專利名稱：：甲磺酸桂哌齊特晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及甲磺酸桂哌齊特晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
：馬來酸桂哌齊特是桂哌齊特的馬來酸鹽，在中國上市的劑型主要為注射液。馬來酸桂哌齊特具有擴張腦血管和促進神經(jīng)細胞營養(yǎng)代謝的雙重作用，近兩年在國內(nèi)已開始應用于心腦血管的治療。馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止Ca2+跨膜進入平滑肌細胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量，能增強腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗，能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加，還能提高紅細胞的柔韌性和變形性，提高其通過細小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)，可通過提高腦血管的血流量，改善腦的代謝。桂哌齊特的結(jié)構(gòu)中有一順反異構(gòu)的雙鍵，在長期的存放過程中，其順式異構(gòu)體含量會明顯升高，而該順式異構(gòu)體具有較大的毒性，給藥品生產(chǎn)、原料藥的儲藏和運輸帶來了極大的不便，且對藥物安全性影響較大，給臨床應用帶來一定的風險。專利申請"桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方法"(申請?zhí)?00710096248.2)中得到一種甲磺酸桂哌齊特，結(jié)構(gòu)式如下oH,CO、OH3C—S—OHO其在水中的溶解度較馬來酸桂哌齊特要大，其穩(wěn)定性也比馬來酸桂哌齊特要好，特別適合制成注射液，符合桂哌齊特的用藥劑型，雖然上述提到的甲磺酸鹽的藥物安全性影響減小了，但藥物安全性問題還是存在，原料甲磺酸桂哌齊特為無定形粉末，化學性質(zhì)不穩(wěn)定，它的結(jié)構(gòu)中有一順反異構(gòu)的雙鍵，在長期的存放過程中，其順式異構(gòu)體含量會明顯升高，而該順式異構(gòu)體具有較大的毒性，給臨床應用帶來一定的風險。因此，有必要進一步提高甲磺酸鹽的穩(wěn)定性，使藥物安全性影響降到最低限度。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對上述領(lǐng)域中的缺陷，提供甲磺酸桂哌齊特的不同晶型，其在水中的溶解度有所提高，原料穩(wěn)定性好，提高了藥物安全性。同時提供甲磺酸桂哌齊特晶型的制備方法。甲磺酸桂哌齊特晶型I，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2e角度表示的X-射線粉末衍射在5.3±0.2，9.2±0.2，22.8±0.2處有特征峰。甲磺酸桂哌齊特晶型I，其特征還在于其DSC中熔化吸熱峰轉(zhuǎn)變在244t:，使用Cu-Ka輻射，以2e角度表示的X-射線粉末衍射在16.9±0.2，17.2±0.2，17.7±0.2，20.6±0.2，21.2±0.2處有特征峰。甲磺酸桂哌齊特晶型II，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2e角度表示的X-射線粉末衍射在9.1±0.2，17.1±0.2，22.8±0.2處有特征峰。甲磺酸桂哌齊特晶型II，其特征還在于其DSC中熔化吸熱峰轉(zhuǎn)變在245t:，使用Cu-Ka輻射，以2e角度表示的X-射線粉末衍射在16.7±0.2，17.6±0.2，18.6±0.2，19.0±0.2，25.7±0.2處有特征峰。甲磺酸桂哌齊特晶型III，其特征在于為甲磺酸桂哌齊特二水合物，使用Cu-Ka輻射，以2e角度表示的X-射線粉末衍射在5.8±0.2，11.5±0.2，17.2±0.2處有特征峰。甲磺酸桂哌齊特晶型III，其特征還在于為甲磺酸桂哌齊特二水合物，其DSC中熔化吸熱峰轉(zhuǎn)變在246t:，使用Cu-Ka輻射，以29角度表示的X-射線粉末衍射在16.4±0.2，18.0±0.2，20.2±0.2，21.7±0.2，23.6±0.2處有特征峰。甲磺酸桂哌齊特晶型I的制備方法，將甲磺酸桂哌齊特加入到二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF中的一種或多種溶劑中微熱溶解，溶劑揮發(fā)后得到晶體，其中溶質(zhì)與溶劑的比例為lg:40-80mL，或者將甲磺酸桂哌齊特加入到二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF、甲醇、乙二醇單甲醚中微熱溶解，再將溶液滴加到乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈中，析出晶體，其中溶質(zhì)與溶劑的比例為lg:10-40mL，溶液滴加時，溶液與溶劑的比例為lmL:30-60mL。甲磺酸桂哌齊特晶型II的制備方法，將甲磺酸桂哌齊特溶解于甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、乙腈溶劑中的一種或幾種，靜置，溶劑揮發(fā)后得晶體，其中溶質(zhì)與溶劑的比例為2g:3-10mL，或者將甲磺酸桂哌齊特溶解于硝基甲烷，再將溶液滴加到乙腈中，或者將甲磺酸桂哌齊特溶解于匿SO溶劑，再將溶液滴加到四氯化碳和乙醚的混合溶劑中，析出晶體，其中溶質(zhì)與溶劑的比例為lg:5-20mL，溶液滴加時，溶液與溶劑的比例為lmL:10-20mL。甲磺酸桂哌齊特晶型III的制備方法，將甲磺酸桂哌齊特溶解于水中，靜置或加入丙酮后靜置，析出晶體，其中溶質(zhì)與水的比例lg:4-10mL，丙酮與水的比例為1:5.甲磺酸桂哌齊特晶型I、II、III在制備治療和/或預防心腦血管疾病的藥物中的應用。所述藥物的劑型為藥學上可接受的任一劑型。本發(fā)明采用專利申請"桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方法"(申請?zhí)?00710096248.2)所述的方法制備得到的甲磺酸桂哌齊特，對其進行晶型檢測為無定形晶體，見附圖1。通過單一溶劑以及混合溶劑培養(yǎng)單晶，并且采用液液和氣液擴散擴散的方法培養(yǎng)單晶及其粉末，通過粉末XRD、單晶XRD測試、熱重-熱差分析(TGA-DSC)、元素分析等測試結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)制得多種晶型，較無定形晶體穩(wěn)定性較好的有晶型1、晶型II和晶型III，其中晶型III帶有兩個溶劑分子。本發(fā)明將該產(chǎn)物作為起始原料，在溶劑二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF、甲醇/乙醚、二氯甲烷/乙醚、甲醇/甲基叔丁基醚、DMF/乙醚、乙二醇單甲醚/乙醚、乙二醇單甲醚/乙腈中的結(jié)晶均為晶型I。以29角度表示的X-射線粉末衍射在5.3士0.2，9.2士0.2，16.9±0.2，17.2±0.2，17.7±0.2，20.6±0.2，21.2±0.2，22.8±0.2處有特征峰，且29角度在5.3±0.2，9.2±0.2，22.8±0.2三處的特征峰是三強峰。溶解度和穩(wěn)定性考察實驗證明，晶型I的溶解度較原料稍大，穩(wěn)定性好于原料，其DSC-TGA和元素分析表明，該晶型不含有結(jié)晶水。本發(fā)明將該產(chǎn)物作為起始原料，在溶劑甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、乙腈、硝基甲烷/乙腈、DMSO/四氯化碳/乙醚中的結(jié)晶為晶型n。以29角度表示的X-射線粉末衍射在9.1±0.2，16.7±0.2，17.1±0.2，17.6±0.2，18.6±0.2，19.0±0.2，22.8±0.2，25.7±0.2，處有特征峰，且29角度9.1±0.2，17.1±0.2，22.8±0.2三處的特征峰是三強峰。溶解度和穩(wěn)定性考察實驗證明，晶型II的溶解度較原料稍大，穩(wěn)定性好于原料，其DSC-TGA和元素分析表明，該晶型不含有結(jié)晶水。本發(fā)明將該產(chǎn)物作為起始原料，在溶劑水，水/丙酮中的結(jié)晶為晶型III。以2e角度表示的X-射線粉末衍射在5.8±0.2，11.5±0.2，16.4±0.2，17.2±0.2，18.0±0.2，20.2±0.2，21.7±0.2，23.6±0.2處有特征峰，且29角度5.8±0.2，11.5±0.2，17.2±0.2三處的特征峰是三強峰，其DSC-TGA和元素分析表明，該晶型含有兩個結(jié)晶水。溶解度和穩(wěn)定性考察實驗證明，晶型II的溶解度較原料稍大，穩(wěn)定性好于原料。本發(fā)明得到的晶型1、晶型11、晶型III，可用于做成各類類制劑，由于其溶解度較無定型的甲磺酸桂哌齊特要大，上述晶型尤其適合于制備凍干劑型、口崩溶液劑型等。通過大量的實驗證明，本發(fā)明甲磺酸桂哌齊特晶型I、晶型II和晶型III的化學穩(wěn)定性比無定形的甲磺酸桂哌齊特要好，在高溫、高濕、光照條件下，其順式異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化率比無定形的甲磺酸桂哌齊特要少，提高了藥物的安全性特別是晶型II，其高溫、高濕下的順式異構(gòu)體還相應的減少，為藥物臨床應用提供了安全保障。圖1甲磺酸桂哌齊特原料XRD-粉末衍射圖，圖2甲磺酸桂哌齊特晶型I的XRD-粉末衍射圖(在二氯甲烷中析出晶體)，圖3甲磺酸桂哌齊特晶型I的DSC-TGA圖(在二氯甲烷中析出晶體)，圖4甲磺酸桂哌齊特晶型II的XRD-粉末衍射圖(在甲醇中析出晶體)，圖5甲磺酸桂哌齊特晶型II的DSC-TGA圖(在甲醇中析出晶體)圖6甲磺酸桂哌齊特晶型II單晶衍射圖(在甲醇中析出晶體)圖7甲磺酸桂哌齊特晶型III的XRD-粉末衍射圖(在水中析出晶體)，圖8甲磺酸桂哌齊特晶型III的DSC-TGA圖(在水中析出晶體)圖9甲磺酸桂哌齊特晶型III單晶衍射圖(在水中析出晶體)具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明。儀器型號及測試條件XRD:各種多晶型物的粉末X-射線衍射圖用CuKa-線束(1.541A)，通過D/MAX-RB型X射線衍射儀測得。TG/DSC:日本導津DSC-40M，DTA-40MThermalAnalysis,升溫速率10°/min，氮氣氣氛，流量40mL/min。元素分析德ELEMENTARVarioELIII。單晶衍射儀BrukerSMARTAPEX2實施例1甲磺酸桂哌齊特原料1.1原料制備按照專利申請"桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方法"(申請?zhí)?00710096248.2)的制備方法，采用冷卻方式析出白色結(jié)晶性粉末。1.2XRD-粉末衍射圖見圖l，表明按上述專利制備得到的原料為無定型晶體粉末。1.3溶解度實驗能夠溶解甲磺酸桂哌齊特的溶劑有甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、DMF、水、乙二醇單甲醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、硝基甲烷、匿S0。其中水、甲醇、硝基甲烷、乙二醇單甲醚、匿SO溶解性極好，其他一般。不能溶解甲磺酸桂哌齊特的溶劑有叔丁醇、丙酮、丁酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯、苯、甲苯、一氯代苯、四氯化碳、正己烷、環(huán)己烷、乙醚、甲基叔丁醚、石油醚、四氫呋喃、l，4-二氧六環(huán)。實施例2甲磺酸桂哌齊特晶型I2.1制備方法甲磺酸桂哌齊特在二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF、甲醇/乙醚、二氯甲烷/乙醚、甲醇/甲基叔丁基醚、DMF/乙醚、乙二醇單甲醚/乙醚、乙二醇單甲醚/乙腈中的結(jié)晶均為晶型I。方法一(以二氯甲烷為例)避光條件下，將0.5g甲磺酸桂哌齊特加到25mL二氯甲烷中，微熱使其溶解，攪拌lh，過濾，靜置保存，三天后溶劑揮發(fā)干掉，將固體壓碎，常溫放置干燥6h，收集樣品，獲得甲磺酸桂哌齊特晶型I。方法二(以匿F/乙醚為例)避光條件下，將0.7g甲磺酸桂哌齊特加到20mLDMF中，溶解，攪拌30min，將溶液滴加到1OOmL乙醚中，析出白色固體結(jié)晶，抽濾，抽干，55°C條件下烘干30min，收集樣品，獲得甲磺酸桂哌齊特晶型I。其他方法硝基甲烷、DMF、甲醇/乙醚、甲醇/甲基叔丁基醚、乙二醇單甲醚/乙醚、DMF/乙醚、乙二醇單甲醚/乙腈中樣品參考以上兩種方法獲得甲磺酸桂哌齊特晶型I。2.2XRD-粉末衍射測試見圖2。甲磺酸桂哌齊特在二氯甲烷中析出晶體粉末的XRD粉末衍射的2-Theta以及1%<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2.3DSC-TGA測試見圖3，DSC:存在244.00°C的單峰，是熔化吸熱峰；TGA:分解前無明顯失重。2.4元素分析原料甲磺酸桂哌齊特的理論計算值N，8.18%;H，6.87%;C，53.78%;S，6.24%;實際測量值N，8.21%;H，6.88%;C，53.86%;S，6.74%。甲磺酸桂哌齊特在二氯甲烷中析出晶體粉末的測量值N，8.05%;H，6.84%;C，53.62%;S，6.44%。實施例3甲磺酸桂哌齊特晶型II3.1制備方法甲磺酸桂哌齊特在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、乙腈、硝基甲烷/乙腈、DMS0/四氯化碳/乙醚中的結(jié)晶為晶型II。方法一(以甲醇為例)避光條件下，將2g甲磺酸桂哌齊特加到5mL甲醇中，微熱助溶，攪拌0.5h，過濾，靜置保存，放置約23天，溶劑揮發(fā)干掉，收集樣品，獲得甲磺酸桂哌齊特晶型II。方法二(以DMS0/四氯化碳/乙醚為例)避光條件下，將lg甲磺酸桂哌齊特加到15mLDMS0中，溶解，攪拌30min，將溶液滴加到150mL四氯化碳和100mL乙醚的混合溶劑中，析出白色固體結(jié)晶，抽濾，抽干，55t:條件下烘干2h，收集樣品，獲得甲磺酸桂哌齊特晶型II。其他方法乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、乙腈、硝基甲烷/乙腈的樣品參考以上兩種方法獲得甲磺酸桂哌齊特晶型II。3.2XRD-粉末衍射測試見圖4。甲磺酸桂哌齊特在甲醇中析出晶體粉末的XRD粉末衍射的2-Theta以及I%<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>3.3DSC-TGA測試見圖5，DSC:存在244.59°C的單峰，是熔化吸熱峰；TGA:分解前無明顯失重。3.4元素分析甲磺酸桂哌齊特在甲醇中析出晶體粉末的測量值N，7.97%;H，6.89%;C，53.58%;S，6.25%。4單晶(甲醇)衍射見圖6。實施例4甲磺酸桂哌齊特晶型III(二水化合物)4.1制備方法甲磺酸桂哌齊特在水、水/丙酮中的結(jié)晶均為甲磺酸桂哌齊特的二水合物。方法一(以水為例)避光條件下，將2g甲磺酸桂哌齊特加到10mL水中，溶解，并補加5g甲磺酸桂哌齊特，攪拌30min，過濾，靜置保存18天，有固體析出，抽濾，抽干，常溫放置6h，收集樣品，獲得甲磺酸桂哌齊特的二水合物。方法二(以水/丙酮為例)避光條件下，將0.3g甲磺酸桂哌齊特加到2mL水中，并加入10mL丙酮，補加0.6g甲磺酸桂哌齊特，常溫攪拌0.5h，過濾，靜置保存18天，析出固體，抽濾，抽干，常溫放置6h，獲得甲磺酸桂哌齊特晶型III。4.2XRD-粉末衍射測試見圖7。甲磺酸桂哌齊特在水、水/丙酮中析出晶體粉末的XRD粉末衍射的2-Theta以及1%2-Theta5.76310.93711.49111.85716.40217.2391%94.718.110021.629.152.22-Theta20.2220.72521.71622.59623.61526.8581%36.718.348.721.730.113.44.3DSC-TGA測試見圖8。DSC:存在125.01°C，246.08t:兩個雙峰，前一個峰是結(jié)晶水離去吸熱峰，后一個峰是晶體熔化吸熱峰；TGA:失重6.502%，計算值6.555%，說明水合物晶型結(jié)合2個水分子。4.4元素分析甲磺酸桂哌齊特在水中析出晶體粉末的測量值N，7.28%;H，7.09%;C，50.35%;S，5.74%;理論計算值N，7.64%;H，7.15%;C，50.26%;S，5.83%。4.5單晶(水)衍射見圖9。單晶測試表明水合物中含有2個水分子?？偨Y(jié)通過上述實驗得到甲磺酸桂哌齊特的三種晶型(晶型1、晶型11、晶型III)。晶型I與晶型II相比在2-Theta為5.3°左右處多出一個衍射峰，晶型III是甲磺酸桂哌齊特的二水化合物，XRD-粉末衍射與晶型I、II明顯不同。TGA-DSC測試、元素分析、單晶測試表明晶型I、II均未結(jié)合溶劑分子；晶型III結(jié)合了2個水分子。制劑實施例1本發(fā)明化合物無菌粉針的制備1、處方處方1甲磺酸桂哌齊特晶型I500g_共制備處方2甲磺酸桂哌齊特晶型II1000支500g共制備1000支處方3甲磺酸桂哌齊特晶型III100g右旋糖酐400g共制備1000支2、制備工藝先將制備制劑所用的抗生素玻璃瓶和膠塞等進行無菌處理；再按上述配方稱取原料(折算后投料)和輔料。將所得物置于分裝機中分裝，并隨時檢測裝入玻璃瓶中的所得物的量。在玻璃瓶之上進行加塞和壓蓋，并進行成品全檢，隨后包裝入庫。制劑實施例2本發(fā)明化合物分散片的制備1、處方處方1:甲磺酸桂哌齊特晶型I125g微晶纖維素200g羧甲基淀粉鈉25g淀粉100g水適量微粉硅膠3g硬脂酸鎂3g:0125]:0126]:0127]:0128]:0129]:0130]:0131]:0132]:0133]:0134]:0135]:0136]:0137]:0138]:0139]共制備iooo片處方2:甲磺酸桂哌齊特晶型II125g微晶纖維素200g羧甲基淀粉鈉25g淀粉100g水適量微粉硅膠3g硬脂酸鎂3g共制備處方3:甲磺酸桂哌齊特晶型I微晶纖維素125g200g1000片羧甲基淀粉鈉淀粉水微粉硅膠硬脂酸鎂25g100g適量3g3g共制備1000片2、制備工藝按照處方稱取微晶纖維素100g和淀粉lOOg，放入沸騰制粒機混合均勻，向其中噴入水適量，攪拌15分鐘，制成顆粒，將所得顆粒再置于整粒機中進行整粒。稱取微晶纖維素100g、羧甲基淀粉鈉25g、主藥125g，混合均勻后過100目篩。取經(jīng)整粒的顆粒、過篩后的粉末與處方量的微粉硅膠、硬脂酸鎂置于混合器中充分混勻，取混勻后的物料進行含量檢測；按照含量測定結(jié)果確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。制劑實施例3本發(fā)明化合物口崩溶液片的制備1、處方處方1:甲磺酸桂哌齊特晶型I125g甘露醇100g微晶纖維素25g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素5g硬脂酸鎂3g:0158]:0159]:0160]:0161]:0162]:0163]:0164]:0165]:0166]:0167]:0168]:0169]:0170]:0171]:0172]:0173]:0174]共制備處方2:共制備處方3:甲磺酸桂哌齊特晶型III甘露醇微晶纖維素羧甲基淀粉鈉低取代羥丙基纖維素甲磺酸桂哌齊特晶型II山梨醇微晶纖維素羧甲基淀粉鈉低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂125g100g25g20g5g3g1000片125g100g25g20g5g1000片硬脂酸鎂3g_共制備1000片2、制備工藝按照處方稱取主藥和微晶纖維素、甘露醇(或山梨醇)、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素，將原料粉碎過100目篩，加入處方量的硬脂酸鎂置于混合器中充分混勻，取混勻后的物料進行含量檢測；按照含量測定結(jié)果確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。實驗例1甲磺酸桂哌齊特晶型的化學穩(wěn)定性實驗l試驗用樣品試驗用樣品甲磺酸桂哌齊特原料，晶型1，晶型2，晶型3來源上述實施例1-4制得產(chǎn)品2試驗條件2.1高溫試驗取供試品適量，置溫度為6(TC條件下放置IO天，于第IO天取樣測定，比較外觀后，測試各項指標并將結(jié)果與0天比較。2.2光照試驗取供試品適量，置照度為4500LX條件下放置10天，于第10天取樣測定，比較外觀后，測試各項指標并將結(jié)果與0天比較。2.3高濕試驗取供試品適量，置相對濕度為75%條件下放置10天，于第10天取樣測定，比較外觀后，測試各項指標并將結(jié)果與0天比較。3試驗結(jié)果及評價化學穩(wěn)定性采用影響因素試驗的條件，探討在高溫、光照、高濕件的下穩(wěn)定性。l高溫穩(wěn)定性的評價<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>3高濕穩(wěn)定性評價<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>各指標變化率比較<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>結(jié)論高溫考察晶型i，ii，iii異構(gòu)體變化均比無定形原料要少，各項指標無明顯變化，且晶型ii呈現(xiàn)異構(gòu)體反向轉(zhuǎn)化減少的趨勢。光照考察晶型iii異構(gòu)體變化比晶型1、晶型ii明顯，晶型i、iii的異構(gòu)體變化較無定形原料明顯，其他指標無明顯變化。高濕考察晶型i，ii，iii異構(gòu)體變化均比無定形原料要少，且晶型ii呈現(xiàn)異構(gòu)體反向轉(zhuǎn)化減少的趨勢。晶型i，ii吸濕約5%，晶型iii吸濕不明顯，3種晶型均有結(jié)塊現(xiàn)象。綜合來看，晶型i，ii，ni穩(wěn)定性比無定形原料要好，特別是晶型n，在高溫、光照、高濕條件下的穩(wěn)定性表現(xiàn)更優(yōu)。實驗例2甲磺酸桂哌齊特晶型溶解度評價甲磺酸桂哌齊特原料與三種晶型的溶解度化合物水(lmL，25。C)乙醇(lmL，25。C)甲磺酸桂哌齊特原料1.320g甲磺酸桂哌齊特晶型I1.3柳g0.0042g15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>上述實驗數(shù)據(jù)看出，本發(fā)明得到的三種晶型其溶解度均大于無定形原料。權(quán)利要求甲磺酸桂哌齊特晶型I，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在5.3±0.2，9.2±0.2，22.8±0.2處有特征峰。2.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸桂哌齊特晶型I，其特征在于其DSC中熔化吸熱峰轉(zhuǎn)變在244t:，使用Cu-Ka輻射，以2e角度表示的X-射線粉末衍射還在16.9±0.2，17.2±0.2，17.7±0.2，20.6±0.2，21.2±0.2處有特征峰。3.甲磺酸桂哌齊特晶型II，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2e角度表示的X-射線粉末衍射在9.1±0.2，17.1±0.2，22.8±0.2處有特征峰。4.如權(quán)利要求3所述的甲磺酸桂哌齊特晶型II，其特征在于其DSC中熔化吸熱峰轉(zhuǎn)變在245°C，使用Cu-Ka輻射，以2e角度表示的X-射線粉末衍射還在16.7±0.2，17.6±0.2，18.6±0.2，19.0±0.2，25.7±0.2處有特征峰。5.甲磺酸桂哌齊特晶型III，其特征在于為甲磺酸桂哌齊特二水合物，使用Cu-Ka輻射，以2e角度表示的X-射線粉末衍射在5.8±0.2，11.5±0.2，17.2±0.2處有特征峰。6.如權(quán)利要求5所述的甲磺酸桂哌齊特晶型III，其特征在于其DSC中熔化吸熱峰轉(zhuǎn)變在246t:，使用Cu-Ka輻射，以2e角度表示的X-射線粉末衍射還在16.4±0.2，18.0±0.2，20.2±0.2，21.7±0.2，23.6±0.2處有特征峰。7.權(quán)利要求1或2所述的甲磺酸桂哌齊特晶型I的制備方法，將甲磺酸桂哌齊特加入到二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF中的一種或多種溶劑中微熱溶解，溶劑揮發(fā)后得到晶體，其中溶質(zhì)與溶劑的比例為lg:40-80mL，或者將甲磺酸桂哌齊特加入到二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF、甲醇、乙二醇單甲醚中微熱溶解，再將溶液滴加到乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈中，析出晶體，其中溶質(zhì)與溶劑的比例為lg:10-40mL，溶液滴加時，溶液與溶劑的比例為lmL:30-60mL。8.權(quán)利要求3或4所述的甲磺酸桂哌齊特晶型I1的制備方法，將甲磺酸桂哌齊特溶解于甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、乙腈溶劑中的一種或幾種，靜置，溶劑揮發(fā)后得晶體，其中溶質(zhì)與溶劑的比例為2g:3-10mL，或者將甲磺酸桂哌齊特溶解于硝基甲烷，再將溶液滴加到乙腈中，或者將甲磺酸桂哌齊特溶解于匿SO溶劑，再將溶液滴加到四氯化碳和乙醚的混合溶劑中，析出晶體，其中溶質(zhì)與溶劑的比例為lg:5-20mL，溶液滴加時，溶液與溶劑的比例為lmL:10-20mL。9.權(quán)利要求5或6所述的甲磺酸桂哌齊特晶型III的制備方法，將甲磺酸桂哌齊特溶解于水中，靜置或加入丙酮后靜置，析出晶體，其中溶質(zhì)與水的比例lg:4-10mL，丙酮與水的比例為1:5。10.權(quán)利要求1-6任一項所述的甲磺酸桂哌齊特晶型I、II、III在制備治療和/或預防心腦血管疾病的藥物中的應用。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應用，所述藥物的劑型為藥學上可接受的任一劑型。全文摘要本發(fā)明涉及“甲磺酸桂哌齊特晶型及其制備方法”，屬于化學制藥領(lǐng)域。本發(fā)明制備得到甲磺酸桂哌齊特的晶型I、II、III，三種晶型的在水中溶解度均大于無定形原料，特別適用于注射劑，其晶型的化學穩(wěn)定性較無定形原料要好，給藥品生產(chǎn)、原料藥的儲藏和運輸帶來了便利，同時提高了藥物的安全性，特別是晶型II，其高溫、高濕下的順式異構(gòu)體還相應的減少，為藥物臨床應用提供了安全保障。文檔編號A61P9/12GK101747295SQ20081022786公開日2010年6月23日申請日期2008年12月1日優(yōu)先權(quán)日2008年12月1日發(fā)明者車馮升申請人:北京四環(huán)制藥有限公司