特的吸收增加。
口服后4一7小時(shí)左右血藥濃度達(dá)峰值。單劑量口服后半衰期a與半衰期(3分別 為4.9小時(shí)與26.6小時(shí)，表觀分布容積為0.9L/kg;持續(xù)治療后半衰期(3為21.7 小時(shí)。血漿蛋白結(jié)合率大約為99°/。，多劑量給藥后未發(fā)現(xiàn)蓄積。吸收后在肝、 腎、腸道中分布多，其次為肺、心和腎上腺，在睪丸、脾、皮膚內(nèi)有少量。在 肝內(nèi)和腎組織內(nèi)代謝，經(jīng)羧基還原與葡糖醛酸化，代謝產(chǎn)物以葡糖醛酸化產(chǎn)物 占大多數(shù)，經(jīng)放射物標(biāo)記，有大約60%的代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄，25%的代謝產(chǎn)物經(jīng) 大便排出。本品的消除半衰期為20小時(shí)，因此可以每天一次給藥。有研究顯示， 嚴(yán)重腎功能不全的患者對(duì)本品的清除率顯著下降，長期用藥可造成蓄積。
普羅布考，英文名Probucol;化學(xué)名為4,4，-[(1-甲基亞乙基)雙(硫)]-雙[2,6-
雙(l，l- 二甲基乙基)苯酚]。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 4</formula>普羅布考為血脂調(diào)節(jié)藥物并具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。其降脂作用是通過 降低膽固醇合成與促進(jìn)膽固醇分解使血膽固醇和低密度脂蛋白降低，還改變高 密度脂蛋白亞型的性質(zhì)和功能，使血高密度脂蛋白膽固醇減低。普羅布考對(duì)血 甘油三酯的影響小。普羅布考有顯著的抗氧化作用，能抑制泡沫細(xì)胞的形成， 延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，消退已形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。普羅布考臨 床用于治療高膽固醇血癥。
普羅布考經(jīng)胃腸道吸收有限且不規(guī)則，如與食物同服可使其吸收達(dá)最大。
一次口服本品后18小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，Tl/2為52-60小時(shí)。每天服本品，血 藥濃度逐漸增高，3-4個(gè)月達(dá)穩(wěn)態(tài)水平。本品在體內(nèi)產(chǎn)生代謝產(chǎn)物?？诜┝康?84%從糞便排出，1%-2%從尿中排出，糞便中以原形為主，尿中以代謝產(chǎn)物為主。
普羅布考在水中幾乎不溶，因此無法將普羅布考制成注射劑，通常采用片 劑等固體制劑應(yīng)用于臨床。普羅布考難于吸收入血，幾乎都以原形排泄。另一
方面，普羅布考的吸收速率和吸收量在患者個(gè)體間差異明顯。研究人員一直在
研究改善普羅布考吸收和減少個(gè)體間吸收差異的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物組合物。本發(fā)明的組合物含有非諾 貝特、普羅布考和藥學(xué)上可接受的輔料。本發(fā)明的組合物治療心血管疾病不但 可以提高非諾貝特和普羅布考單獨(dú)治療的效果，并具有協(xié)同作用，將本發(fā)明藥 物組合物制備成藥物制劑后可以提高病人的依從性。
本發(fā)明的藥物組合物含有作為活性成分的非諾貝特。每單位制劑的本發(fā)明 藥物組合物含有20mg-500mg的非諾貝特。優(yōu)選50mg-200mg，更優(yōu)選100mg。本發(fā)明的藥物組合物含有作為活性成分的普羅布考。每單位制劑的本發(fā)明
藥物組合物含有0.1g-lg的普羅布考。優(yōu)選0.2g-0.5g,更優(yōu)選0.5g。
本發(fā)明藥物組合物中的藥學(xué)上可接受的輔料，可以是任何可與非諾貝特和 普羅布考一起制備成藥物制劑，并用于臨床治療的輔料。本發(fā)明的輔料包括但 不限于填充劑、潤濕劑與黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑包括乳糖、微
晶纖維素、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、硫酸鈣等。填充劑優(yōu)選乳糖、微晶纖 維素。潤濕劑與黏合劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、明膠、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮等。潤濕劑與黏合劑優(yōu)選羥丙基纖維素、羥
丙基甲基纖維素。崩解劑包括羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等。崩解劑優(yōu)選羧甲基淀粉鈉 (CMS-Na)。潤滑劑包括硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二 醇、月桂醇硫酸鎂等。潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉。
本發(fā)明的藥物組合物除含有非諾貝特和普羅布考外，優(yōu)選含有乳糖、微晶 纖維素、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、二氧化 肽、硬脂酸鎂、滑石粉、氧化鐵、羥甲淀粉鈉中的一種或多種藥學(xué)上可接受的 輔料。
本發(fā)明的藥物組合物通過將非諾貝特、普羅布考與藥學(xué)上可接受的輔料混 合制備。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選經(jīng)口服給藥治療心血管疾病。經(jīng)口服給藥的 本發(fā)明藥物組合物可以采用制備成普通片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、緩釋片 等制劑形式。優(yōu)選為普通片劑或膠囊劑。本發(fā)明的藥物組合物可以采用藥物制 劑中常用的技術(shù)制備成片劑和膠囊劑。本發(fā)明說明書的"單位制劑"指每種劑型的最小獨(dú)立單位，如片劑的"片"，膠
囊的"粒"。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
處方(每1000片)
非諾貝特 lOOg
普羅布考 500g
羧甲基淀粉鈉 50g
玉米淀粉 3000g
硬脂酸鎂 300g
將非諾貝特、普羅布考過40目篩。按照處方量將非諾貝特、普羅布考與玉 米淀粉、羧甲淀粉鈉充分混勻，并與硬脂酸鎂混勻后壓片，即得。 實(shí)施例2
處方(每1000片):
非諾貝特 lOOg
普羅布考 500g
羧甲基淀粉鈉 50g
乳糠 lOOOg
硬脂酸鎂 200g
將非諾貝特、普羅布考過40目篩。按照處方量將非諾貝特、普羅布考與乳 糖、羧甲淀粉鈉充分混勻，并與硬脂酸鎂混勻后壓片，即得。 實(shí)施例3處方(每1000粒):
非諾貝特 100g
普羅布考 500g
羥甲基淀粉鈉 40g 羥丙基甲基纖維素溶液(1%) 50g
微晶纖維素 800g
硬脂酸鎂 200g
將非諾貝特、普羅布考過80目篩。按照處方量將非諾貝特、普羅布考與微 晶纖維素、羧甲淀粉鈉充分混勻后，用處方量的羥丙基甲基纖維素溶液制備軟 材，制粒、烘千、18目篩整粒，與處方量的硬脂酸鎂充分混勻后裝膠囊，即得。
權(quán)利要求
1. 一種治療心血管疾病的藥物組合物，含有非諾貝特、普羅布考和藥學(xué)上可接受的輔料。
2. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有非諾貝特 20mg-500mg、普羅布考0.1g-lg。
3. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有非諾貝特 50mg-200mg、普羅布考0.2g-0.5g。
4. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物非諾貝特100mg、普 羅布考0.5g。
5. 權(quán)利要求1-4任意所述的組合物，其中藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、潤 濕劑與黏合劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或多種。
6. 權(quán)利要求5所述的組合物，其中填充劑是乳糖或微晶纖維素，潤濕劑與黏合 劑是羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，崩解劑是羧甲基淀粉鈉、潤滑劑是硬 脂酸鎂或滑石粉。
7. 權(quán)利要求1-4任意所述的組合物，其中藥學(xué)上可接受的輔料包括乳糖、微晶 纖維素、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、二氧化 肽、硬脂酸鎂、滑石粉、氧化鐵、羥甲淀粉鈉中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物組合物，本發(fā)明的組合物含有治療有效量的非諾貝特、普羅布考和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
文檔編號(hào)A61K31/215GK101411697SQ20081022304
公開日2009年4月22日 申請(qǐng)日期2008年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月26日
發(fā)明者漆新國, 闞迎昕, 顏文革 申請(qǐng)人:北京博時(shí)安泰科技發(fā)展有限公司