專利名稱：一種治療出血病的固體分散藥物制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體的說(shuō)，涉及一種治療出血病的固體分散藥物的制備 方法。
背景技術(shù)：
出血，是平時(shí)和戰(zhàn)時(shí)涉及臨床各科常見急癥之一。創(chuàng)傷、手術(shù)或某些疾病的并發(fā)癥 導(dǎo)致的出血，可以引起有效血循環(huán)量減少、組織灌流不足、細(xì)胞缺氧、代謝障礙及重要 臟器功能損害，從而造成休克或死亡。
由于出血的原因和凝血、止血的機(jī)制十分復(fù)雜，因此對(duì)凝血、止血的研究，-一直是 醫(yī)藥工作者的重要課題之一。
出血后的止血方法和止血藥物也是臨床研究的重點(diǎn)。常見的止血手段有手術(shù)治療和 非手術(shù)治療。手術(shù)治療一般是在出血較為嚴(yán)重難以控制的情況下采用。非手術(shù)治療包括 藥物治療(如注射止血藥物、血管收縮藥物等)、機(jī)械治療(如使用止血夾、止血圈等)、 物理治療(如電凝法、熱療法、微波法等)。
藥物治療是臨床常用的非手術(shù)治療手段，止血藥的種類也較多。有血管收縮藥如垂 體后葉素、麻黃素，降低血管壁脆性和通透性的藥物如路丁、止血敏、腎上腺皮質(zhì)激素， 凝血類藥物如凝血酶、纖維蛋白海綿，促血小板生成藥如血小板生成素(TP0)，以及其 它類型的止血藥。
當(dāng)甜對(duì)止血機(jī)理研究的許多方面已進(jìn)入分子生物化學(xué)階段，并以凝血、止血機(jī)理為 基礎(chǔ)，研制出大量動(dòng)、植物及人工合成的止血?jiǎng)?，但在?shí)際應(yīng)用中仍不能滿足臨床要求， 因此研制一種高效、低毒的止血?jiǎng)?，起到減少出血量、快速及時(shí)挽救患者生命，仍是急 需研究與丌發(fā)的目標(biāo)，具有顯著的社會(huì)效益和廣泛的市場(chǎng)前景。
迄今為止，中國(guó)現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道過(guò)少量三七素作為止血藥物，如公開號(hào)為 CN1292376A的專利申請(qǐng)中介紹，少量三七素能達(dá)到止血效果，但同時(shí)指出了稍微過(guò)量的 三七素的使用即會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒作用，目前沒有較好的解決辦法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療出血病的固體分散藥物，該藥物采用分散體系制 備，藥物在體內(nèi)和體外均能更好的分散，有利于人體更好的吸收，從而達(dá)到提高止血效 果的目的。該固體分散藥物相比較三七素而言，用量更小，起效更快，止血效果更好。
為了實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案
用于治療出血病的固體分散藥物，其中含有三七素1-5重量份、助溶劑0.4-2重
量份、分散載體0.5-2.5重量份、凍干保護(hù)劑O. l-0.5重量份。
本發(fā)明制備的固體分散藥物，可以直接使用，或者加入其他固體、半固體和液體
稀釋劑、填料以及藥物制品輔料。將所述的藥物以單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明
的藥物組合物可經(jīng)口服和注射(靜注、肌注)、外用等多種形式給藥。
口服可服用其固體或液體制劑，如片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、滴丸劑、顆粒劑、
糖漿劑、口服溶液劑、混懸劑、乳劑以及各種緩釋、控釋制劑等。
注射制劑可用其固體或液體制劑，如粉針劑或凍干粉針劑、溶液型注射劑等。 外用制劑可以是貼劑、膏劑、搽劑、氣霧劑和噴霧劑、栓劑、外用散劑、凝膠劑等
多種劑型。
為了更好的說(shuō)明本發(fā)明的本質(zhì)，下面將制備的固體分散藥物的藥理作用結(jié)果來(lái)說(shuō)明 它在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
一、 配制方法
取碳酸鈸0. 8 g，溶解在80ml水中，加入三七素2. Og，攪拌使溶解，加入PEG60001. 0
g，攪拌均勻，再分別加入蔗糖和海藻糖各O. lg，過(guò)濾，冷凍干燥，得固體分散藥物。
二、 藥理作用
1、 對(duì)家兔肝臟實(shí)質(zhì)器官出血的影響
健康家兔，雌雄各半，體重2-2.5kg，隨機(jī)分為4組，每組6只，即生理鹽水組、 25mg/kg的三七素鈉鹽組、立止血0.5 KU/kg組，固體分散三七素組lmg/kg。手術(shù)甜 禁食(不禁水)12 h，兔以30 mg/kg戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，上腹部去毛，碘酒、 酒精消毒手術(shù)局部，打開腹腔，輕輕拉出肝臟，用紗布固定。用手術(shù)刀切下一塊肝組織， 創(chuàng)面長(zhǎng)2cm、寬lcm、高0. 5 cm，且創(chuàng)面出血至少有一個(gè)以上的小動(dòng)脈呈噴射狀出血。 立即經(jīng)耳緣靜脈以2 mL/kg注射上述組分并及時(shí)用秒表計(jì)時(shí)，記錄各組動(dòng)物肝臟出血時(shí) 間(秒)(自切下肝組織到創(chuàng)口不再出血、滲血為止)，并同上記錄出血量多少。
結(jié)果顯示，肝臟出血并立即注射藥物后，25mg/kg的三七素鈉鹽、立止血、lmg/kg 固體分散三七素組均顯著縮短出血時(shí)間同時(shí)減少肝臟出血量。
2、 對(duì)大鼠胃出血的影響
健康SD大鼠，雌雄各半，體重180-220 g，隨機(jī)分為4組，每組10只，即生理鹽 水組、25mg/kg的三七素鈉鹽組、立止血0.5 KU/kg組，固體分散三七素組lmg/kg。
手術(shù)甜禁食(不禁水)12 h，以30 mg/kg戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，上腹部去毛，碘 酒、酒精消毒手術(shù)局部，打開腹腔，暴露胃部，沿胃大彎剪開，清除胃內(nèi)容物后，用無(wú) 菌棉球揩凈。用小號(hào)活檢鉗鉗取胃體粘膜一塊，形成急性胃出血病灶模型，立即大鼠股 靜脈注射上述組分，同時(shí)用秒表記錄大鼠胃粘膜出血時(shí)間(秒)。
胃出血后，立即注射給藥，25 mg/kg的三七素鈉鹽、立止血、lmg/kg固體分散三 七素組均顯著縮短出血時(shí)間同時(shí)減少肝臟出血時(shí)間。
3、 對(duì)小鼠尾尖出血時(shí)間的影響
雄性ICR小鼠(18 22 g)分為4組，每組10只，即生理鹽水組、25mg/kg的三七 素鈉鹽組、0.5 KU/kg的立止血組，固體分散三七素組lmg/kg。各組動(dòng)物于尾靜脈1 次性注射上述組分，30 min后距尾尖0.5 cm處橫切。前1 min內(nèi)每30 s用中性濾紙 輕擦尾尖1次，1 min后則每10 s用濾紙輕擦尾尖1次。從橫斷尾尖至濾紙未見血 跡的時(shí)間為小鼠尾尖出血時(shí)間(s)。
結(jié)果顯示，25 mg/kg的三七素鈉鹽、立止血、lmg/kg固體分散三七素組均明顯縮 短小鼠尾尖出血時(shí)間。
4、 對(duì)家兔全血凝血時(shí)間的影響(試管法)
健康家兔，雌雄均用，隨機(jī)分3組，每組5只，即生理鹽水組、25mg/kg的—三七 素鈉鹽組、固體分散三七素組lmg/kg，上述藥物均從耳緣靜脈以2 mL/kg體重注射給藥。 給藥甜及注畢后30和60 min，分別自家兔耳緣靜脈取血1 mL，輕輕沿試管壁放入試管 內(nèi)。當(dāng)血液吸進(jìn)注射器即開始用秒表記錄時(shí)間，每隔30 s輕輕傾斜試管l次，角度約 30度，觀察血液是否流動(dòng)，直至試管傾斜到90度而血液不再流動(dòng)且完全凝固為止，停 止計(jì)時(shí)，該段時(shí)間即為全血凝血時(shí)間。數(shù)據(jù)以t檢驗(yàn)進(jìn)行組間統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。以測(cè)定藥物 對(duì)凝血功能及其內(nèi)源性凝血途徑的影響。
結(jié)果表明，25mg/kg的三七素鈉鹽和lmg/kg固體分散三七素組靜脈注射后明顯減 少家兔全血凝血時(shí)間，可持續(xù)至60 min。
5、 對(duì)纖維蛋白溶解活性的影響
健康家兔，體重2-2.5kg，雌雄各半，隨機(jī)分為生理鹽水組、25mg/kg的三七素鈉
鹽組和固體分散三七素組lmg/kg，每組4只，動(dòng)物均從耳緣靜脈注射給藥。給藥前及注 畢后30和60min，自家兔頸動(dòng)脈取血于硅化的離心管中，3. 8%枸櫞酸鈉抗凝(9: 1)， 4 'C下經(jīng)3000 rpm離心10 min得PPP，冰水浴保存待用。取0. 5 mL PPP加至預(yù)先冷卻 并含有9 mL蒸餾水的錐形離心管中，再加入l %乙酸溶液0. 1 raL，混勻后置4 。C冰箱
內(nèi)靜置15 ruin,優(yōu)球蛋白呈絮狀沉淀析出，3000 rpm離心5 min以分離沉淀。棄上清 液，保留沉淀部分，將離心管倒置在濾紙上約2min，吸盡剩余酸液，再將離心管置37 'C的搖床內(nèi)，加0. 5 mL pH 9. 0的硼酸-硼砂鈉緩沖液(將優(yōu)球蛋白部分溶解)，并用玻 棒輕攪，使沉淀溶解，再加原始濃度為25mmol/L的CaCl2溶液混勻(纖維蛋白凝塊形 成)。管內(nèi)液體開始凝固。記錄從凝塊開始形成至凝塊完全溶解的時(shí)間，即為優(yōu)球蛋白 溶解時(shí)間(euglobulin lysis time, ELT)(單位min)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，25 mg/kg的三七素鈉鹽禾口 1mg/kg固體分散三七素組于給藥后30 和60 min均明顯延長(zhǎng)ELT。其中，固體分散三七素組起效時(shí)間可以縮短至5min。 6、毒性試驗(yàn)
木品靜脈汴射急性毒性1221.6mg/kg，足臨床用藥有效劑量的上丁'估；對(duì)一:人系
統(tǒng)ii不良影響；t(期i^件試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本品ii細(xì)胞毒作幣，對(duì)Bcaglo犬、Sl)人^所l7肌器、
^織纟n胞生K:AiW常促進(jìn)作川。
根據(jù)以上結(jié)果，按本發(fā)明制備的固體分散藥物，相比較三七素鈉鹽，有著用藥劑量
小，起效快，安全性高的優(yōu)勢(shì)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:
取碳酸銨0. 8 g，溶解在80ml水中，加入三七素2. 0g，攪拌使溶解，加入PEG60001. 0 g，攪拌均勻，再分別加入蔗糖和海藻糖各O. lg，過(guò)濾，冷凍干燥，得固體分散藥物。 實(shí)施例2:
取碳酸銨0.8 g，溶解在80ml水中，加入三七素2.0g，攪拌使溶解，加入聚乳酸 2.0 g，攪拌均勻，再分別加入蔗糖0.2g，過(guò)濾，冷凍干燥，得固體分散藥物。 實(shí)施例3:
取碳酸鈸0.8g，溶解在80ml水中，加入三七素2.0g，攪拌使溶解，加入明膠4.0 g， 2(F。氫氧化鈉溶液4.5ml，攪拌均勻，再分別加入海藻糖0.2g，過(guò)濾，冷凍干燥，得 固體分散藥物。
實(shí)施例4:
取碳酸銨0.8 g，溶解在80ml水中，加入三七素2.0g，攪拌使溶解，加入硬脂酸 2.0g， 1.5。/。普尼郎克25ml，攪拌均勻，再分別加入蔗糖0.2g，過(guò)濾，冷凍干燥，得固 體分散藥物。
實(shí)施例5:
取碳酸銨0.8 g，溶解在80ml水中，加入三七素2.0g，攪拌使溶解，加入硬脂酸 2.0 g，硬脂酸單甘油酯2.4g， PEG60002.0g，攪拌均勻，再分別加入海藻糖0. 2g，過(guò) 濾，冷凍干燥，得固體分散藥物。 實(shí)施例6:
取碳酸鈸0.8 g，溶解在80ml水中，加入三七素2.0g，攪拌使溶解，加入海藻酸
得固體分散藥物。 實(shí)施例7:
取碳酸銨0.8 g，溶解在80ml水中，加入三七素2.0g，攪拌使溶解，加入水溶性 殼聚糖2.0g，三聚磷酸鈉0.25g，攪拌均勻，再分別加入蔗糖和海藻糖各O. lg，過(guò)濾， 冷凍干燥，得固體分散藥物。
實(shí)施例8:
可以用得到的固體分散藥物制備成注射劑、各種口服制劑，外用各種劑型。
(1) 注射劑制備工藝
操作步驟稱取碳酸銨8-80g與800-8000ml注射用水混合，加入三七素20-200g， 攪拌溶解后，加入10-100gPEG6000，攪拌均勻后，加入蔗糖和海藻糖各l-10g，攪拌溶 解后，過(guò)濾，分裝入1000支西林瓶中，冷凍干燥，軋蓋，包裝。
(2) 片劑制備工藝
稱取碳酸銨8-80g與800-8000ml注射用水混合，加入三七素20-200g，攪拌溶解后， 加入10-100gPEG6000，攪拌均勻后，加入蔗糖和海藻糖各l-10g，攪拌溶解后，過(guò)濾， 冷凍干燥，得固體分散藥物。
取上述固體分散藥物，加適量微晶纖維素、乳糖、二氧化硅，或其它如淀粉、糊精、 羧甲基纖維素鈉等可藥用輔料，用高效混合器混勻，壓片、檢驗(yàn)、包裝，即得成品。或 加入一定的緩、控釋劑，制成緩、控釋制劑。
(3) 硬膠囊劑制備工藝
稱取碳酸銨8-80g與800-8000ml注射用水混合，加入三七素20-200g，攪拌溶解后， 加入10-100gPEG6000，攪拌均勻后，加入蔗糖和海藻糖各l-10g，攪拌溶解后，過(guò)濾， 冷凍干燥，得固體分散藥物。
取上述固體分散藥物，粉碎，加入2%-10%的賦形劑，如硬脂酸鎂、淀粉、糊精、羧 甲基纖維素鈉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇等可藥用輔料，混勻，按比例裝入不同型號(hào) 的空膠囊囊殼中，檢驗(yàn)，包裝，即得成品。
(4) 軟膠囊劑
稱取碳酸銨8-80g與800-8000ml注射用水混合，加入三七素20-200g，攪拌溶解后， 加入10-100gPEG6000，攪拌均勻后，加入蔗糖和海藻糖各l-10g，攪拌溶解后，過(guò)濾， 冷凍干燥，得固體分散藥物。
取上述固體分散藥物，過(guò)120目以上篩，加聚乙二醇400 100-500g，或其它油溶性 基質(zhì)，如花生油、大豆油、各種可食用油，混勻，制成藥液；取明膠適量，加入等量蒸 餾水和30-40%的甘油，40-5(TC溶解，升溫至65-75°C，分次加入防腐劑和色素，靜置、
過(guò)濾、備用。將藥液在軟膠囊上與膠液一起制成較膠囊，干燥、定型、檢驗(yàn)、包裝、合 格后入庫(kù)。
(5) 滴丸劑的制備工藝
取聚乙二醇6000 400-800g，置鋁鍋中，于油浴中加至80-iocrc待全部溶融后，保
溫，備用。取按上述方法制備的固體分散藥物，過(guò)160目以上篩，加入到融化的聚乙二 醇6000中，攪拌至融化，轉(zhuǎn)移至貯液罐中，密封保溫至80-100。C，調(diào)節(jié)液體定量閥， 滴入10-15"C的液體石蠟中，將成形的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，包裝、檢驗(yàn)、 合格后即得成品。
(6) 氣霧劑的制備工藝
取按上述方法制備的固體分散藥物，超微粉碎為5um以下的微粉，加入司盤，油 酸乙酯，(或其它可藥用分散劑)，混勻備用，洗凈烘干玻璃瓶，預(yù)熱至120-13(TC，趁 熱浸入搪塑液中，使瓶頸以下粘附一層漿液，倒置，在150-17(TC下烘干約15分鐘，備 用。將配制好的藥液定量分裝在容器中，安裝閥門，軋緊封帽，采用壓灌法將熱射劑 Fu300-400g， FM300-400g， F12600-800g，壓入容器中即得成品，包裝、檢驗(yàn)、合格后使 用。
(7) 外用散劑制備工藝
取按上述方法制備的固體分散藥物，按比例分裝，檢驗(yàn)，即得成品。
(8) 搽劑的制備工藝
取按上述方法制備的固體分散藥物，溶于蒸餾水中，加入0.5-1%苯甲酸鈉、尼泊金 乙酯等防腐劑，包裝、檢驗(yàn)、合格后即得成品。
權(quán)利要求
1、一種治療出血癥的固體分散藥物的制備方法，其特征在于該固體分散藥物由三七素1-5重量份、助溶劑0.4-2重量份、分散載體0.5-2.5重量份、凍干保護(hù)劑0.1-0.5重量份組成。
2、 如權(quán)利要求l所述的固體分散藥物，其中助溶劑為碳酸按。
3、 如權(quán)利要求1所述的固體分散藥物，其中分散載體為PEG6000、聚乳酸、明 膠、氫氧化鈉、普郎尼克、硬脂酸單甘油酯、海藻酸鈉、水溶性殼聚糖、三聚磷 酸鈉中的一種或幾種。
4、 如權(quán)利要求1所述的固體分散藥物，其中凍干保護(hù)劑為蔗糖、海藻糖中的一 種或兩種。
5、 如權(quán)利要求1所述的固體分散藥物，其制備方法是將助溶劑溶解在水中， 加入三七素，攪拌溶解后，加入分散載體，攪拌均勻，再加入凍干保護(hù)劑，攪拌， 全部溶解后過(guò)濾，冷凍干燥，得到固體分散藥物。
6、 如權(quán)利要求l所述的固體分散藥物，可制成口服劑、注射劑或外用劑型。
7、 如權(quán)利要求6所述的固體分散藥物劑型，口服劑型為片劑、散劑、膠囊劑、 丸劑、滴丸劑、顆粒劑、糖漿劑、口服溶液劑、混懸劑、乳劑。
8、 如權(quán)利要求6所述的固體分散劑型，注射劑為粉針劑和凍干粉針劑、溶液型 注射劑。
9、 如權(quán)利要求6所述的固體分散劑型，外用劑型為貼劑、膏劑、搽劑、氣霧劑 和噴霧劑、栓劑、凝膠劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療出血病的固體分散藥物的制備方法。本發(fā)明公開的用于治療出血病的固體分散藥物由三七素1-5重量份、助溶劑0.4-2重量份、分散載體0.5-2.5重量份、凍干保護(hù)劑0.1-0.5重量份組成。本發(fā)明還公開了上述固體分散藥物的制備方法和該固體分散藥物加藥用輔料組成的醫(yī)學(xué)上可接受的各種劑型的制劑如注射劑、口服固體制劑、外用劑型的制備方法。本發(fā)明制劑具有明顯的預(yù)防和治療出血作用，該藥物采用分散體系制備，藥物在體內(nèi)和體外均能更好的分散，有利于人體更好的吸收，從而達(dá)到提高止血效果的目的。
文檔編號(hào)A61P7/04GK101380294SQ20081023345
公開日2009年3月11日 申請(qǐng)日期2008年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月17日
發(fā)明者秋 孫, 松 方, 藍(lán)桂華, 平 陳 申請(qǐng)人:昆明圣火藥業(yè)(集團(tuán))有限公司