專利名稱：：一種貝諾酯、偽麻黃堿和氯苯那敏的復方緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以貝諾酯、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽和氯苯那敏或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：感冒是由很多不同類型的病毒引起的上呼吸道黏膜感染，其主要癥狀常為鼻塞、打噴嚏、輕微咽喉痛及發(fā)熱等，系統(tǒng)癥狀有周身不適、頭痛和肌痛等。因無特異治療可言，故病毒堅定則無必要，只能采用對癥治療促使感冒的諸多癥狀緩解。由于還沒有一種藥物緩解并存的諸多癥狀，因此有各種復方制劑陸續(xù)上市。這些復方制劑選用不同療效的藥物組成復方用于緩解同時存在的不同癥狀。如病人存在多種癥狀，特別是在感冒初期，則對癥應用適宜的復方制劑比用幾種單項藥物更為合適，有時也更為經(jīng)濟。貝諾酯為阿司匹林與對乙酰氨基酚以酯鍵結(jié)合的中性化合物。屬非甾體抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，其作用機制主要通過抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用。不良反應較阿司匹林小，患者易于耐受，口服后在胃腸道不被水解，在腸內(nèi)吸收并迅速在血中達到有效濃度，特點是很少引起胃腸出血。療效與阿司匹林相似，作用時間較阿司匹林及對乙酰氨基酚長。急性毒性試驗結(jié)果大鼠經(jīng)口LD5。為10000mg/kg，腹腔注射LD5。為1830mg/kg;小鼠經(jīng)口LD5。為2000mg/kg，腹腔注射LD5。為1255mg/kg。用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕至中度疼痛如頭痛、關(guān)節(jié)痛、偏頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)。偽麻黃堿又稱異麻黃堿，是麻黃堿的旋光異構(gòu)體，二者均由麻黃草或木賊麻黃草中提取所得，目前已可人工合成。偽麻黃堿通過剌激交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，間接起到擬交感神經(jīng)作用，其抗呼吸道與鼻充血的作用與麻黃堿相同，但升壓作用僅為麻黃堿的1/5，增強心率和收縮血管的作用僅為麻黃堿的1/4，在擴張支氣管平滑肌方面僅為其1/2。偽麻黃堿收縮血管具有一定的選擇性，主要收縮上呼吸道血管使呼吸通暢，用于收縮鼻粘膜血管以減輕鼻塞癥狀，療效顯著且副作用小，使用中通常用其鹽酸鹽或硫酸鹽。氯苯那敏是&受體拮抗劑，屬于早期的經(jīng)典的抗組胺藥物主要用治療過敏性疾病，在臨床上用于治療過敏性疾病，例如季節(jié)性和慢性鼻炎，蕁麻疹和瘙癢癥。通常表現(xiàn)出不同程度的似交感、抗5-羥色胺、鎮(zhèn)靜和類似抗膽堿的副作用，會引起發(fā)困、口干、視覺模糊等，使用中通常用其馬來酸鹽。將貝諾酯、偽麻黃堿和氯苯那敏制備成緩釋制劑，能減輕由于普通感冒、流行性感冒引起的發(fā)熱、頭痛、上呼吸道癥狀和鼻竇炎、枯草熱所致的各種癥狀，特別適用與緩解上述疾病的早期臨床癥狀，如打噴嚏、流鼻涕、鼻塞等癥狀。由于乙酰氨基酚、偽麻黃堿和氯苯那敏使用劑量，釋放速度，吸收率等方面的差異，需要提供一種兩者釋放、吸收達到同步，以便更好的起到協(xié)同作用的復方制劑，減少用藥次數(shù)和方便病人用藥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種能全面克服感冒相關(guān)的癥狀，且所有活性成分均呈緩釋釋放的復方制劑。本發(fā)明技術(shù)方案如下本發(fā)明所述的以貝諾酯、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽和氯苯那敏或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑，包括釋放系統(tǒng)，所述釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的片芯和/或丸芯與包衣組成，所述活性成分一部分或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分剩余部分存在于包衣中。所述貝諾酯、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽均呈緩釋釋放。所述的"部分"，可以是二種活性成分中之一或者之二，或者是二種活性成分中之一或之二的一部分。本發(fā)明所述的緩釋制劑，每單個劑量單位中，每個劑量單位中含有貝諾酯100-8000mg，偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽30-360mg，氯苯那敏或其生理上可接受的鹽l-36mg。作為優(yōu)選，每個劑量單位中含有貝諾酯200-1000mg，偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽60-240mg，氯苯那敏或其生理上可接受的鹽2-12mg。本發(fā)明所述偽麻黃堿的生理上可接受的鹽和氯苯那敏生理上可接受的鹽，包括有機酸鹽或者無機酸鹽，其中偽麻黃堿的生理上可接受的鹽優(yōu)選為鹽酸鹽或硫酸鹽，所述氯苯那敏生理上可接受的鹽優(yōu)選為馬來酸鹽。本發(fā)明所述的片芯和/或丸芯由羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、水溶性包衣粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成。本發(fā)明所述的包衣由乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗比中的一種或一種以上制成。本發(fā)明所述制劑含有潤滑劑，所述潤滑劑是硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。本發(fā)明所述制劑中貝諾酯的釋放特征為lh:35-65%，2h:55_85%，4h:80%以上，8h:90%以上。本發(fā)明所述制劑中偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽的釋放特征為lh:20-65%，2h:40-85%，4h:60-90%，8h:不低于70%。本發(fā)明所述制劑中氯苯那敏或其生理上可接受的鹽的釋放特征為lh:30-65%，2h:40-80%，4h:60-90%，8h:不低于80%。本發(fā)明所述制劑是片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑或混懸劑。本發(fā)明所述的緩釋制劑，不僅能全面克服感冒相關(guān)的癥狀，發(fā)揮復方藥物協(xié)同增效的效果，而且本發(fā)明的緩釋制劑三種活性成分的釋放、吸收達到同步，其在體內(nèi)外獲得所期望的釋藥行為。這樣的釋藥行為可以減少服用次數(shù)(由原來的一日4次，減少到一日兩次，即早晚各服用一次)。因此這種制劑具有用藥次數(shù)少、藥物在體內(nèi)緩慢釋放、血藥濃度平穩(wěn)、波動小、生物利用度高、安全性高的特點。具體實施例方式通過以下實施例對本發(fā)明所述的以貝諾酯、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽和氯苯那敏或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑做進一步具體說明，但不作為對本發(fā)明的限制。實施例1處方貝諾酯500g鹽酸偽麻黃堿90g馬來酸氯苯那敏4g羥丙甲基纖維素K4M50g微晶纖維素80g5X聚維酮K30水溶液適量硬脂酸鎂適量歐巴代15g純水適量_制成1000片(粒/袋)制備方法1:(1)顆粒的制備羥丙甲基纖維素、微晶纖維素，分別過篩，混合均勻。再依次加入鹽酸偽麻黃堿、馬來酸氯苯那敏、貝諾酯，充分混勻，以5X聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，5(TC干燥，20目篩整粒，備用。(2)包衣液的制備將歐巴代加至純水中，并加純水至100ml，攪拌1小時，備用。(3)取(1)顆粒進行包衣，得到包衣顆粒。(4)在(3)所得顆粒中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片劑。(5)在(1)所得顆粒中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，取(2)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片。(6)取(3)所得顆粒裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。(7)取(3)所得顆粒直接分裝，即得顆粒劑。制備方法2:(1)顆粒的制備羥丙甲基纖維素40g、微晶纖維素50g，分別過篩，混合均勻。再依次加入鹽酸偽麻黃堿、馬來酸氯苯那敏充分混勻，以5%聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，5(TC干燥，20目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂，備用。(2)將處方量剩余的羥丙甲基纖維素、微晶纖維素與貝諾酯充分混合均勻，加入適量硬脂酸鎂，備用。(3)包衣液的制備將歐巴代加至純水中，并加純水至100ml，攪拌1小時，備用。(4)將(1)、(2)所得的顆粒壓成雙層片，取(3)包衣液，包于片劑之外，即可得雙層包衣片。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表1所示。表1不同劑型中活性成分的釋放特征<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例2處方貝諾酯鹽酸偽麻黃堿馬來酸氯苯那敏羥丙甲基纖維素K100M羥丙甲基纖維素E58微晶纖維素10%聚維酮K30水溶液硬脂酸歐巴代50g水適著_制成1000片(粒/袋)制備方法1:(1)顆粒的制備羥丙甲基纖維素、微晶纖維素，分別過篩，以等量遞增法充分混勻，再加入處方量的鹽酸偽麻黃堿、貝諾酯、馬來酸氯苯那敏2g，使其混合均勻，以10%共聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，6(TC干燥，20目篩整粒，備用。(2)包衣液的制備將馬來酸氯苯那敏2g、歐巴代加至純水中，并加純水至100ml，攪拌0.5小時，備用。(3)取(1)顆粒進行包衣，得到包衣顆粒。(4)在(3)所得顆粒中加入適量硬脂酸，混合均勻，壓片，即得片劑I。(5)在(1)所得顆粒中加入適量硬脂酸，混合均勻，壓片，取(2)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片I。(6)取(3)所得顆粒裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。(7)取(3)所得顆粒直接分裝，即得顆粒劑。制備方法2:400g120g4g60g5g60g適量適量6(1)羥丙甲基纖維素K100M35g、羥丙甲基纖維素E560g、微晶纖維素35g，分別過篩，混合均勻，再加入處方量的鹽酸偽麻黃堿、馬來酸氯苯那敏2g，使其混合均勻，以10%聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，6(TC干燥，20目篩整粒，備用。(2)取處方中剩余的羥丙甲基纖維素、微晶纖維素、貝諾酯過篩，混合均勻，以10%聚維酮1(3。水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，6(TC干燥，20目篩整粒，備用。(3)包衣液的制備將馬來酸氯苯那敏2g、歐巴代加至純水中，并加純水至100ml，攪拌0.5小時，備用。(4)取(1)顆粒進行包衣，得到包衣顆粒。(5)在(2)、(4)所得顆粒中分別加入適量硬脂酸，混合均勻，壓制雙層片，即得片劑II。(6)在(1)、(2)所得顆粒中分別加入適量硬脂酸，混合均勻，壓制雙層片，取(3)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片II。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表2所示。表2不同劑型中活性成分的釋放特征<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例3處方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制成1000粒(片)制備方法(1)硫酸偽麻黃堿緩釋微丸1、配制10%HPMCE5水溶液，備用；n、取蘇麗絲固形物加水，搖勻備用；ni、配制含水溶性包衣粉10%、二氧化鈦1%的水溶性包衣溶液；IV、配制40X硫酸偽麻黃堿水溶液，再加入上述HPMC溶液，攪勻備用；V、取空白丸芯包衣，噴步驟IV所得溶液至結(jié)束，收集微丸；VI、對硫酸偽麻黃堿微丸包衣，噴入蘇麗絲水分散體后，再包水溶性包衣液。即得硫酸偽麻黃堿上藥微丸，備用。(2)馬來酸氯苯那敏緩釋微丸1、配制10%HPMCE5水溶液；n、取處方量的馬來酸氯苯那敏，攪拌下加入到純化水中，再加HPMC溶液，微溫條件下攪拌使其全部溶解后備用；ni、取空白丸芯，先包馬來酸氯苯那敏溶液，物料溫度控制在38士2t:，以少量的純化水(約20毫升)清洗管路，再包剩余的HPMCE5溶液，物料溫度控制在38士2t:，干燥后收微丸；IV、取蘇麗絲固形物，加水稀釋配制含固形物25X的水分散體，按照8X的增重包衣；V、將馬來酸氯苯那敏微丸置于流化床中先包蘇麗絲緩釋層，控制物料溫度30±2°C;VI、包衣結(jié)束后固化時間和溫度為一小時、8(TC，收集微丸。即得馬來酸氯苯那敏緩釋微丸，備用。(3)貝諾酯緩釋微丸制備1、將適量聚維酮K30加適量無水乙醇配成3%(w/w)溶液，備用；11、將硬脂酸加適量無水乙醇配制成5%(w/w)溶液，備用；ni、取適量處方量空白丸芯置包衣鍋中；IV、稱取配好的硬脂酸無水乙醇溶液噴灑于空白丸芯上；V、依次噴灑聚維酮K30無水乙醇溶液，噴液間歇期并加入貝諾酯，待貝諾酯粘附于丸芯表面再重復上述過程，直至加粉完畢；VI、取出制得微丸于45t:干燥12小時；VII、用14目篩和20目進行篩分。即得貝諾酯緩釋微丸，備用。(4)包衣液的配制將歐巴代30g加至純水中，并加純水至100ml，攪拌1小時。(5)取(1)、(2)(3)微丸進行包衣，得到包衣顆粒。(6)在(5)所得顆粒中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片劑。(7)在(1)、(2)(3)所得微丸中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，取(4)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片。(8)取(1)、(2)(3)所得顆粒裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。(9)取(1)、(2)(3)所得顆粒直接分裝，即得顆粒劑。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表4所示。表3不同劑型中活性成分的釋放特征釋放度(％)lh2h4h8h偽麻黃堿氯苯那敏貝諾酯偽麻黃堿氯苯那敏貝諾酯偽麻黃堿氯苯那敏貝諾酯偽麻黃堿氯苯那敏貝諾酯片47.648.840.760.359.760.469.1肌381.287.299.395.6包衣片49.854.246.068.461.463.676.773.282.183.094.394.9膠囊53.561.052.174.7.64.877.976.081.484.590.4100.0102.2顆粒58.261.757.270.067.074.882.187.185.093.698.9101.09權(quán)利要求一種以貝諾酯、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽和氯苯那敏或其生理上可接受的鹽為活性成分的復方緩釋制劑，其包括一種釋放系統(tǒng)，其特征在于所述的釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的片芯和/或丸芯和/或包衣組成，所述活性成分一部分或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分的剩余部分存在于包衣中。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的復方緩釋制劑，其特征在于貝諾酯、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽和氯苯那敏或其生理上可接受的鹽均呈緩釋釋放。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復方緩釋制劑，其特征在于每個劑量單位中含有貝諾酯100-8000mg，偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽30-360mg，氯苯那敏或其生理上可接受的鹽l一36mg。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復方緩釋制劑，其特征在于每個劑量單位中含有貝諾酯200-1000mg，偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽60-240mg，氯苯那敏或其生理上可接受的鹽2-12mg。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的復方緩釋制劑，其特征在于所述偽麻黃堿的生理上可接受的鹽和氯苯那敏生理上可接受的鹽，包括有機酸鹽或者無機酸鹽，其中偽麻黃堿的生理上可接受的鹽優(yōu)選為鹽酸鹽或硫酸鹽，所述氯苯那敏生理上可接受的鹽優(yōu)選為馬來酸鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5所述的復方緩釋制劑，其特征在于所述的片芯和/或丸芯由羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、水溶性包衣粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成；所述的包衣由乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗比中的一種或一種以上制成；所述制劑含有潤滑劑，所述潤滑劑是硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上；7.根據(jù)權(quán)利要求l-6所述的復方緩釋制劑，其特征在于貝諾酯的釋放特征為lh:35-65%，2h:55-85%，4h:80X以上，8h:90%以上。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7所述的復方緩釋制劑，其特征在于偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽的釋放特征為:lh:20-65%，2h:40-85%，4h:60-90%，8h:不低于70%。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的復方緩釋制劑，其特征在于氯苯那敏或其生理上可接受的鹽的釋放特征為:lh:30-65%，2h:40-80%，4h:60-90%，8h:不低于80%。10.根據(jù)權(quán)利要求l-19所述的復方緩釋制劑，其特征在于所述制劑是片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑或混懸劑。全文摘要本發(fā)明的目的是提供一種能全面克服感冒相關(guān)的癥狀，且所有活性成分均呈緩釋釋放的復方制劑。不僅能全面克服感冒相關(guān)的癥狀，發(fā)揮復方藥物協(xié)同增效的效果，而且本發(fā)明的緩釋制劑三種活性成分的釋放、吸收達到同步，其在體內(nèi)外獲得所期望的釋藥行為。這樣的釋藥行為可以減少服用次數(shù)(由原來的一日4次，減少到一日兩次，即早晚各服用一次)。因此這種制劑具有用藥次數(shù)少、藥物在體內(nèi)緩慢釋放、血藥濃度平穩(wěn)、波動小、生物利用度高、安全性高的特點。文檔編號A61P11/00GK101757001SQ20081022440公開日2010年6月30日申請日期2008年10月14日優(yōu)先權(quán)日2008年10月14日發(fā)明者李育巧,林鵬,鄭順利申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司