專利名稱：青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物新劑型及其制備方法，特別涉及一種青蒿素固體脂質(zhì)納米顆
粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
青蒿素從菊科蒿屬植物青蒿中提取，是中國科學家于20世紀70年代開發(fā)出的抗 瘧藥物，最近幾年在全世界開始廣泛使用。青蒿素是目前中藥制劑中唯一一個能被說明分 子結(jié)構(gòu)并對瘧疾治療具有神奇療效的藥品，是第一個真正得到全球公認的中藥產(chǎn)品。隨著 青蒿素及其衍生物的研究深入，青蒿素及其衍生物的抗癌作用被發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外大量實驗研 究已表明，青蒿素及其衍生物對多種動物和人體腫瘤細胞有確切的抗癌作用。鑒于青蒿素 及其衍生物的確切的抗癌作用，美國國家癌癥研究所已把其納入抗癌藥物篩選與抗癌活性 研究計劃。 研究表明，動物口服青蒿素有較強的首過效應，與肌肉注射其油混懸劑相比，生物 利用度只有30%，生物效價低。同時，由于青蒿素及其脂溶性衍生物不溶于水，在臨床作為 注射制劑應用時需采用聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇(50 : 50)作為助溶載體，已導致組織 胺釋放使患者產(chǎn)生嚴重的過敏反應與毒副作用。 固體脂質(zhì)納米顆粒是20世紀90年代發(fā)展起來的一種粒徑在10-1000nm的新型納 米粒給藥系統(tǒng)。其以固態(tài)類脂化合物(天然火合成)為載體，將藥物包裹于類脂核中制成 固態(tài)膠粒，因其在制備時使用的載體材料在室溫下為固體，使得其既具有聚合物納米粒和 納米囊的物理穩(wěn)定性高、藥物泄漏少、具有緩釋性和靶向性、可以滅菌等特點，又兼有脂質(zhì) 體毒性低、易于大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒，本發(fā)明的另一個目的在于 提供該顆粒的制備方法。 本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)
本發(fā)明顆粒的原料組成為 單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo 本發(fā)明顆粒的原料優(yōu)選組成為 單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo
本發(fā)明顆粒的原料優(yōu)選組成為
單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo 本發(fā)明顆粒的原料優(yōu)選組成為 單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo 本發(fā)明顆粒的原料優(yōu)選組成為 單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo
:i io : i : 80 ; :4 8 : 5 30 ;
:1. 5 3. 5 : 35 70 ;
二 2 : 68 ;
二 3 : 38 ;
5
本發(fā)明顆粒的原料組成優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::6.25 : io ;
本發(fā)明顆粒的原料組成還可以優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::5 二22 ;本發(fā)明顆粒的原料組成還可以優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::7 二10 ;本發(fā)明顆粒的原料組成還可以優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::6 二30 ;本發(fā)明顆粒的原料組成還可以優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::6 二36 ;本發(fā)明顆粒的原料組成還可以優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::6 二5 ;本發(fā)明顆粒的原料組成還可以優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::8 二l了 ；本發(fā)明顆粒的原料組成還可以優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::4 :13. 33 ;本發(fā)明顆粒的原料組成還可以優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::6 二20 ;本發(fā)明顆粒的原料組成還可以優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::5 二28 ;本發(fā)明顆粒的原料組成還可以優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::7 二8 ;本發(fā)明顆粒的原料組成還可以優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::6 二11;本發(fā)明顆粒的原料組成還可以優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::4.5:21;本發(fā)明顆料的制備方法為稱量單硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆407，加熱單硬脂酸甘油酯至高于其熔融溫度5-15攝氏度，得液態(tài)油相；稱量青蒿素，并加到液態(tài)油相中，攪拌至青蒿素在油相中完全溶 解；將泊洛沙姆407加入到與油相同溫度的水中溶解，將溶有青蒿素的油相與溶有泊洛沙 姆407的水相混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的10-200倍；在100-lOOOrpm的轉(zhuǎn)速下攪拌5_30 分鐘，形成粗乳；將粗乳使用高壓乳均法或者超聲法進一步乳化，得到超細乳液，迅速將超 細乳液冷卻至0_4°C，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。
本發(fā)明顆料的制備方法優(yōu)選為 稱量單硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆407，加熱單硬脂酸甘油酯至高于其熔融溫度10 攝氏度，得液態(tài)油相；稱量青蒿素，并加到液態(tài)油相中，攪拌至青蒿素在油相中完全溶解； 將泊洛沙姆407加入到與油相同溫度的水中溶解，將溶有青蒿素的油相與溶有泊洛沙姆 407的水相混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的100倍；在500rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌18分鐘，形成粗 乳；將粗乳使用高壓乳均法或者超聲法進一步乳化，得到超細乳液，迅速將超細乳液冷卻至
62°C ，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。 本發(fā)明顆料的制備方法還可以優(yōu)選為 稱量單硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆407，加熱單硬脂酸甘油酯至高于其熔融溫度8
攝氏度，得液態(tài)油相；稱量青蒿素，并加到液態(tài)油相中，攪拌至青蒿素在油相中完全溶解；
將泊洛沙姆407加入到與油相同溫度的水中溶解，將溶有青蒿素的油相與溶有泊洛沙姆
407的水相混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的150倍；在800rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌10分鐘，形成粗
乳；將粗乳使用高壓乳均法或者超聲法進一步乳化，得到超細乳液，迅速將超細乳液冷卻至
3°C ，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。 本發(fā)明顆料的制備方法還可以優(yōu)選為 稱量單硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆407，加熱單硬脂酸甘油酯至高于其熔融溫度12 攝氏度，得液態(tài)油相；稱量青蒿素，并加到液態(tài)油相中，攪拌至青蒿素在油相中完全溶解； 將泊洛沙姆407加入到與油相同溫度的水中溶解，將溶有青蒿素的油相與溶有泊洛沙姆 407的水相混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的50倍；在300rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌25分鐘，形成粗 乳；將粗乳使用高壓乳均法或者超聲法進一步乳化，得到超細乳液，迅速將超細乳液冷卻至 rc ，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。 上述單硬脂酸甘油酯可以由三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯dynasanll2、三肉 豆蔻酸甘油酯dynasan 114、三棕櫚酸甘油酯dynasan 116、三油酸甘油酯、單硬脂酸甘油 酯imwitor 900、二十二酸單、雙、三甘油酯的混合物comprito1 888、硬脂酸、棕櫚酸、癸 酸、二十二烷酸、膽固醇、微晶石蠟、鯨蠟醇十六酸酯dynasan 118或鯨蠟醇棕櫚酸酯代替； 其中優(yōu)選單硬脂酸甘油酯，硬脂酸，三硬脂酸甘油酯；更優(yōu)選單硬脂酸甘油酯；
上述泊洛沙姆407可以由泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆908、吐溫Tween 80、膽酸鈉、甘膽酸鈉、?；悄懰徕c、去氧?；悄懰徕c、大豆磷脂、蛋黃磷脂、卵磷脂或丁醇代 替；其中優(yōu)選泊洛沙姆188，泊洛沙姆407，吐溫Tween 80膽酸鈉，卵磷脂，更優(yōu)選泊洛沙姆 188，泊洛沙姆407或其與卵磷脂的混合物。上述制備方法中乳化劑若為油溶性的可加入到 油相中溶解，若為水溶性的可加入到與油相同溫度的水中溶解。


圖1 :實施例1制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 圖2 :實施例2制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 圖3 :實施例3制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 圖4 :實施例4制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 圖5 :實施例5制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 圖6 :實施例6制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 圖7 :實施例7制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 圖8 :實施例8制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 圖9 :實施例9制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 圖10 :實施例10制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 圖11 :實施例11制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 圖12 :實施例12制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布7
圖13 :實施例13制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖；
圖14 :實施例14制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖；
圖15 :實施例15制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖；
圖16 :實施例16制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖；
圖17 :實施例17制備的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒粒度分布圖； 本發(fā)明青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒增加了青蒿素對癌細胞的靶向性，在抑制癌細胞 生長的同時，減少對人體正常細胞造成的毒副作用，增加青蒿素的抗癌效果，從而提供一種 療效確切、毒副作用小的青蒿素新制劑。 下面實驗和實施例用于進一步說明但不限于本發(fā)明
實驗例1粒度分布測量實驗 固體脂質(zhì)納米顆粒平均粒徑及粒度分布的測量方法取下述實施例中得到的含有 青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒的懸浮液加去離子水稀釋，超聲分散10min，得分散液；取適量分 散液使用Malvern Zetasizer 3000HS型粒度分布儀測量固體脂質(zhì)納米顆粒的平均粒徑及 粒度分布。 結(jié)論由檢測結(jié)果可知使用優(yōu)選后方法制備得到的固體脂質(zhì)納米顆粒粒度小，且 粒度分布很窄。 下述實施例均能實現(xiàn)上述實驗例的效果。
具體實施方式

實施例1 : 稱取單硬脂酸甘油酯80g，放置于75t:水浴中至單硬脂酸甘油酯熔融。稱取青蒿 素5g，將青蒿素溶于單硬脂酸甘油酯油相中。另稱取8g泊洛沙姆407作為乳化劑，溶于同 溫度的水中。將溶有青蒿素的油相與水相混合，500rpm轉(zhuǎn)速下保溫攪拌20分鐘，形成粗乳； 將粗乳使用高壓乳均機乳均10次，得到超細乳液，將超細乳液迅速冷卻至2t:，得到青蒿素 固體脂質(zhì)納米顆粒。平均粒徑約210nm，粒度分布圖見圖l，由圖可知，粒度分布很窄。
實施例2 : 稱取硬脂酸100g，青蒿素5g，注射用大豆卵磷脂2g，將硬脂酸與大豆卵磷脂放入
到73t:的水浴中至硬脂酸與大豆卵磷脂熔融，然后將青蒿素加入，攪拌使青蒿素溶解于熔
融硬脂酸中，形成油相。另稱取泊洛沙姆F68約20g，溶于同溫度的水中，然后將油相與水相 混和，保持溫度，在800rpm轉(zhuǎn)速下攪拌約30分鐘，形成粗乳；將粗乳超聲處理10分鐘，然后 迅速冷卻至3t:，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。平均粒徑約443. 5nm，粒度分布圖見圖2， 由圖可知，粒度分布很窄。
實施例3 : 稱取單硬脂酸甘油酯80g，放置于75士5t:水浴中至單硬脂酸甘油酯熔融。稱取青 蒿素5. 6g，將青蒿素溶于單硬脂酸甘油酯油相中。另稱取8g泊洛沙姆407作為乳化劑，溶 于同溫度的水中。將溶有青蒿素的油相與水相混合，500rpm轉(zhuǎn)速下保溫攪拌20分鐘，形成 粗乳；將粗乳使用高速攪拌器在10000rpm下處理10分鐘，再將其使用超聲處理10分鐘， 得到超細乳液，將超細乳液迅速冷卻至2t:，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。平均粒徑約 367. 7nm，粒度分布圖見圖3，由圖可知，粒度分布很窄。
8
實施例4 : 稱取單硬脂酸甘油酯100g，放置于75t:水浴中至單硬脂酸甘油酯熔融。稱取青蒿 素7g，將青蒿素溶于單硬脂酸甘油酯油相中。另稱取30g泊洛沙姆407作為乳化劑，溶于同 溫度的水中。將溶有青蒿素的油相與水相混合，500rpm轉(zhuǎn)速下保溫攪拌20分鐘，形成粗乳； 將粗乳使用超聲處理10分鐘，得到超細乳液，將超細乳液迅速冷卻至3t:，得到青蒿素固體 脂質(zhì)納米顆粒。平均粒徑約286. 9nm，粒度分布圖見圖4，由圖可知，粒度分布很窄。
實施例5 : 稱取單硬脂酸甘油酯100g，放置于75士5t:水浴中至單硬脂酸甘油酯熔融。稱取 青蒿素6g，將青蒿素溶于單硬脂酸甘油酯油相中。另稱取36g泊洛沙姆407作為乳化劑，溶 于同溫度的水中。將溶有青蒿素的油相與水相混合，500rpm轉(zhuǎn)速下保溫攪拌20分鐘，形成 粗乳；將粗乳使用高速攪拌器在10000rpm下處理10分鐘，然后使用超聲探頭處理10分鐘， 得到超細乳液，將超細乳液迅速冷卻至o-4t:，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。平均粒徑約 109. 8nm，粒度分布圖見圖5。由圖可知，粒度分布很窄。
實施例6 : 稱取單硬脂酸甘油酯100g，放置于8(TC水浴中至單硬脂酸甘油酯熔融。稱取青蒿 素6g，將青蒿素溶于單硬脂酸甘油酯油相中。另稱取5g泊洛沙姆407作為乳化劑，溶于同 溫度的水中。將溶有青蒿素的油相與水相混合，500rpm轉(zhuǎn)速下保溫攪拌20分鐘，形成粗乳； 將粗乳使用高速攪拌器在10000rpm下處理10分鐘，然后使用超聲探頭處理10分鐘，得到 超細乳液，將超細乳液迅速冷卻至3t:，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。但是得到的固體脂 質(zhì)納米顆粒存在分層現(xiàn)象。粒度分布較寬。粒度分布圖見圖6。
實施例7 : 稱取硬脂酸100g，青蒿素8g，注射用大豆卵磷脂2g，將硬脂酸與大豆卵磷脂放入 到70°C的水浴中至硬脂酸與大豆卵磷脂熔融，然后將青蒿素加入，攪拌使青蒿素溶解于熔 融硬脂酸中，形成油相。另稱取泊洛沙姆F68約15g，溶于同溫度的水中，然后將油相與水相 混和，保持溫度，在800rpm轉(zhuǎn)速下攪拌約30分鐘，形成粗乳；將粗乳超聲處理10分鐘，然后 迅速冷卻至rC，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。平均粒徑約372. 3nm，粒度分布圖見圖7。 由圖可知，粒度分布很窄。
實施例8 : 稱取硬脂酸90g，青蒿素3. 6g，注射用大豆卵磷脂9g，將硬脂酸與大豆卵磷脂放入 到72°C的水浴中至硬脂酸與大豆卵磷脂熔融，然后將青蒿素加入，攪拌使青蒿素溶解于熔 融硬脂酸中，形成油相；另稱取3g泊洛沙姆F68，溶于同溫度的水中，然后將油相與水相混 和，保持溫度，在800rpm轉(zhuǎn)速下攪拌約13分鐘，形成粗乳；將粗乳超聲處理10分鐘，然后迅 速冷卻至4t:，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。平均粒度430.5nm，粒度分布見圖8。由圖可
知，粒度分布很窄。
實施例9 : 稱取硬脂酸100g，青蒿素6g，注射用大豆卵磷脂20g，將硬脂酸與大豆卵磷脂放入 到72°C的水浴中至硬脂酸與大豆卵磷脂熔融，然后將青蒿素加入，攪拌使青蒿素溶解于熔 融硬脂酸中，形成油相；然后將油相與同溫度的水相混和，保持溫度，在800rpm轉(zhuǎn)速下攪拌 約13分鐘，形成粗乳；將粗乳超聲處理10分鐘，然后迅速冷卻至4t:，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。平均粒度330.8nm，粒度分布見圖9。由圖可知，粒度分布很窄。
實施例10 : 稱取lOOg三棕櫚酸甘油酯dynasan 116，青蒿素5g，注射用大豆卵磷脂28g，將硬 脂酸與大豆卵磷脂放入到7(TC的水浴中至硬脂酸與大豆卵磷脂熔融，然后將青蒿素加入， 攪拌使青蒿素溶解于熔融硬脂酸中，形成油相；然后將油相與同溫度的水相混和，保持溫 度，在800rpm轉(zhuǎn)速下攪拌約15分鐘，形成粗乳；將粗乳超聲處理10分鐘，然后迅速冷卻至 4t:，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。平均粒度429.5nm，粒度分布見圖10。
實施例11 : 稱取二十二烷酸100g，放置于75t:水浴中至單硬脂酸甘油酯熔融。稱取青蒿素 7g，將青蒿素溶于單硬脂酸甘油酯油相中。另稱取8g卵磷脂作為乳化劑，溶于同溫度的水 中。將溶有青蒿素的油相與水相混合，500rpm轉(zhuǎn)速下保溫攪拌20分鐘，形成粗乳；將粗乳 使用高速攪拌器在10000rpm下處理10分鐘，然后使用超聲探頭處理10分鐘，得到超細乳 液，將超細乳液迅速冷卻至0-4t:，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。平均粒度493. 3nm，粒度 分布見圖11。
實施例12 : 稱取單硬脂酸甘油酯100g，放置于7『C水浴中至單硬脂酸甘油酯熔融。稱取青蒿 素6g，將青蒿素溶于單硬脂酸甘油酯油相中。另稱取1 lg泊洛沙姆407作為乳化劑，溶于同 溫度的水中。將溶有青蒿素的油相與水相混合，500rpm轉(zhuǎn)速下保溫攪拌20分鐘，形成粗乳； 將粗乳使用超聲處理10分鐘，得到超細乳液，將超細乳液迅速冷卻至3t:，得到青蒿素固體 脂質(zhì)納米顆粒。平均粒度399.8nm，粒度分布見圖12。
實施例13 : 稱取單硬脂酸甘油酯100g，放置于75t:水浴中至單硬脂酸甘油酯熔融。稱取青蒿 素4. 5g，將青蒿素溶于單硬脂酸甘油酯油相中。另稱取21g蛋黃磷脂作為乳化劑，溶于同溫 度的水中。將溶有青蒿素的油相與水相混合，500rpm轉(zhuǎn)速下保溫攪拌20分鐘，形成粗乳； 將粗乳使用超聲處理10分鐘，得到超細乳液，將超細乳液迅速冷卻至2t:，得到青蒿素固體 脂質(zhì)納米顆粒。平均粒度332.9nm，粒度分布見圖13。
實施例14 : 稱取三肉豆蔻酸甘油酯100g，放置于75t:水浴中至三肉豆蔻酸甘油酯熔融。稱取 青蒿素2g，將青蒿素溶于三肉豆蔻酸甘油酯油相中。另稱取68g蛋黃磷脂作為乳化劑，溶于 同溫度的水中。將溶有青蒿素的油相與水相混合，500rpm轉(zhuǎn)速下保溫攪拌20分鐘，形成粗 乳；將粗乳使用超聲處理10分鐘，得到超細乳液，將超細乳液迅速冷卻至3t:，得到青蒿素 固體脂質(zhì)納米顆粒。平均粒度433.6nm，粒度分布見圖14。
實施例15 : 稱取三棕櫚酸甘油酯100g，放置于7『C水浴中至三棕櫚酸甘油酯熔融。稱取青蒿 素3g，將青蒿素溶于三棕櫚酸甘油酯油相中。另稱取38g泊洛沙姆188泊洛沙姆作為乳化 劑，溶于同溫度的水中。將溶有青蒿素的油相與水相混合，500rpm轉(zhuǎn)速下保溫攪拌20分鐘， 形成粗乳；將粗乳使用超聲處理10分鐘，得到超細乳液，將超細乳液迅速冷卻至3t:，得到 青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。平均粒度440.7nm，粒度分布見圖15。
實施例16 :
10
稱取棕櫚酸100g，放置于7『C水浴中至三棕櫚酸甘油酯熔融。稱取青蒿素3g，將 青蒿素溶于三棕櫚酸甘油酯油相中。另稱取21g吐溫Tween 80作為乳化劑，溶于同溫度的 水中。將溶有青蒿素的油相與水相混合，500rpm轉(zhuǎn)速下保溫攪拌20分鐘，形成粗乳；將粗 乳使用超聲處理10分鐘，得到超細乳液，將超細乳液迅速冷卻至3t:，得到青蒿素固體脂質(zhì) 納米顆粒。平均粒度391.4nm，但粒度分布較寬。長時間放置后出現(xiàn)上下分層現(xiàn)象。粒度分 布見圖16。
實施例17 : 稱取三油酸甘油酯100g，放置于7『C水浴中至三棕櫚酸甘油酯熔融。稱取青蒿素 3g，將青蒿素溶于三棕櫚酸甘油酯油相中。另稱取30g脫氧膽酸鈉作為乳化劑，溶于同溫度 的水中。將溶有青蒿素的油相與水相混合，500rpm轉(zhuǎn)速下保溫攪拌20分鐘，形成粗乳；將 粗乳使用超聲處理10分鐘，得到超細乳液，將超細乳液迅速冷卻至3t:，得到青蒿素固體脂 質(zhì)納米顆粒。粒度分布較寬。懸浮液出現(xiàn)上下分層現(xiàn)象。粒度分布見圖17。
權(quán)利要求
一種青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒，其特征在于該顆粒原料組成為單硬脂酸甘油酯∶青蒿素∶泊洛沙姆407為100∶1～10∶1～80。
2. 如權(quán)利要求i所述的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒，其特征在于該顆粒原料組成為單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :4 8 : 5 單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :1.5 3. 5 :單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :2二 68 ;單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :3二 38 ;單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :6. 25 : 10 ;單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :5二 22 ;單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :7:io ;單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :6二 30 ;單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :6二 36 ;單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :6二 5 ;單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :8:17;單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :4:13. 33 ;單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :6二 20 ;單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :5二 28 ;單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :7二 8 ;單硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407為ioo :6二 11 ;或單硬脂酸甘油酉旨青蒿素泊洛沙姆407為100 4. 5 : 21。
3. 如權(quán)利要求l所述的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒，其特征在于上述作為脂質(zhì)基材 的單硬脂酸甘油酯由三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯dynasanll2、三肉豆蔻酸甘油 酯dynasan 114、三棕櫚酸甘油酯dynasan 116、三油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯imwitor 900、二十二酸單、雙、三甘油酯的混合物compritol 888、硬脂酸、棕櫚酸、癸酸、二十二烷 酸、膽固醇、微晶石蠟、鯨蠟醇十六酸酯dynasan 118或鯨蠟醇棕櫚酸酯代替。
4. 如權(quán)利要求1所述的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒，其特征在于上述作為乳化劑的泊洛 沙姆407由泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆908、吐溫Tween 80、< 膽酸鈉、甘膽酸鈉、 ?；悄懰徕c、去氧?；悄懰徕c、大豆磷脂、蛋黃磷脂、卵磷脂或丁醇代替。
5. —種青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟稱量 作為脂質(zhì)基材的單硬脂酸甘油酯和作為乳化劑的泊洛沙姆407，加熱單硬脂酸甘油酯至高 于其熔融溫度5-15攝氏度，得液態(tài)油相；稱量青蒿素，并加到液態(tài)油相中，攪拌至青蒿素在 油相中完全溶解；將泊洛沙姆407加入到與油相同溫度的水中溶解，將溶有青蒿素的油相 與溶有泊洛沙姆407的水相混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的10-200倍；在100-1000rpm的轉(zhuǎn) 速下攪拌5-30分鐘，形成粗乳；將粗乳使用高壓乳均法或者超聲法進一步乳化，得到超細 乳液，迅速將超細乳液冷卻至0-4°C，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。
6. 如權(quán)利要求5所述的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法，其特征在于該方法包括 如下步驟稱量作為脂質(zhì)基材的單硬脂酸甘油酯和作為乳化劑的泊洛沙姆407，加熱單硬 脂酸甘油酯至高于其熔融溫度IO攝氏度，得液態(tài)油相；稱量青蒿素，并加到液態(tài)油相中，攪 拌至青蒿素在油相中完全溶解；將泊洛沙姆407加入到與油相同溫度的水中溶解，將溶有青蒿素的油相與溶有泊洛沙姆407的水相混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的100倍；在500rpm 的轉(zhuǎn)速下攪拌18分鐘，形成粗乳；將粗乳使用高壓乳均法或者超聲法進一步乳化，得到超 細乳液，迅速將超細乳液冷卻至2°C，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。
7. 如權(quán)利要求5所述的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法，其特征在于該方法包括 如下步驟稱量作為脂質(zhì)基材的單硬脂酸甘油酯和作為乳化劑的泊洛沙姆407，加熱單硬 脂酸甘油酯至高于其熔融溫度8攝氏度，得液態(tài)油相；稱量青蒿素，并加到液態(tài)油相中，攪 拌至青蒿素在油相中完全溶解；將泊洛沙姆407加入到與油相同溫度的水中溶解，將溶有 青蒿素的油相與溶有泊洛沙姆407的水相混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的150倍；在800rpm 的轉(zhuǎn)速下攪拌10分鐘，形成粗乳；將粗乳使用高壓乳均法或者超聲法進一步乳化，得到超 細乳液，迅速將超細乳液冷卻至3°C，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。
8. 如權(quán)利要求5所述的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法，其特征在于該方法包括 如下步驟稱量作為脂質(zhì)基材的單硬脂酸甘油酯和作為乳化劑的泊洛沙姆407，加熱單硬 脂酸甘油酯至高于其熔融溫度12攝氏度，得液態(tài)油相；稱量青蒿素，并加到液態(tài)油相中，攪 拌至青蒿素在油相中完全溶解；將泊洛沙姆407加入到與油相同溫度的水中溶解，將溶有 青蒿素的油相與溶有泊洛沙姆407的水相混合，水的質(zhì)量為油相質(zhì)量的50倍；在300rpm的 轉(zhuǎn)速下攪拌25分鐘，形成粗乳；將粗乳使用高壓乳均法或者超聲法進一步乳化，得到超細乳液，迅速將超細乳液冷卻至rc，得到青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒。
9. 如權(quán)利要求5所述的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法，其特征在于上述作為脂 質(zhì)基材的單硬脂酸甘油酯由三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯dynasan 112、三肉豆蔻酸甘 油酯dynasan 114、三棕櫚酸甘油酯dynasanll6、三油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯imwitor 900、二十二酸單、雙、三甘油酯的混合物compritol 888、硬脂酸、棕櫚酸、癸酸、二十二烷 酸、膽固醇、微晶石蠟、鯨蠟醇十六酸酯dynasan 118或鯨蠟醇棕櫚酸酯代替。
10. 如權(quán)利要求5所述的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法，其特征在于上述作為 乳化劑的泊洛沙姆407由泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆908、吐溫Tween 80、膽酸 鈉、甘膽酸鈉、?；悄懰徕c、去氧?；悄懰徕c、大豆磷脂、蛋黃磷脂、卵磷脂或丁醇代替。
11. 如權(quán)利要求6-8任一所述的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法，其特征在于上 述作為脂質(zhì)基材的單硬脂酸甘油酯由三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯dynasan 112、三 肉豆蔻酸甘油酯dynasan 114、三棕櫚酸甘油酯dynasan 116、三油酸甘油酯、單硬脂酸甘 油酯imwitor 900、二十二酸單、雙、三甘油酯的混合物compritol 888、硬脂酸、棕櫚酸、癸 酸、二十二烷酸、膽固醇、微晶石蠟、鯨蠟醇十六酸酯dynasan 118或鯨蠟醇棕櫚酸酯代替。
12. 如權(quán)利要求6-8任一所述的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法，其特征在于上 述作為乳化劑的泊洛沙姆407由泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆908、吐溫Tween 80、膽酸鈉、甘膽酸鈉、?；悄懰徕c、去氧?；悄懰徕c、大豆磷脂、蛋黃磷脂、卵磷脂或丁醇代 替。
13. 如權(quán)利要求10所述的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法，其特征在于上述制備 方法中乳化劑若為油溶性的需加入到油相中溶解，若為水溶性的需加入到與油相同溫度的 水中溶解。
14. 如權(quán)利要求12所述的青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法，其特征在于上述制備 方法中乳化劑若為油溶性的需加入到油相中溶解，若為水溶性的需加入到與油相同溫度的水中溶解。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種青蒿素固體脂質(zhì)納米顆粒及其制備方法，其原料組成為脂質(zhì)基材∶青蒿素∶乳化劑為100∶1～10∶1～80；本發(fā)明顆粒制備方法主要包括加熱脂質(zhì)基材至熔融狀態(tài)，加入適量青蒿素使其溶解；再將乳化劑加入水中或油相中溶解，混合溶有青蒿素的油相和溶有乳化劑的油相或水相，再進行乳化，冷卻，即得本發(fā)明顆粒劑。本發(fā)明顆粒劑增加了青蒿素對癌細胞的靶向性，在抑制癌細胞生長的同時，減少對人體正常細胞造成的毒副作用，增加青蒿素的抗癌效果，從而提供一種療效確切、毒副作用小的青蒿素新制劑。
文檔編號A61K31/365GK101732231SQ20081022682
公開日2010年6月16日 申請日期2008年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月17日
發(fā)明者段震文, 郭樹仁, 鐘杰 申請人:北京北大維信生物科技有限公司