專利名稱：阿侖膦酸鈉腸溶片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種阿侖膦酸鈉腸溶片及制備方法，用于治療骨質(zhì)疏松癥。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)世界范圍的、越來越引起人們重視的健康問題。目前全世界約2 億人患有骨質(zhì)疏松，其發(fā)病率已躍居常見病、多發(fā)病的第七位。當(dāng)前，我國已進(jìn)入老齡社會(huì)， 老年病尤其是骨質(zhì)疏松癥的防治成為重要的研究課題。老年性骨質(zhì)疏松癥是老年人，尤其 是絕經(jīng)期后婦女的常見病、多發(fā)病。因此對(duì)于骨質(zhì)疏松治療的藥物也引起關(guān)注與重視。
現(xiàn)有的防治老年性骨質(zhì)疏松的藥物基本上有兩大類，即降鈣素類藥物和雌性激素 類藥物。降鈣素價(jià)格昂貴，在國內(nèi)難以推廣；長期使用雌性激素有一定的副作用，且雌性激 素不能使丟失的骨組織恢復(fù)。二膦酸鹽類藥物是近二十年發(fā)展起來的一類新藥，對(duì)老年性 骨質(zhì)疏松的防治在國外已引起重視，其用于臨床有如下特點(diǎn)①不僅能抑制骨吸收，還能增 加骨量，使喪失的骨組織恢復(fù)；②能促進(jìn)骨小梁的重建，也能減少吸收陷窩深度；③短期用 藥，長期顯效。另外，雙膦酸鹽還是惡性腫瘤及佩吉特骨病引起的高鈣血癥的一線治療藥 物。 阿侖膦酸鈉是雙膦酸鹽中的一種，其化學(xué)名稱為4-氨基-(l-羥基亞丁基)-l，
1-二膦酸單鈉鹽三水合物，結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 3</formula> 分子式C4H12NNa07P2 3 (H20)，分子量325. 12。 阿侖膦酸鈉由意大利Institute Gentili公司創(chuàng)制，1993年在意大利以商品名 Alendros上市，1995年美國以Fosamax的名稱上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥和變形性骨炎， 1997年5月FDA再次批準(zhǔn)其預(yù)防骨質(zhì)疏松和預(yù)防骨折的擴(kuò)大適應(yīng)癥，成為第一個(gè)被FDA批 準(zhǔn)用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的非激素類藥物，阿侖膦酸鈉對(duì)骨的增重作用類似于雌激素，優(yōu)于 降鈣素，能顯著增加骨密度，降低骨折發(fā)生率，口服有效，作用持久，具有良好的耐受性和較 高的安全性。 阿侖膦酸鈉憑借其優(yōu)勢(shì)，在臨床用藥上取得了巨大成功。1999年銷售額突破10億 美元后，2002年福善美在全球暢銷藥品中的排名進(jìn)入18位，銷售額為22. 5億美元，2005年 的全球銷售額達(dá)32億美元。目前，市場(chǎng)上阿侖膦酸鈉的劑型有阿侖膦酸鈉片(普通片)和 阿侖膦酸鈉注射液。 和其它二磷酸鹽一樣，阿侖膦酸鈉對(duì)上消化道粘膜產(chǎn)生局部剌激。臨床報(bào)告顯示，阿侖膦酸鈉對(duì)食管的不良反應(yīng)有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛。其中有些病例，因這些不良 反應(yīng)嚴(yán)重而需要住院治療。阿侖膦酸鈉對(duì)上消化道粘膜和下消化道有病變惡化的患者可能 有剌激作用，故應(yīng)慎用于患有活動(dòng)性上消化道疾病，如咽下困難、食管疾病、胃炎、十二指腸 炎或潰瘍的病人。為了便于將本藥送至胃部，從而降低對(duì)食管的剌激，臨床上建議用一滿杯 水吞服藥物，并且在至少30分鐘內(nèi)及當(dāng)天第一次進(jìn)食之前不要躺臥。病人不應(yīng)咀嚼或吮吸 藥片，以防口咽部潰瘍。就寢前或清早起床前不要服用本藥。 因此，在保證阿侖膦酸鈉療效的基礎(chǔ)上，必須尋求一種病人服用方便且對(duì)上消化 道粘膜和胃粘膜無剌激的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種腸溶性阿侖膦酸鈉及其制備方法，克服現(xiàn)有制劑技術(shù)不
足，降低或消除阿侖膦酸鈉由于在口服過程中對(duì)消化道粘膜的剌激，為患者提供一種可供 選擇的相對(duì)安全且服用方便的藥物。
本發(fā)明通過如下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種阿侖膦酸鈉腸溶片，由下述重量百分含
量的組分構(gòu)成 5_50%的阿侖膦酸鈉 10-50%的預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、聚乙二醇4000和吐溫-80中的一種或 一種以上， 5-30%的羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和
交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或一種以上。 2_10%的丙烯酸樹脂 0. 2_3%硬脂酸鎂 0. 2-5 %微粉硅膠或滑石粉 適量乙醇溶液。 本發(fā)明還提供了實(shí)現(xiàn)上述腸溶片的制備方法取阿侖膦酸鈉，還有預(yù)膠化淀粉、微 晶纖維素、乳糖、聚乙二醇4000和吐溫-80中的一種或一種以上，以及羧甲基淀粉鈉、羥丙 基纖維素、羥丙基甲纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或一種以 上，將上述原料過篩后，混合均勻，將乙醇溶液加入上述混合物中制軟材，過14-30目篩制 粒，50-8(TC干燥4-6小時(shí)，過14-30目篩制粒，加入微粉硅膠或滑石粉和硬脂酸鎂，混合均 勻，壓片。制備腸溶包液備用，按常規(guī)包衣進(jìn)行噴包、干燥，分包裝即得。包衣液的制備方法 為取羥丙基甲纖維素、丙烯酸樹脂加入到50%的乙醇中，使其膨脹溶解，然后加入滑石粉和 鈦白粉、吐溫-80，充分?jǐn)嚢杈鶆颍纯伞?上述所用乙醇溶液為30-60 %體積比的乙醇水溶液。 本發(fā)明有益效果本發(fā)明的腸溶片具有崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速、服用方便等獨(dú) 特性能，生產(chǎn)工藝用常規(guī)設(shè)備，生產(chǎn)成本較低。
具體實(shí)施例方式
以下所述內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員依據(jù)本 發(fā)明在實(shí)施例中列出的劑型處方等技術(shù)方案所作的任何等效變換，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1 : 片芯處方
阿侖膦酸鈉 10g 乳糖 45g 微晶纖維素 40g 微粉硅膠 2. 5g 硬脂酸鎂 2. 5g 30%乙醇溶液 適量 _ 1000片 包衣液處方 羥丙基甲纖維素 5g 丙烯酸樹脂 2. 5g 30%乙醇溶液 適量 吐溫-80 5g 滑石粉 2g _ 100ml 稱取處方量的阿侖膦酸鈉、微晶纖維素、乳糖、、微粉硅膠過24目篩使之混合均 勻。30%乙醇溶液中混均，然后再將該溶液加入到混勻的原輔料細(xì)粉中，攪拌制軟材。將軟 材過20目的篩網(wǎng)，制成顆粒。7(TC干燥4小時(shí)，過20目篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。 制備腸溶包液備用，按常規(guī)包衣進(jìn)行噴包、干燥，分包裝即得。包衣液的制備方法為取羥丙 基甲纖維素、丙烯酸樹脂加入到50%的乙醇中，使其膨脹溶解，然后加入滑石粉和鈦白粉、
吐溫-80，充分?jǐn)嚢杈鶆颍纯?。?shí)施例2 :片芯處方阿侖膦酸鈉10g預(yù)膠化淀粉35g微晶纖維素40g羧甲基淀粉鈉13g微粉硅膠0. 5g硬脂酸鎂1.5g30%乙醇溶液適量1000片包衣液處方羥丙基甲纖維素2. 5g丙烯酸樹脂2. 5g
30%乙醇溶液
吐溫-80
滑石粉
適量 2. 5g 2. 0g _ 100ml 稱取處方量的阿侖膦酸鈉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過24目篩使 之混合均勻。加30%乙醇溶液混均，攪拌制軟材。將軟材過20目的篩網(wǎng)，制成顆粒。70°C 干燥4小時(shí)，過20目篩，加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。制備腸溶包液備用，按 常規(guī)包衣進(jìn)行噴包、干燥，分包裝即得。包衣液的制備方法為取羥丙基甲纖維素、丙烯酸樹 脂加入到50 %的乙醇中，使其膨脹溶解，然后加入滑石粉和鈦白粉、吐溫-80，充分?jǐn)嚢杈?勻，即可。 實(shí)施例3 :片芯處方
阿侖膦酸鈉 10g
預(yù)膠化淀粉 30g
微晶纖維素 40g
羧甲基淀粉鈉 15g
微粉硅膠 2. 5g 硬脂酸鎂 2. 5g 30%乙醇溶液 適量 _ 1000片 包衣液處方 羥丙基甲纖維素 2g 丙烯酸樹脂 1. 5g 30%乙醇溶液 適量 吐溫-80 1. 25g 滑石粉 1. 25g _ 100ml 稱取處方量的阿侖膦酸鈉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過24目篩使 之混合均勻。處方量的氯化鈉加入到8%聚維酮的30%乙醇溶液中混均，然后再將該溶液 加入到混勻的原輔料細(xì)粉中，攪拌制軟材。將軟材過20目的篩網(wǎng)，制成顆粒。7(TC干燥4小 時(shí)，過20目篩，加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。制備腸溶包液備用，按常規(guī)包衣 進(jìn)行噴包、干燥，分包裝即得。包衣液的制備方法為取羥丙基甲纖維素、丙烯酸樹脂加入到 50%的乙醇中，使其膨脹溶解，然后加入滑石粉和鈦白粉、吐溫-80，充分?jǐn)嚢杈鶆?，即可?br> 權(quán)利要求
一種阿侖膦酸鈉腸溶片，由下述重量百分含量的組分構(gòu)成5-50％的阿侖膦酸鈉。10-50％的預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、和吐溫-80中的一種或一種以上。5-30％的羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或一種以上。2-10％的丙烯酸樹脂。0.2-3％硬脂酸鎂。0.2-5％微粉硅膠或滑石粉。適量乙醇溶液。
2. 如權(quán)利要求1所述的阿侖膦酸鈉腸溶片，其制備方法取阿侖膦酸鈉，還有預(yù)膠化淀 粉、微晶纖維素、乳糖中的一種或一種以上，以及羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲纖 維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或一種以上，將上述原料過篩后， 混合均勻，將乙醇溶液加入上述混合物中制軟材，過14-30目篩制粒，50-8(TC干燥4-6小 時(shí)，過14-30目篩制粒，加入微粉硅膠或滑石粉和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。制備腸溶包液 備用，包衣液的制備方法為取羥丙基甲纖維素、丙烯酸樹脂加入到50%的乙醇中，使其膨脹 溶解，然后加入滑石粉和鈦白粉、吐溫-80，充分?jǐn)嚢杈鶆?。按常?guī)包衣法進(jìn)行噴包、干燥，分 包裝即得。
3. 上述所用乙醇溶液為30-60 %體積比的乙醇水溶液。
全文摘要
本發(fā)明是一種阿侖膦酸鈉腸溶片及其制備方法，將阿侖膦酸鈉與輔料按照給定的比例混合均勻過篩，然后加入粘合劑制作成軟材，制粒、烘干、整粒，壓制成片。制備腸溶包液備用，按常規(guī)包衣進(jìn)行噴包、干燥，分包裝即得。由于使用了腸溶片這種劑型，克服了現(xiàn)有制劑技術(shù)不足，降低或消除阿侖膦酸鈉由于在口服過程中對(duì)消化道粘膜的刺激，為患者提供一種可供選擇的相對(duì)安全且服用方便的藥物。
文檔編號(hào)A61P19/10GK101756932SQ20081024090
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2008年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者王丹, 王翰斌 申請(qǐng)人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司