專利名稱：匹多莫德精氨酸鹽及其制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物新技術領域，涉及匹多莫德精氨酸鹽及其注射劑型。該制劑用于治療①反復發(fā)作的上下呼吸道感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎)；②耳鼻喉科反復感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎)；③泌尿系統感染；④婦科感染；⑤化療后細胞免疫功能低下的臨床患者；⑥特異性和非特異性免疫缺陷性疾病如癌癥等。用以減少急性發(fā)作的次數，縮短病程，減輕發(fā)作的程度；還可作為急性感染時抗生素的輔助治療。
背景技術：
人體的免疫系統猶如一支訓練有素的精銳部隊，捍衛(wèi)著人體的健康。免疫系統對病原體的防御能力即人們通常所說的"免疫力"、"抵抗力"。 人的防御能力包括非特異性免疫和特異性免疫。非特異性免疫是人天生就有的，所以又稱為固有性免疫，包括機體的皮膚、黏膜對病原體的阻擋作用，血液中的吞噬細胞、中性粒細胞對病原體的吞噬作用，以及補體、溶酶菌、備解素、干擾素等對病原體的殺滅作用。特異性免疫是指人體對某種病原體所具有的針對性的抵抗力，這種免疫力因人而異的，一般可通過預防接種、患病或隱性感染而獲得。特異性免疫主要是在人出生后形成的，所以又叫后天免疫。 健全的免疫力是保證機體免受病原體侵襲的重要因素，而實際上，由于這樣或那樣的原因，往往引起人的免疫力低下。 匹多莫德(pidotimod)，是一種全新的化學合成免疫促進劑，其結構類似于二肽。20世紀80年代后期由意大利Poli industria chimica S. P. A化學公司成功合成，并于1993年獲準上市用于臨床。 藥效學研究表明，匹多莫德為免疫促進劑，既能促進非特異性免疫反應，又能促進特異性免疫反應。匹多莫德可促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時降低的輔助性T細胞(CD4+)與抑制性T細胞(CD8+)的比值升高恢復正常；通過剌激白介素-2和Y-干擾素促進細胞免疫反應。 動物試驗及臨床試驗均表明匹多莫德盡管無直接的抗菌及抗病毒活性，但通過對肌體的免疫功能的促進可發(fā)揮顯著的治療細菌(肺炎雙球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌等)及病毒(流感病毒、單純皰疹病毒、鼠腦心肌炎病毒及門果病毒等)感染的療效。
匹多莫德通過增強機體的細胞免疫、體液免疫途徑發(fā)揮抗細菌、抗病毒、抗真菌作用。臨床應用于防治兒童反復的呼吸道感染、老年人慢性支氣管炎、反復發(fā)作的泌尿系感染、惡性腫瘤及化療、放療后的輔助治療，均取得了良好的效果。多中心開放性臨床試驗表明，療效可靠，人體耐受性好，毒副作用小。 匹多莫德，于1996年被收入第31版馬丁藥典。天津金世制藥有限公司于2000年成功研制了匹多莫德的顆粒劑劑型，并被國家批準為四類新藥。2001年，我國太陽石(唐山)藥業(yè)公司已經有匹多莫德片劑(商品名〃 萬適寧〃 )生產，可以說匹多莫德的進口產品和國產化產品已經處在同一起跑線上。 本發(fā)明是將等摩爾的匹多莫德和精氨酸在一定條件下發(fā)生反應生成匹多莫德精
氨酸鹽。由于匹多莫德在酸堿和高溫條件下容易破壞，尤其容易發(fā)生水解。將匹多莫德制
備成匹多莫德精氨酸鹽，這樣既增加了其穩(wěn)定性，同時也提高了其水溶性。 本發(fā)明的匹多莫德精氨酸鹽加上藥學上可接受的各種輔料，可以制備成藥學上可
接受的各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、注射劑等。尤其適合于制備成肌肉或靜脈給
藥的注射劑。安全性好，穩(wěn)定性好，pH值更接近人體pH值。

發(fā)明內容
本發(fā)明的匹多莫德精氨酸鹽的通常制法是將匹多莫德溶于或混懸于水或乙醇中， 然后加入等摩爾的精氨酸，在室溫下攪拌至完全溶解后，通過濃縮，凍干及加有機溶劑的方 法得到。 本發(fā)明還提供了一種匹多莫德精氨酸鹽可以制備成藥學上可接受的各種劑型，包
括但不限于片劑、膠囊劑、注射劑等。尤其適合于制備成肌肉或靜脈給藥的注射劑型，其特
征在于它是由匹多莫德精氨酸鹽與水形成的水溶液制得的用于靜脈給藥的輸液劑及可加
至5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液中的注射液、溶媒結晶分裝粉針及冷凍干燥粉針。上述
水溶液可以是匹多莫德與精氨酸在水中反應而直接形成的匹多莫德精氨酸鹽水溶液，也可
以是在獲得匹多莫德精氨酸鹽后將其溶于水中而形成的水溶液。在由本發(fā)明的匹多莫德精
氨酸鹽形成的水溶液中在常溫下貯存不析出固體，而且成分依然穩(wěn)定。 本發(fā)明的注射液pH值在5左右，更接近人體pH值。 本發(fā)明的優(yōu)點是 1、形成的匹多莫德精氨酸鹽在水中的溶解度大并提高了匹多莫德的穩(wěn)定性。
2、形成的匹多莫德精氨酸鹽制成的注射劑時，pH值更接近人體pH。
3、形成的匹多莫德精氨酸鹽制成的片劑或膠囊劑，服用時口感更容易接受。減少 了原來的匹多莫德的酸澀味。更容易被兒童接受。
具體實施例方式
以下實施例是用來說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1 : 將O. Olmol匹多莫德，O. Olmol精氨酸和20ml水加入一個100ml玻璃杯中，在室溫 下攪拌10min，原料迅速溶解，所得溶液為無色透明，用pH計測得溶液的pH值為6. 0。將所 得溶液在減壓下濃縮，然后移至平皿中于干燥器中放置，使其逐漸完全揮去水分后變?yōu)榘?色固體。該產品即為本發(fā)明的匹多莫德精氨酸鹽。往該固體中加入20ml水用玻璃棒攪拌， 固體迅速完全溶解。
實施例2 : 將O. Olmol匹多莫德，O. Olmol精氨酸和15ml乙醇加入一個100ml玻璃杯中，在室 溫下攪拌10min，原料迅速溶解，所得溶液為無色透明。將所得溶液在減壓下濃縮或揮干乙 醇，逐漸變?yōu)榘咨腆w。該產品即為本發(fā)明的匹多莫德精氨酸鹽。往該固體中加入20ml水 用玻璃棒攪拌，固體迅速完全溶解。
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實施例3 :匹多莫德精氨酸片
處方匹多莫德精氨酸鹽(以匹多莫德計)
微晶纖維素
淀粉
糊精
5%聚維酮1(30(40%乙醇)溶液
硬脂酸鎂 制成
400g 100g 100g 50g
適量3.
1000片 制法取處方量的匹多莫德精氨酸、微晶纖維素、淀粉、糊精過80目篩混合均勻，
加5%聚維酮1(30(40%乙醇)溶液適量，攪拌制軟材，過20目篩制粒，于6(TC烘箱中干燥1
小時，加入硬脂酸鎂，用20目篩整粒。壓片，包裝，即得。 實施例4 :匹多莫德精氨酸注射液 處方匹多莫德精氨酸鹽(按匹多莫德計) 100g 注射用水 2000ml 制成 1000支 制法取匹多莫德精氨酸鹽加80X注射用水溶解，加針用炭，6(TC攪拌10分鐘，
濾過脫碳用注射用水稀釋至2000ml，過0. 2 ii m濾膜濾過，分裝入安培中，熔封，2ml/支，于
115。C下滅菌30min，即得水針劑。 實施例5 :注射用匹多莫德精氨酸 處方匹多莫德精氨酸鹽(以匹多莫德計) 200g 甘露醇 300g 注射用水 加至4000ml 制成 1000瓶 制法取處方量的匹多莫德精氨酸鹽、甘露醇加注射用水溶解，加針用炭于6(TC 下攪拌10min，濾過除炭，用注射用水稀釋至總量4000ml，用0. 2iim濾膜除菌濾過，于無菌 條件下裝入西林瓶中，每支4ml，半壓塞，-4(TC條件下預凍3小時，然后按3 5°C /小時升 溫至3(TC，保溫2小時脫水。壓塞，取出鎖鋁蓋。即得本發(fā)明的粉針注射劑。臨用前加入到 5%的葡萄糖或0. 9%氯化鈉輸液中即可使用。
實施例6 :注射用匹多莫德精氨酸 處方匹多莫德精氨酸鹽(以匹多莫德計) 200g 制法在無菌狀態(tài)下取匹多莫德精氨酸鹽，分裝于西林瓶中，0. 2g/支，壓塞，扎鋁
蓋，即得本發(fā)明的粉針注射劑。臨用前加入到5%的葡萄糖或0.9%氯化鈉輸液中即可使用。 實施例7 :匹多莫德精氨酸氯化鈉注射液
處方匹多莫德精氨酸鹽(以匹多莫德計) 200g
氯化鈉 900g
注射用水 100000ml
制成 1000瓶 制法取處方量的氯化鈉加總量的60^注射用水溶解后，加9g針用炭，8(TC攪拌
530分鐘，濾過脫碳，并反復濾至澄清，再加入處方量匹多莫德精氨酸鹽，攪拌使溶解，加針用 炭2g， 6(TC攪拌10分鐘，濾過脫碳，加水至全量，過0. 45 ii m或0. 2 ii m濾膜或濾芯濾過，分 裝入輸液瓶中，100m1/瓶，115t:滅菌30分鐘或45分鐘，即得靜脈滴注用輸液劑。
實施例8 :匹多莫德精氨酸膠囊 處方匹多莫德精氨酸鹽(以匹多莫德計) 400g 制法取處方量的匹多莫德精氨酸鹽，灌裝于硬膠囊中，O. 4g/粒，包裝，即得。
實施例9 :匹多莫德精氨酸分散片 處方匹多莫德精氨酸鹽(以匹多莫德計) 400g
微晶纖維素 100g
淀粉 50g
交聯聚維酮 80g
甘露醇 100g
阿斯巴甜 5g
5%聚維酮1(30(40%乙醇)溶液 適量
硬脂酸鎂 4. 5g 制成 1000片 制法取處方量的匹多莫德精氨酸鹽、微晶纖維素、淀粉、交聯聚維酮、甘露醇過 80目篩混合均勻，加5%聚維酮1(30(40%乙醇)溶液適量，攪拌制軟材，過20目篩制粒，于 6(TC烘箱中干燥1小時，加入硬脂酸鎂，用20目篩整粒。壓片，包裝，即得。
權利要求
匹多莫德精氨酸鹽，其特征在于由匹多莫德與精氨酸等摩爾反應而成。
2. 根據權利要求1所述的匹多莫德精氨酸鹽，其特征在于匹多莫德精氨酸鹽是由匹多莫德與精氨酸在水或乙醇(但不限于這些溶劑)中反應后，經濃縮干燥或加不溶性有機溶劑析晶或冷凍干燥后得到。
3. 根據權利要求2所述的匹多莫德精氨酸鹽，其特征在于匹多莫德精氨酸鹽水溶性好，穩(wěn)定性好，10%的水溶液的pH值為4. 5 6. 5。
4. 根據權利要求1所述的匹多莫德精氨酸鹽，其特征在于該鹽加上藥學上可接受的各種輔料，可以制備成藥學上可接受的各種劑型，包括但不限于片齊U、膠囊齊U、注射劑等。
5. 根據權利要求4所述的匹多莫德精氨酸鹽的注射劑型，其特征在于它是由匹多莫德精氨酸鹽制成的用于靜脈給藥的輸液劑及可加至5%葡萄糖或0.9%氯化精氨酸注射液中的注射液、溶媒結晶分裝粉針及冷凍干燥粉針。
6. 根據權利要求5所述的匹多莫德精氨酸鹽的注射劑型，其特征在于制成的輸液、注射液及粉針的規(guī)格為每支或每瓶含有相當于匹多莫德50mg 500mg的匹多莫德精氨酸鹽。
7. 根據權利要求6所述的匹多莫德精氨酸鹽的注射劑型，其特征在于所述的溶液型注射液或凍干法制備的注射用無菌粉末中含有添加劑。
8. 根據權利要求6所述的匹多莫德精氨酸鹽的注射劑型，，其特征在于該注射劑的溶液的pH值為4. 0 6. 0。
9. 根據權利要求2所述的匹多莫德精氨酸鹽的制備，其特征在于匹多莫德精氨酸的制備包括但不限于以下步驟將匹多莫德溶于或混懸于水或乙醇中，加入等摩爾的精氨酸，攪拌10min，將所得溶液在減壓下濃縮或揮干乙醇，然后移至平皿中于干燥器中放置，逐漸變?yōu)榘咨腆w。
10. 根據權利要求1所述的匹多莫德精氨酸的制備及其藥用用途，其特征在于用于治療①反復發(fā)作的上下呼吸道感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎)；②耳鼻喉科反復感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎)；③泌尿系統感染；④婦科感染；⑤化療后細胞免疫功能低下的臨床患者；⑥特異性和非特異性免疫缺陷性疾病如癌癥等。用以減少急性發(fā)作的次數，縮短病程，減輕發(fā)作的程度；還可作為急性感染時抗生素的輔助治療。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種匹多莫德精氨酸鹽及其制劑，它用于治療①反復發(fā)作的上下呼吸道感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎)；②耳鼻喉科反復感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎)；③泌尿系統感染；④婦科感染；⑤化療后細胞免疫功能低下的臨床患者；⑥特異性和非特異性免疫缺陷性疾病如癌癥等。用以減少急性發(fā)作的次數，縮短病程，減輕發(fā)作的程度；還可作為急性感染時抗生素的輔助治療。匹多莫德精氨酸鹽是由匹多莫德與精氨酸在水或乙醇(但不限于這些溶劑)中反應后，經濃縮干燥或加不溶性有機溶劑析晶或冷凍干燥后得到。由匹多莫德精氨酸鹽加上藥學上可接受的各種輔料，可以制備成藥學上可接受的各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、注射劑等。特別是由匹多莫德精氨酸鹽制成的用于靜脈給藥的輸液及可加至5％葡萄糖或0.9％氯化鈉注射液中的注射液、溶媒結晶分裝粉針及冷凍干燥粉針。本發(fā)明形成的匹多莫德精氨酸鹽在水中的溶解度大，并且提高了匹多莫德的穩(wěn)定性。形成的匹多莫德精氨酸鹽制成的注射劑時，pH值更接近人體pH值。
文檔編號A61P35/00GK101768156SQ20081024088
公開日2010年7月7日 申請日期2008年12月26日 優(yōu)先權日2008年12月26日
發(fā)明者王翰斌 申請人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司