專利名稱：：二氫麥角堿控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種控釋片藥物制劑，特別涉及一種治療腦、外周血管疾病的藥物二氫麥角堿或其生理上可接受的鹽的控釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：隨著人均壽命的延長(zhǎng)，我國(guó)社會(huì)進(jìn)入老齡化的進(jìn)程迅速增快，老年性癡呆成了社會(huì)的熱門(mén)話題。老年性癡呆患者的病理基礎(chǔ)是大腦萎縮和變性，臨床表現(xiàn)為癡呆的癥狀。近幾年的科學(xué)研究結(jié)果表明"氫化麥角堿"為老年性癡呆和大腦組織病變引起的認(rèn)知障礙者提供了肯定的療效。美國(guó)藥品食品管理局(FDA)已確認(rèn)氫化麥角堿為治療老年性癡呆和老年心理功能衰退療效最佳的藥物。腦血管疾病逐漸成為威脅人類(lèi)生命健康的"頭號(hào)殺手"，隨著老年人口比例的增高，癡呆發(fā)病率亦逐年增高。在我國(guó)腦血管性癡呆占癡呆病因之首位，臨床常見(jiàn)，治療方法與藥物不少，但療效欠理想。甲碳酸二氫麥角堿是腦微循環(huán)促動(dòng)劑，當(dāng)腦微循環(huán)局部有改變時(shí)，可使腦血流正?；?。有較強(qiáng)的a受體阻斷作用。20世紀(jì)80年代后成為治療老年癡呆的有效藥物并在世界推廣。主要增強(qiáng)神經(jīng)元代謝和神經(jīng)傳遞能力，激活已減退的腦代謝功能，對(duì)周?chē)窠?jīng)的營(yíng)養(yǎng)亦有良好影響。近年，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)它可改善腦血液循環(huán)，有很好的腦代謝促進(jìn)作用。甲磺酸二氫麥角毒堿不僅對(duì)愛(ài)爾茨默型老年性癡呆有顯著療效，而且對(duì)多梗塞型癡呆也有效；對(duì)上述兩者混合型老年性癡呆更是首選藥物。美國(guó)藥品食品管理局認(rèn)為甲磺酸二氫麥角毒堿可治療老年病人的14個(gè)癥狀頭暈、頭痛，注意力不集中，記憶力減遲，缺乏意砍和主動(dòng)性，情緒憂郁、不安和恐懼感，疲勞感，情緒不定，食欲減退，與外界脫離，不能照顧自己，日常生活困難以及輕度意識(shí)模糊等。尤其令人欣喜的是，長(zhǎng)期服用甲磺酸二氫麥角毒堿能持續(xù)保持顯著療效，而且沒(méi)有副作用，表明久服本藥有延緩衰老的作用。甲磺酸二氫麥角堿是美國(guó)FDA唯一確認(rèn)治療腦部退化有效的腦代謝增強(qiáng)劑，是一種腦代謝增強(qiáng)劑，具有增強(qiáng)腦神經(jīng)細(xì)胞新陳代謝；補(bǔ)償神經(jīng)介質(zhì)的不足和改善腦循環(huán)的作用。近年來(lái)臨床應(yīng)用甲磺酸二氫麥角堿有較好的療效，可降低血脂、改善微循環(huán)、提高智力及生活質(zhì)量。最早出現(xiàn)的滲透泵制劑是1955年兩位澳大利亞學(xué)者發(fā)明的，用于牲畜胃腸給藥，它包括藥室、鹽室和水室3個(gè)室，以及水室與鹽室間的剛性半透膜、鹽室與藥室間的彈性隔膜、整個(gè)裝置外包的剛性膜等6大部分，體積達(dá)80cm3。這種被稱做Rose-Nelson型滲透泵的裝置利用水室與鹽室間的滲透壓差，使水從半透膜進(jìn)入鹽室，從而引起鹽室體積擴(kuò)張，擠壓右側(cè)的彈性隔膜，迫使藥物從藥室的開(kāi)孔處釋出。作為最早的滲透泵型制劑，該類(lèi)裝置存在一個(gè)重大的缺點(diǎn)，即水一旦由半透膜進(jìn)入鹽室，就將引發(fā)釋藥過(guò)程，這意味著本裝置一旦制成，就必須立即使用，而無(wú)法保存，盡管在后來(lái)發(fā)表的專利中，對(duì)該裝置進(jìn)行了較大改進(jìn)(在水室與鹽室間增加了不透性的封膜，臨用前將其擊碎)，但因本類(lèi)裝置工藝過(guò)于復(fù)雜，體積過(guò)于龐大，所以不適宜作為人用制劑進(jìn)行進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。進(jìn)入20世紀(jì)70年代初期，Alza公司在Rose-Nelson型滲透泵的基礎(chǔ)上進(jìn)行了簡(jiǎn)化，推出了從外界環(huán)境中吸水進(jìn)入鹽室的Higuchi-Le印er型滲透泵，體積縮小為35cm3左右。隨后，又發(fā)展了Higuchi-Theeuwes型滲透泵，它包含鹽室、藥室、兩室間的彈性隔膜及外包的剛性半透膜，其體積顯著減小，為3cm3左右；其最大改進(jìn)之處在于它將整個(gè)裝置的不透性外包膜改為半透膜，從而為滲透泵制劑的進(jìn)一步簡(jiǎn)化奠定了十分重要的基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上，1974年，Theeuwes提出了初級(jí)單室型滲透泵的概念及構(gòu)造，使?jié)B透泵制劑簡(jiǎn)化成為普通包衣片的簡(jiǎn)單形式，從而使之走向了工業(yè)化生產(chǎn)和臨床實(shí)際應(yīng)用。在該裝置中，去除了分離的鹽室，改為利用藥物自身的滲透性及某些助滲劑的作用來(lái)為釋藥提供動(dòng)力在使用時(shí)，水分從半透膜吸入片內(nèi)，使片內(nèi)形成很高的滲透壓，從而使片內(nèi)藥物的飽和水溶液由片表面的小孔釋出，由于所用半透膜(多為醋酸纖維素)無(wú)延展性，膜內(nèi)的容積始終保持恒定，故只要片內(nèi)固體藥物尚未完全溶解，其飽和溶液將持續(xù)不斷地被釋放出來(lái)，從而達(dá)到恒速釋藥的效果。與普通緩釋制劑相比，控釋片制劑具有釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境pH值、酶、胃腸蠕動(dòng)、食物等因素影響，體內(nèi)外相關(guān)性良好；其獨(dú)特的釋藥方式能最大限度避免或減小血藥濃度波動(dòng)較大的現(xiàn)象，降低毒副作用；明顯減少服藥次數(shù)，提高病人服藥的順應(yīng)性和有效性；技術(shù)含量高，研制成功率較高、開(kāi)發(fā)周期較短等優(yōu)點(diǎn)。為此，本發(fā)明提供了甲磺酸二氫麥角堿控釋片，本發(fā)明的控釋片釋藥完全，提高了用藥的安全性和有效性，同時(shí)本發(fā)明通過(guò)對(duì)處方的篩選，確定了優(yōu)選的處方組成。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種藥物釋放穩(wěn)定及用藥安全的甲磺酸二氫麥角堿控釋片。它具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小等特點(diǎn)。本發(fā)明的二氫麥角堿控釋片，由有效劑量二氫麥角堿或其生理上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑選自表面活性劑、滲透壓活性物質(zhì)、促滲劑、著色劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、成膜材料、致孔劑、增塑劑等中的一種或幾種組成；其構(gòu)成為雙層片芯外包包衣膜，所述雙層片芯由含藥層和助推層組成，雙層片芯外包有包衣膜，包衣膜在含藥層的表面有一個(gè)釋藥小孔，其中，包衣膜在含藥層表面的釋藥孔直徑約為0.11.2毫米。其中所述的有效劑量為lmg至約10mg二氫麥角堿或其生理上可接受的鹽，優(yōu)選為2.5mg至約5mg二氫麥角堿或其生理上可接受的鹽，二氫麥角堿其生理上可接受的鹽，優(yōu)選為甲磺酸鹽。其中所述的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、泊洛沙姆或吐溫等中的一種或幾種。其中所述的促滲劑選自聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉納、低取代羥丙基纖維素、海藻酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、卡波普等中的一種或幾種。其中所述的滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉、氯化鉀、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等中的一種或幾種。8其中所述的粘合劑可選自淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素和/或其他纖維素類(lèi)等中的一種或幾種。其中所述的濕潤(rùn)劑可選自水、甲醇、乙醇、無(wú)水乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮等中的一種或幾種。其中所述的潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類(lèi)、月掛醇硫酸鎂、淀粉、石蠟等中的一種或幾種。其中所述的著色劑可選自氧化鐵、氧化鐵紅、氧化鐵黃、莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍(lán)，以及為增強(qiáng)上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素等中的一種或幾種。其中所述的致孔劑選自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯等中的一種或幾種。其中所述的增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚維酮、癸二酸二丁酯、共聚維酮等中的一種或幾種。其中所述的成膜材料可選自乙基纖維素、淀粉、甲基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、歐巴代、蘇麗絲等中的一種或幾種。其中所述的成膜材料的溶解于水、甲醇、乙醇、無(wú)水乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、苯等中的一種或幾種溶液。用于本發(fā)明制備甲磺酸二氫麥角堿控釋片的活性成分和藥學(xué)上可以接受的賦形劑是按下列配比(占雙層片芯的重量比)組成<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>粘合劑為020%潤(rùn)滑劑為05%著色劑為0.11%包衣膜組成成分占雙層片芯的重量比為成膜材料為130%致孔劑為05%增塑劑為0.15%其中所述的控釋片包衣膜在含藥層一側(cè)的釋藥孔直徑約為0.11.2毫米。本發(fā)明提供了甲磺酸二氫麥角堿控釋片的制備方法。如下(1)將甲磺酸二氫麥角堿與促滲劑等藥用輔料過(guò)篩子后混合均勻后制粒，即得含藥層顆粒。(2)將促滲劑、滲透壓活性物質(zhì)等藥用輔料過(guò)篩子混合均勻后制粒，即得助推層顆粒。(3)將含藥層顆粒和助推層顆粒經(jīng)二次壓片后值得雙層片片芯，用含有成膜材料、致孔劑和/或增塑劑的包衣液包衣制規(guī)定重量，在含藥層一側(cè)以激光打孔或機(jī)器打孔，釋藥孔直徑約為0.11.2毫米，即得。本發(fā)明優(yōu)選的處方組成列在本發(fā)明的實(shí)施例中，這些優(yōu)選的處方是經(jīng)過(guò)篩選得到的，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有質(zhì)量更穩(wěn)定，釋藥更完全、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。圖1是四個(gè)實(shí)施例制備的甲磺酸二氫麥角堿控釋片，與甲磺酸二氫麥角堿緩釋膠囊釋放特征對(duì)比圖。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施方式進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并非限制本發(fā)明。實(shí)施例1處方含藥層二氫麥角堿5g聚氧乙烯70g滑石粉0.5g助推層聚氧乙烯30g氯化鈉15g羥丙甲纖維素5g氧化鐵紅lg滑石粉0.5g制成1000片包衣液處方(iooo片用量)三醋酸纖維素15g聚乙二醇lg鄰苯二甲酸乙酯lg二氯甲垸適量制備方法1、按照處方量將二氫麥角堿、聚氧乙烯、滑石粉過(guò)篩子后混合均勻后制粒，即得含藥層顆粒。2、聚氧乙烯、氯化鈉、羥丙甲纖維素、氧化鐵紅、滑石粉過(guò)篩子混合均勻后制粒，即得助推層顆粒。3、將含藥層顆粒和助推層顆粒經(jīng)二次壓片或采用雙層壓片設(shè)備，制得雙層片片芯，備用。4、包衣液配制將三醋酸纖維素、聚乙二醇和鄰苯二甲酸乙酯加于適量二氯甲烷溶液中，攪拌使之全部溶解，備用。5、將制得的雙層片片芯置高效包衣機(jī)中，勻速噴入包衣液包衣，得透明包衣雙層片。6、在含藥層一側(cè)以激光打孔或機(jī)器打孔，釋藥孔直徑約為0.6毫米，即得。實(shí)施例2處方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制備方法1、將處方量甲磺酸二氫麥角堿、聚維酮溶解于適量的無(wú)水乙醇中，混合均勻，備用。2、將聚氧乙烯、羥丙甲纖維素過(guò)篩子后混合均勻，加入甲磺酸二氫麥角堿聚維酮無(wú)水乙醇溶液，采用濕法制粒，加入硬脂酸鎂，即得含藥層顆粒。3、將聚氧乙烯、氯化鉀、羥丙基纖維素、聚維酮、氧化鐵混合均勻后采用濕法制粒，加入硬脂酸鎂，即得助推層顆粒。4、將含藥層顆粒和助推層顆粒經(jīng)二次壓片或采用雙層壓片設(shè)備，制得雙層片片芯，備用。5、包衣液配制將醋酸纖維素、聚乙二醇和聚羧乙烯加于適量三氯甲烷溶液中，攪拌使之全部溶解，備用。6、將制得的雙層片片芯置高效包衣機(jī)中，勻速噴入包衣液包衣，得透明包衣雙層片。7、在含藥層一側(cè)以激光打孔或機(jī)器打孔，釋藥孔直徑約為0.55實(shí)施例3處方;米，即得:含藥層甲磺酸二氫麥角堿2.5g聚氧乙烯750g海藻酸鈉10g蔗糖15g聚維酮5g硬脂酸lg80%乙醇適量助推層聚氧乙烯50g氯化鈉30g乙基纖維素10g聚維酮5g氧化鐵紅2g硬脂酸2g制成1000片包衣液處方(1000片用量)二醋酸纖維素50g蔗糖5g聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯6g:氯甲烷制備方法1、將處方量甲磺酸二氫麥角堿、聚維酮溶解于適量的80%乙醇中，混合均勻，將溶液揮干，得甲磺酸二氫麥角堿聚維酮粉末。2、將甲磺酸二氫麥角堿聚維酮粉末、聚氧乙烯、海藻酸鈉、蔗糖混合均勻，加入硬脂酸，即得含藥層顆粒。3、將聚氧乙烯、氯化鈉、乙基纖維素、聚維酮、氧化鐵紅混合均勻后，加入硬脂酸，13即得助推層顆粒。4、將含藥層顆粒和助推層顆粒經(jīng)二次壓片或采用雙層壓片設(shè)備，制得雙層片片芯，備用。5、包衣液配制將二醋酸纖維素、聚乙二醇和聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯加于適量二氯甲烷溶液中，攪拌使之全部溶解，備用。6、將制得的雙層片片芯置高效包衣機(jī)中，勻速噴入包衣液包衣，得透明包衣雙層片。7、在含藥層一側(cè)以激光打孔或機(jī)器打孔，釋藥孔直徑約為0.55毫米，即得。實(shí)施例4處方<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備方法同實(shí)施例3。四個(gè)實(shí)施例制備的甲磺酸二氫麥角堿控釋片，與甲磺酸二氫麥角堿緩釋膠囊釋放特征對(duì)比如下<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>權(quán)利要求一種含有二氫麥角堿控釋片，所述控釋片由有效劑量二氫麥角堿或其生理上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑選自表面活性劑、滲透壓活性物質(zhì)、促滲劑、著色劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、成膜材料、致孔劑、增塑劑；其構(gòu)成為雙層片芯外包包衣膜，所述雙層片芯由含藥層和助推層組成，雙層片芯外包有包衣膜，包衣膜在含藥層一側(cè)有一個(gè)釋藥小孔，其中，包衣膜在含藥層一側(cè)的釋藥孔直徑約為0.1～1.2毫米。2.權(quán)利要求1所述的控釋片，有效劑量為lmg至約10mg二氫麥角堿或其生理上可接受的鹽，優(yōu)選為2.5mg至約5mg二氫麥角堿或其生理上可接受的鹽，二氫麥角堿其生理上可接受的鹽，優(yōu)選為甲磺酸鹽。3.權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、泊洛沙姆或吐溫。所述促滲劑選自聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉納、低取代羥丙基纖維素、海藻酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、卡波普。所述滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉、氯化鉀、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖。所述粘合劑可選自淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素和/或其他纖維素類(lèi)。所述濕潤(rùn)劑可選自水、甲醇、乙醇、無(wú)水乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮。所述潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類(lèi)、月掛醇硫酸鎂、淀粉、石蠟。所述著色劑可選自氧化鐵、氧化鐵紅、氧化鐵黃、莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍(lán)，以及為增強(qiáng)上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素。所述致孔劑選自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯。所述增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯。所述成膜材料可選自乙基纖維素、淀粉、甲基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、歐巴代、蘇麗絲。所述成膜材料的溶解于水、甲醇、乙醇、無(wú)水乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、苯等中的一種或幾種溶液。4.權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于，其組成為<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>5.權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于，其組成為<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>6.權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于，其組成為<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>7.權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于，其組成為<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>8.權(quán)利要求l所述的控釋片，其特征在于，包衣膜在含藥層表面的釋藥孔直徑約為0.11.2毫米。9.權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于，包衣膜在含藥層表面的釋藥孔直徑約為0.5毫米。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種二氫麥角堿控釋片，它由雙層片芯和包衣膜組成，雙層片芯內(nèi)含有有效劑量的二氫麥角堿或其生理上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的藥用輔料，包衣膜為含或不含制孔劑的半透膜。本發(fā)明制備的二氫麥角堿控釋片，能有效地控制藥物在特定時(shí)間內(nèi)釋放，減少服藥次數(shù)，體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，從而保證了患者服藥期間體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)而有效，從根本上提高了藥物的安全性和有效性及患者的順應(yīng)性。文檔編號(hào)A61P25/28GK101756928SQ20081023971公開(kāi)日2010年6月30日申請(qǐng)日期2008年12月16日優(yōu)先權(quán)日2008年12月16日發(fā)明者李育巧,林鵬,鄭順利申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司