專利名稱：一種甲磺酸伊馬替尼咀嚼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物，更具體地說，本發(fā)明涉及一 種甲磺酸伊馬替尼咀嚼片。本發(fā)明還涉及所述的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片的制備方 法。
背景技術(shù)：
甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate)為苯胺嘧啶的衍生物，是瑞士諾華公司 研發(fā)的一特異性的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinases inhibitors, TKI) 。 2001 年5月10日，伊馬替尼口服膠囊制劑以具有突破性的抗腫瘤機(jī)制進(jìn)入美國FDA特 快審批通道，用于a —干擾素給藥失敗胚細(xì)胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒 細(xì)胞白血病治療用藥。經(jīng)過廣泛的臨床驗(yàn)證后，伊馬替尼已獲得了全球醫(yī)學(xué)界的高度評(píng)價(jià)，2002年2 月1日FDA又批準(zhǔn)了其第2個(gè)適用癥——用于治療胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤的治療，目前 己作為慢性粒細(xì)胞白血病的一線治療用藥，被醫(yī)學(xué)界譽(yù)為近年"有重大突破性"的 口服抗癌藥物，成為馳騁世界醫(yī)藥市場(chǎng)上的又一匹"黑馬"。伊馬替尼也是第一個(gè)根據(jù)腫瘤細(xì)胞活動(dòng)原理設(shè)計(jì)的藥物，從而使許多患者堅(jiān)定 了戰(zhàn)勝癌癥病魔的信心。在美國、歐盟和日本等國獲得罕見病藥物的地位后，現(xiàn)今 已在全世界80多個(gè)國家核準(zhǔn)用于慢性粒細(xì)胞白血病，而在許多發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中 國家也核準(zhǔn)用于胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤的治療。伊馬替尼的作用機(jī)制是競(jìng)爭性抑制三磷酸腺苷(ATP)與胸苷激酶(TK)受體如 KIT的結(jié)合位點(diǎn)，阻滯TK磷酸化，從而抑制信號(hào)傳導(dǎo)，并可抑制與激酶活性相關(guān)的 KIT突變(引起KIT受體活化)和野生型的KIT。其作用靶位主要有3種Abelson (ABL) 蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生長因子(PDGF)受體。伊馬替尼可通過功能獲得性KIT 突變引起不依賴干細(xì)胞因子的激活作用來減少來自GIST的細(xì)胞系(GIST882)的激酶 磷酸化，當(dāng)濃度達(dá)到lumol/L時(shí)，可完全抑制激酶磷酸化。伊馬替尼服用后，在2-4小時(shí)內(nèi)得到很好的吸收，平均生物藥效率達(dá)到98%。 根據(jù)健康志愿者的臨床情況統(tǒng)計(jì)，伊馬替尼和它主要代謝物的半衰期大約18個(gè)小 時(shí)而N-demethyl (脫甲基氮)的半衰期為40小時(shí)。伊馬替尼的平均AUC值將隨著藥物劑量的增長(25mg-1000mg)而增長。在重復(fù)的使用后，在藥物動(dòng)力學(xué)方面的性 質(zhì)沒有明顯變化。當(dāng)藥物保持每日服用一次的情況下，藥物的效果會(huì)穩(wěn)定在75%_85% 之間。伊馬替尼在我國經(jīng)過一年多的臨床試驗(yàn)和審査后，于2002年4月17日獲得國 家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA的生產(chǎn)批文，同年第三季度首次以商品名"格列衛(wèi)" 進(jìn)入醫(yī)院終端。伊馬替尼目前臨床應(yīng)用劑型主要有片劑和膠囊劑，需要患者用水吞 服，對(duì)于兒童、老年人和不能吞服固體藥劑的患者來說存在一定的不便。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就在于提供一種性質(zhì)穩(wěn)定、療效顯著，適合于兒童、老年人和不 能吞服固體藥劑的患者使用的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片。本發(fā)明的另一個(gè)目在于提供上述甲磺酸伊馬替尼咀嚼片的制備方法，其采用現(xiàn) 代制備技術(shù)，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量保持穩(wěn)定。本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種甲磺酸伊馬替尼咀嚼片，由以下組分組成重量份為100 500份的主藥甲磺酸伊馬替尼，重量份為100 1000份的填充劑，重量份為5 200份的矯味劑， 重量份2 80份的助流劑，重量份為10 300份的矯臭劑，重量份為2 100份的 粘合劑。這里所用的矯昧劑是用以改善片劑的口感味覺，盡可能調(diào)整至人體易接受， 矯臭劑是特別用以消除片劑中甲磺酸伊馬替尼產(chǎn)生的刺激性氣味，使該片劑在入口 前，不易被人體的嗅覺器官所拒絕。為了讓咀嚼片的外觀更漂亮，還可在甲磺酸伊 馬替尼咀嚼片的組分中加入重量份為2 80份的食用色素。所述的填充劑作為稀釋劑，可以選擇乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、山 梨醇、微晶纖維素、葡萄糖、赤蘚醇、淀粉，或上述任意兩種或者任意兩種以上的 混合物。其中優(yōu)選乳糖為填充劑。所述的矯味劑用來矯正由于甲磺酸伊馬替尼或者輔料帶來的不良口味，可以選 擇甜蜜素、阿司巴甜、甘草甜素、糖精鈉、非洲竹芋甜素、維生素C，或上述任意 兩種或者任意兩種以上的混合物。用來增加藥物流動(dòng)性的助流劑，可以選擇硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙 二醇、硬脂酸，或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合物。其中優(yōu)選硬脂酸鎂為 助流劑。用以矯正藥物刺激性氣味的矯臭劑，可以用人體可以接受口味的粉末香精，如 各種水果味的粉末香精。處方中的粘合劑為乙醇、1 10%的聚乙二醇乙醇液、1 10%聚乙烯吡咯烷酮 乙醇液、1 10%、乙基纖維素乙醇液，或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合 物。其中優(yōu)選乙醇為粘合劑。此外，藥物組方中的食用色素為一般人體可以接受的色素，作為著色劑，用來 改善本制劑的外觀。所述的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片較優(yōu)選的組分按照以下處方制成甲磺酸伊馬替尼100 500g乳糖100 1000g甜蜜素5 90g阿司巴甜5 20g硬脂酸鎂2 80g粉末香精10 300g乙醇2 100g食用色素2 80g壓成0.2 2. Og重的片。上述甲磺酸伊馬替尼咀嚼片組分中更優(yōu)選的各組分配比按如下處方制成:甲磺酸伊馬替尼100g乳糖500g甜蜜素90g阿司巴甜20g硬脂酸鎂20g粉末香精20g乙醇20g食用色素10g制成1000片。這里的制片的劑量可按需要調(diào)整，由于是咀嚼片，可以制成普通的片重劑量， 亦可制成比普通片重大一些的異型片，如可制成多邊形、膠囊形、圓形、環(huán)形。制備上述處方甲磺酸伊馬替尼咀嚼片的方法，按照以下步驟進(jìn)行a. 原輔料分別過100目篩；b. 把甲磺酸伊馬替尼、填充劑、矯昧劑混合均勻，加入粘合劑制成軟材，過 20目篩制粒，在30 8(TC真空條件下干燥，然后過20目篩進(jìn)行整粒；c. 加入助流劑和矯臭劑，混勻；d. 壓成0.2 2.0g重的片。片子形狀可以為多邊形、膠囊形、圓形、環(huán)形和 一切合理的形狀。如組方中加入了食用色素，則可在步驟b中加入矯味劑的同時(shí)加入食用色素。 片劑也可包糖衣，可在步驟d壓片后再包糖衣，食用色素加入包衣輔料中。 本發(fā)明所述的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片及其制備方法的有益效果主要體現(xiàn)在(1) 可用于吞服普通片劑有困難的病人，藥物順應(yīng)性好；(2)放入口中咀嚼后能夠溶解 在唾液中，藥物可通過口腔或食道內(nèi)的黏膜吸收，生物利用度高；(3)不僅味道甘 甜口感好，且矯正了刺激性氣味，有香氣；(4)不需飲用水亦可服用，服用方便且 便于攜帶；(5)采用直接壓片法制備，藥物穩(wěn)定性好，且生產(chǎn)工藝簡單、成本低。
具體實(shí)施方式
通過下面給出的具體實(shí)施例，可以進(jìn)一步清楚地了解本發(fā)明，但他們不是對(duì)本 發(fā)明的限定。實(shí)施例1甲磺酸伊馬替尼咀嚼片制備 1. 1組方甲磺酸伊馬替尼50g乳糖，g甜蜜素50g阿司巴甜20g硬脂酸鎂20g鮮奶香精100g乙醇20g葡萄色素10g共制成1000片1. 2制備上述處方的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片，按照以下步驟進(jìn)行:1.2. l原輔料分別過100目篩；1.2.2把甲磺酸伊馬替尼、乳糖、甜蜜素、阿司巴甜、葡萄色素混合均勻，加 入乙醇制成軟材，過20目篩制粒，在5(TC真空條件下干燥，然后過20目.篩進(jìn)行 整粒。1.2.3加入硬脂酸鎂和鮮奶精，混勻。 1.2. 4壓片。實(shí)施例2 甲磺酸伊馬替尼咀嚼片制備2.1組方甲磺酸伊馬替尼 100g糊精 400g甜蜜素 20g甘草甜素 30g微粉硅膠 18g青蘋果香精 60g 5%乙基纖維素乙醇液20g桅子蘭色素 5g共制成 1000片2.2制備上述處方的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片，按照以下步驟進(jìn)行 2.2.1原輔料分別過100目篩；2.2.2把甲磺酸伊馬替尼、糊精、甜蜜素、甘草甜素、桅子蘭色素混合均勻， 加入5%乙基纖維素乙醇液制成軟材，過20目篩制粒，在4(TC真空條件下干燥， 然后過20目篩進(jìn)行整粒。2.2.3加入微粉硅膠和青蘋果香精，混勻。2.2.4壓片。實(shí)施例3 甲磺酸伊馬替尼咀嚼片制備 3. 1組方甲磺酸伊馬替尼 200g 甘露醇 600g赤蘚醇 100g甜蜜素 100g硬脂酸 iog甜橙香精 100g 5%聚乙烯吡咯垸酮乙醇液 100g桅子黃色素 60g共制成 1000片3.2制備上述處方的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片，按照以下步驟進(jìn)行 3. 2. l原輔料分別過100目篩3.2.2把甲磺酸伊馬替尼、甘露醇、赤蘚醇、甜蜜素混合均勻，加入5%聚乙 烯吡咯烷酮乙醇液制成軟材，過20目篩制粒，在55t:真空條件下干燥，然后過20 目篩進(jìn)行整粒。3.2.3加入硬脂酸和甜橙香精，混勻。3.2.4壓片，進(jìn)行包衣，包農(nóng)時(shí)加入桅子黃色素，即可。實(shí)施例4 甲磺酸伊馬替尼咀嚼片制備4.1組方甲磺酸伊馬替尼 250g蔗糖 200g糊精 100g葡萄糖 200g甜蜜素 10g非洲竹芋甜素 5g聚乙二醇 20g巧克力香精 20g8%聚乙烯吡咯烷酮乙醇液 10g紅曲色素 30g共制成 1000片4.2制備上述處方的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片，按照以下步驟進(jìn)行: 4.2. 1原輔料分別過100目篩；4.2.2把甲磺酸伊馬替尼、蔗糖、糊精、葡萄糖、甜蜜素、非洲竹芋甜素混合 均勻，加入8%聚乙烯吡咯酮乙醇液制成軟材，過20目篩制粒，在6(TC真空條件 下千燥，然后過20目篩進(jìn)行整粒。4.2.3加入聚乙二醇和巧克力香精，混勻。4.2.4壓片，進(jìn)行包衣，包衣時(shí)加入紅曲色素，即可。
權(quán)利要求
1、一種甲磺酸伊馬替尼咀嚼片，其特征在于所述的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片由以下組分組成重量份為100～500份的主藥甲磺酸伊馬替尼，重量份為100～1000份的填充劑，重量份為5～200份的矯味劑，重量份2～80份的助流劑，重量份為10～300份的矯臭劑，重量份為2～100份的粘合劑。
2、 如權(quán)利要求1所述的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片，其特征在于所述的組分中還 有重量份為2 80份的食用色素。
3、 如權(quán)利要求1或2所述的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片，其特征在于所述的填充 劑為乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纖維素、葡萄糖、赤蘚醇、 淀粉，或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合物。
4、 如權(quán)利要求1或2所述的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片，其特征在于所述的矯味 劑為、甜蜜素、阿司巴甜、甘草甜素、糖精鈉、非洲竹芋甜素、維生素C，或上述 任意兩種或者任意兩種以上的混合物。
5、 如權(quán)利要求1或2所述的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片，其特征在于所述的助流 劑為下式硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸，或上述任意兩種或者 任意兩種以上的混合物。
6、 如權(quán)利要求1所述的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片，其特征在于所述的粘合劑為 乙醇、1 10%的聚乙二醇乙醇液、1 10%聚乙烯吡咯垸酮乙醇液、1 10%、乙基 纖維素乙醇液，或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合物。
7、 如權(quán)利要求1所述的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片，其特征在于所述的矯臭劑為 人體可以接受口味的粉末香精。
8、 如權(quán)利要求2所述的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片，其特征在于所述的甲磺酸伊 馬替尼咀嚼片按以下處方制成甲磺酸伊馬替尼 100 500g 乳糖 100 1000g甜蜜素 5 卯g阿司巴甜 5 20g硬脂酸鎂 2 80g粉末香精 10 300g乙醇 2 100g食用色素 2 80g壓成0.2 2. Og重的片。
9、如權(quán)利要求8所述的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片，其特征在于所述的甲磺酸伊 馬替尼咀嚼片按 以下處方制成甲磺酸伊馬替尼 100g乳糖 500g甜蜜素 90g阿司巴甜 20g硬脂酸鎂 20g粉末香精 20g乙醇 20g食用色素 10g制成1000片。
10、 一種制備如權(quán)利要求1或2所述的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片的方法，其特征 在于所述的方法按照以下步驟順序進(jìn)行a. 原輔料分別過100目篩；b. 把甲磺酸伊馬替尼、填充劑、矯昧劑混合均勻，加入粘合劑制成軟材，過 20目篩制粒，在30 8(TC真空條件下干燥，然后過20目篩進(jìn)行整粒；c. 加入助流劑和矯臭劑，混勻；d. 壓成O. 2 2. Og重的片。
11、 如權(quán)利要求IO所述制備甲磺酸伊馬替尼咀嚼片的方法，其特征在于步驟 b中加入矯昧劑的同時(shí)還加入食用色素。
12、 如權(quán)利要求IO所述制備甲磺酸伊馬替尼咀嚼片片的方法，其特征在于步 驟d壓片后再包糖衣，所述的食用色素在包衣時(shí)加入。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有甲磺酸伊馬替尼的咀嚼片及其制法。這種甲磺酸伊馬替尼咀嚼片由主藥甲磺酸伊馬替尼、填充劑、矯味劑、助流劑、矯臭劑、粘合劑組成，該甲磺酸伊馬替尼咀嚼片可用于吞服普通片劑有困難的病人，藥物順應(yīng)性好；放入口中咀嚼后能夠溶解在唾液中，藥物可通過口腔或食道內(nèi)的黏膜吸收，生物利用度高；不僅味道甘甜口感好，且矯正了刺激性氣味，有香氣；服用方便且便于攜帶；采用直接壓片法制備，藥物穩(wěn)定性好，且生產(chǎn)工藝簡單、成本低。
文檔編號(hào)A61K31/506GK101401794SQ200810226590
公開日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2008年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月17日
發(fā)明者司成桃, 張耀春, 潘成玉 申請(qǐng)人:北京誠創(chuàng)康韻醫(yī)藥科技有限公司