專利名稱：明膠-殼聚糖-β-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料及其制備方法和裝置的制作方法
明膠-殼聚糖-|3-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料及其制備方法和裝置技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的球狀顆粒材料的制備技術(shù)，具體涉及 一種天然聚合物明膠-殼聚糖-p-磷酸三鈣復(fù)合球形多孔顆粒材料的制備方法。二、背景技術(shù)現(xiàn)有技術(shù)明膠是一種將膠原三螺旋結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為無規(guī)則鏈而獲得的蛋白質(zhì)， 是一種熱水可溶的多肽混合物，因而具有生物可降解性及良好的生物相容性。由 于具有良好的成膜性，明膠在口服藥品的膠囊中得到廣泛應(yīng)用；同時(shí)，明膠還具有活化巨噬細(xì)胞和止血作用，可用于制造傷口包扎、止血材料和人造皮膚，以及 硬組織修復(fù)用填充材料。甲殼素廣泛存在于蝦、蟹和昆蟲等節(jié)肢動(dòng)物的外殼和菌、藻類等低等植物的 細(xì)胞壁中，是自然界中最為豐富的生物高分子之一，是一種極為豐富的天然再生 資源。殼聚糖是甲殼素的脫乙酰產(chǎn)物，無毒、生物相容性好、可生物降解，近年 來，作為天然醫(yī)用高分子材料在可吸收手術(shù)縫合線、止血材料、傷口包扎材料以 及人造皮膚等方面的研究十分引人注目。同時(shí)，殼聚糖也是一種優(yōu)良的硬組織修 復(fù)材料，在骨折可吸收固定材料和骨缺損填充材料方面也得到應(yīng)用。p-磷酸三鈣(e -tcp)是生物降解或生物吸收型生物活性陶瓷材料之一，當(dāng)它被植入人體后，降解產(chǎn)生的Ca、 P能進(jìn)入活體循環(huán)系統(tǒng)，有助于新骨形成，它 可作為人體硬組織如牙和骨的理想替代材料，具有良好的可生物降解性、生物相容性和生物無毒性。因此，(3-磷酸三鈣是一種較為理想的硬組織修復(fù)材料。單純的殼聚糖降解速度過于緩慢，加入明膠后能加快材料的降解速度。另一 方面，明膠—?dú)ぞ厶菑?fù)合材料中，殼聚糖帶正電荷，通過靜電作用與明膠蛋白分 子結(jié)合，而明膠中含有大量的氨基和羧基這樣的親水基團(tuán)，因而隨著明膠的引入， 增加了殼聚糖的親水性能，從而也提高了溶質(zhì)的透過能力及透氧性能，同時(shí)明膠還可促進(jìn)細(xì)胞在復(fù)合材料上的黏附、增殖、分化和分泌細(xì)胞外基質(zhì)。若將明膠、 殼聚糖與P-磷酸三鈣復(fù)合制備復(fù)合材料，既有天然高分子材料的良好生物相容性 和生物可降解性，又有良好的力學(xué)性能，材料的性能將得到很大的改善。三、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種制備具有均一分布顆粒直徑的明膠-殼聚糖-P-磷酸三鈣球 形多孔顆粒材料的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案為一種明膠-殼聚糖-P-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料，所述 的明膠-殼聚糖-(3-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料的球形顆粒，粒徑為小0.8 4mm， 顆粒本體內(nèi)部為孔徑小于15(Him的微孔，微孔之間互通，明膠-殼聚糖-(3-磷酸三 鈣球形多孔顆粒材料的孔隙率為80 95%，質(zhì)量比明膠殼聚糖=(1 9): (9 1)， |3-磷酸三鈣與明膠和殼聚糖總量的質(zhì)量比為(6 1): (1 5)。一種制備所述的明膠-殼聚糖-(5-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料的制備方法，制 備步驟為第一步，按質(zhì)量比明膠殼聚糖=(1 9) : (9 1)的比例稱取明膠和殼聚糖，按(5-磷酸三鈣與明膠和殼聚糖總量的質(zhì)量比為(6 l): (1 5)稱取納米P-磷 酸三鈣；第二步，將第一步稱取的明膠和殼聚糖加入溫度為55 75'C，質(zhì)量濃度為1 5%的醋酸溶液中，配制質(zhì)量濃度為3 22%的明膠-殼聚糖溶液，加入納米(3-磷 酸三鈣，充分?jǐn)嚢璧玫綉腋∫海坏谌?，將第二步制備好的明膠-殼聚糖-p-磷酸三鈣懸浮液從加料口加入儲(chǔ) 料罐，通過壓力表和壓力控制閥控制儲(chǔ)料罐中的壓力為0.08 0.5MPa,以保證 明膠-殼聚糖-l3-磷酸三鈣懸浮液從管徑為(l)0.5 3mm的導(dǎo)液管以10 60滴/min 的速度均勻流出。從導(dǎo)液管流出的明膠-殼聚糖-P-磷酸三鈣懸浮液在管口處長(zhǎng)大 到約())0.8 4mm的近球形顆粒后滴落，在下落過程中，由于表面張力的作用形成 球狀，而后滴入保溫容器內(nèi)的溫度為-(10 20VC的冷凝液中冷凝，形成球形度好、 粒徑均一的明膠-殼聚糖-P-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料。根據(jù)表面張力公式wg =之;r /"cr式中m為液滴質(zhì)量；r為毛細(xì)管外半徑；O"為表面張力；g為重力加速度。當(dāng) 明膠-殼聚糖溶液的密度和粘度一定時(shí)，在無外界干擾的條件下，該法可以制備 出球形度好、粒徑均一的球形顆粒。第四步，將第三步冷凝后的球形顆粒分離、冷凍干燥；將冷凍干燥后的球形 顆粒放入質(zhì)量濃度為0.25 2.5%的交聯(lián)劑交聯(lián)處理，然后用無水乙醇清洗，得到 明膠一殼聚糖球形多孔顆粒材料。所述的冷凝液為二甲基硅油和植物油。所述的 交聯(lián)劑為甲醛、戊二醛、乙二醛中的任意一種。制備所述的明膠-殼聚糖-(3-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料的裝置，所述的裝置 由儲(chǔ)料罐和保溫容器組成，在儲(chǔ)料罐頂部設(shè)有加料口 ，在儲(chǔ)料罐上還設(shè)有壓力表， 壓力表與壓力控制閥連接，在儲(chǔ)料罐的底部設(shè)有導(dǎo)液管，在導(dǎo)液管上設(shè)有流量控 制閥，在導(dǎo)液管下方設(shè)有保溫容器。有益效果本發(fā)明制備的明膠-殼聚糖-P-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料(1) 在顆粒本體內(nèi)部含有大量的互通微孔，這種顆粒具有較高的比表面積，有利于細(xì)胞的粘附的組織液的流動(dòng)；(2) 明膠-殼聚糖-P-磷酸三鈣顆粒具有均一的粒徑分布，不需要篩分處理即 可得到具有相同粒徑的顆粒材料；因?yàn)楦鶕?jù)表面張力公式式中m為液滴質(zhì)量；r為毛細(xì)管外半徑；O"為表面張力；g為重力加速度。 當(dāng)明膠-殼聚糖-|3-磷酸三鈣溶液的密度和粘度一定時(shí)，在無外界干擾的條件下， 該法可以制備出球形度好、粒徑均一的球形顆粒。(3) 因?yàn)楦鶕?jù)本方法制備的明膠-殼聚糖球形顆粒材料的粒徑均一性好，而相 同粒徑的球形顆粒材料，充填后顆粒間空隙率最大，所以本發(fā)明的明膠-殼聚糖 球形顆粒材料充填后有利于組織液的流動(dòng)和細(xì)胞的遷移生長(zhǎng)。四

圖1球形顆粒成形裝置示意圖裝置主要由加料口l、壓力表2、壓力控制闊3、儲(chǔ)料罐4、流量控制閥5、 導(dǎo)液管6、冷凝液7和保溫容器8組成。五、具體實(shí)施方案: 實(shí)施例l:(1) 按質(zhì)量比明膠殼聚糖為l:9稱取明膠和殼聚糖，按P-磷酸三鈣與明膠 和殼聚糖總量的質(zhì)量比為1: 2稱取納米P-磷酸三鈣(2) 將第一步稱取的明膠和殼聚糖加入溫度為55 75°C，質(zhì)量濃度為2%的 醋酸溶液中，配制質(zhì)量濃度為3 22%的明膠-殼聚糖溶液，加入納米P-磷酸三鈣， 充分?jǐn)嚢璧玫綉腋∫海?3) 將制備好的明膠-殼聚糖-(3-磷酸三鈣懸浮液從加料口 l加入儲(chǔ)料罐4，通 過控制儲(chǔ)料罐4中的壓力為為0.08 0.5MPa，以保證明膠-殼聚糖-P-磷酸三鈣懸 浮液從管徑為小0.5 3mm的導(dǎo)液管以10 60滴/min的速度均勻流出。從導(dǎo)液管 流出的明膠-殼聚糖-(3-磷酸三鈣懸浮液在管口處長(zhǎng)大到約())0.8 4mm的近球形顆 粒后滴落，在下落過程中，由于表面張力的作用形成球狀，而后滴入保溫容器內(nèi) 的溫度為-(10 20)'C的冷凝液中冷凝，形成球形度好、粒徑均一的明膠-殼聚糖 -P-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料。(4) 冷凝后的微球分離，并在-(5 10)'C的溫度冷凍干燥處理8 24h;冷凍 干燥后的球形顆粒先放入質(zhì)量濃度為0.25 2.5%的戊二醛溶液交聯(lián)處理3 2411， 再用無水乙醇清洗，得到明膠-殼聚糖-p-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料。實(shí)施例2:(1) 按質(zhì)量比明膠殼聚糖為9: l稱取明膠和殼聚糖，按p-磷酸三鈣與明膠 和殼聚糖總量的質(zhì)量比為1: 5稱取納米(i-磷酸三鈣；(2) 將第一步稱取的明膠和殼聚糖加入溫度為55 75°C，質(zhì)量濃度為4%的 醋酸溶液中，配制質(zhì)量濃度為3 22%的明膠-殼聚糖溶液，加入納米(3-磷酸三鈣， 充分?jǐn)嚢璧玫綉腋∫海?3) 將制備好的明膠-殼聚糖-p-磷酸三鈣懸浮液從加料口 l加入儲(chǔ)料罐4，通 過控制儲(chǔ)料罐4中的壓力為為0.08 0.5MPa，以保證明膠-殼聚糖-|3-磷酸三鈣懸 浮液從管徑為())0.5 3mm的導(dǎo)液管以10 60滴/min的速度均勻流出。從導(dǎo)液管 流出的明膠-殼聚糖-(3-磷酸三鈣懸浮液在管口處長(zhǎng)大到約小0.8 4mm的近球形顆 粒后滴落，在下落過程中，由于表面張力的作用形成球狀，而后滴入保溫容器內(nèi) 的溫度為-(10 20VC的冷凝液中冷凝，形成球形度好、粒徑均一的明膠-殼聚糖 -P-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料。(4) 冷凝后的微球分離，并在-(5 10)。C的溫度冷凍干燥處理8 24h;冷凍 干燥后的球形顆粒先放入質(zhì)量濃度為0.25 2.5%的戊二醛溶液交聯(lián)處理3 2411， 再用無水乙醇清洗，得到明膠-殼聚糖-|3-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料。實(shí)施例3:(1) 按質(zhì)量比明膠殼聚糖為5: 4稱取明膠和殼聚糖，按P-磷酸三鈣與明膠 和殼聚糖總量的質(zhì)量比為4: 1稱取納米P-磷酸三鈣；(2) 將第一步稱取的明膠和殼聚糖加入溫度為55 75°C，質(zhì)量濃度為1%的 醋酸溶液中，配制質(zhì)量濃度為3 22%的明膠-殼聚糖溶液，加入納米P-磷酸三鈣， 充分?jǐn)嚢璧玫綉腋∫海?3) 將制備好的明膠-殼聚糖-P-磷酸三鈣懸浮液從加料口 l加入儲(chǔ)料罐4，通 過控制儲(chǔ)料罐4中的壓力為為0.08 0.5MPa，以保證明膠-殼聚糖-P-磷酸三鈣懸 浮液從管徑為())0.5 3mm的導(dǎo)液管以10 60滴/min的速度均勻流出。從導(dǎo)液管 流出的明膠-殼聚糖-|3-磷酸三鈣懸浮液在管口處長(zhǎng)大到約())0.8 4mm的近球形顆 粒后滴落，在下落過程中，由于表面張力的作用形成球狀，而后滴入保溫容器內(nèi) 的溫度為-(10 20)'C的冷凝液中冷凝，形成球形度好、粒徑均一的明膠-殼聚糖 -P-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料。(4) 冷凝后的微球分離，并在-(5 10)。C的溫度冷凍干燥處理8 24h;冷凍 干燥后的球形顆粒先放入質(zhì)量濃度為0.25 2.5%的戊二醛溶液交聯(lián)處理3 2411, 再用無水乙醇清洗，得到明膠-殼聚糖-(3-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料。
權(quán)利要求
1.一種明膠-殼聚糖-β-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料，其特征在于所述的明膠-殼聚糖-β-磷酸三鈣球形多孔球形顆粒材料的粒徑為φ0.8～4mm，顆粒本體內(nèi)部為孔徑小于150μm的微孔，微孔之間互通，明膠-殼聚糖的質(zhì)量比為(1～9)∶(9～1)，β-磷酸三鈣與明膠和殼聚糖總量的質(zhì)量比為(6～1)∶(1～5)。
2. —種制備如權(quán)利要求1所述的明膠-殼聚糖-(3-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料的制 備方法，其特征在于，制備步驟為第一步，按質(zhì)量比明膠殼聚糖=(1 9) : (9 1)的比例稱取明膠和殼聚 糖，按P-磷酸三鈣與明膠和殼聚糖總量的質(zhì)量比為(6 1): (1 5)稱取納米p-磷 酸三鈣；第二步,將第一步稱取的明膠和殼聚糖加入溫度為55 75'C，質(zhì)量濃度為l 5%的醋酸溶液中，配制質(zhì)量濃度為3 22%的明膠-殼聚糖溶液，加入納米(3-磷 酸三鈣，充分?jǐn)嚢璧玫綉腋∫?；第三步，將第二步制備好的明膠-殼聚糖-(3-磷酸三鈣懸浮液從管徑為小0.5 3mm的管子，以10 60滴/min的速度均勻流出，滴入溫度為-(10 20)'C的冷凝 液中冷凝，形成球形顆粒；第四步，將第三步冷凝后的球形顆粒分離、冷凍干燥；將冷凍干燥后的球形 顆粒放入質(zhì)量濃度為0.25 2.5%的交聯(lián)劑交聯(lián)處理，然后用無水乙醇清洗，得到 明膠 一 殼聚糖球形多孔顆粒材料。
3. 如權(quán)利要求2所述的明膠-殼聚糖-(5-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料的制備方法， 其特征在于，所述的冷凝液為二甲基硅油和植物油。
4. 如權(quán)利要求2所述的明膠-殼聚糖-P-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料的制備方法， 其特征在于，所述的交聯(lián)劑為甲醛、戊二醛、乙二醛中的任意一種。
5. 制備如權(quán)利要求1所述的明膠-殼聚糖-P-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料的裝置， 其特征在于，所述的裝置由儲(chǔ)料罐(4)和保溫容器(8)組成，在儲(chǔ)料罐(4) 頂部設(shè)有加料口 (1)，在儲(chǔ)料罐(4)上還設(shè)有壓力表(2)，壓力表(2)與壓 力控制閥(3)連接，在儲(chǔ)料罐(4)的底部設(shè)有導(dǎo)液管(6)，在導(dǎo)液管(6)上 設(shè)有流量控制閥(5)，在導(dǎo)液管下方設(shè)有保溫容器(8)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種明膠-殼聚糖-β-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料的制備方法。制備時(shí)，先按比例稱取明膠和殼聚糖并混合，然后將混合物溶解于醋酸中得到溶液。再在明膠-殼聚糖溶液中加入β-納米磷酸三鈣粉末制備懸浮液。制備好的溶液從加料口(1)加入儲(chǔ)料罐(4)，通過控制儲(chǔ)料罐(2)中的壓力使溶液從導(dǎo)液管(6)均勻流出，滴入保溫容器(8)內(nèi)的冷凝液(7)中冷凝，形成球形顆粒。冷凝后的球形顆粒先進(jìn)行冷凍干燥，再用2.5％的戊二醛溶液交聯(lián)處理，最后用無水乙醇清洗，得到明膠-殼聚糖-β-磷酸三鈣球形多孔顆粒材料。這種球形顆粒材料具有均一的粒徑分布，內(nèi)部含有大量的互通微孔，具有較高的比表面積，可在組織修復(fù)和藥物緩釋中得到應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K6/02GK101401959SQ20081023506
公開日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2008年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月7日
發(fā)明者儲(chǔ)成林, 林萍華, 浦躍樸, 盛曉波, 董寅生, 超 郭 申請(qǐng)人:東南大學(xué)