專利名稱：：蒼術(shù)總萜醇包合物及其藥用組合物與制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及蒼術(shù)總萜醇提取物的一種藥用中間體及其制備方法。具體地說涉及一種含有蒼術(shù)總萜醇提取物的包合物及制備方法；進(jìn)一步地，本發(fā)明還涉及由所述包合物制備的藥用組合物(藥用制劑)。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及中國專利申請200810239177.1所述蒼術(shù)總萜醇提取物的藥用中間體及其藥用組合物的新的制備方法，由此，中國專利申請200810239177.1作為參考文獻(xiàn)而結(jié)合于本發(fā)明說明書中。傳統(tǒng)中藥學(xué)資料顯示，蒼術(shù)具有燥濕健脾、祛風(fēng)散寒、明目的功效，可用于治療脘腹脹滿、泄瀉、水腫、腳氣痿痹、風(fēng)濕痹痛、風(fēng)寒感冒、雀目夜盲等癥殷俊芳等，蒼術(shù)屬藥用植物的藥理作用研究進(jìn)展，《藥學(xué)實(shí)踐雜志》，2008:26(4):252-254。并且認(rèn)為，蒼術(shù)生品性燥，對人體有副作用，因此需要對藥材進(jìn)行炮制以去其"燥"羅學(xué)倫，蒼術(shù)炮制的實(shí)驗(yàn)研究，《中國新醫(yī)藥》，2003;2(5):39-40。蒼術(shù)現(xiàn)代研究證明蒼術(shù)揮發(fā)油是其主要活性成分，揮發(fā)油所含多種活性成分具有顯著藥理活性，例如茅術(shù)醇具有質(zhì)子泵抑制活性，(3-桉葉醇具有抑制胃腸道組胺受體的活性作用，蒼術(shù)素具有抑制脂氧酶活性以及調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)機(jī)能的活性作用等許臘英等,蒼術(shù)化學(xué)成分和藥理活性研究進(jìn)展，《湖北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》，2004;6(2):51-53。另一方面，蒼術(shù)炮制"去燥"的現(xiàn)代研究一般認(rèn)為，蒼術(shù)通過炮制可去除部分揮發(fā)油，減緩燥性，降低毒副作用。也有資料認(rèn)為，蒼術(shù)的炮制研究還不夠深入，揮發(fā)油成分是否為蒼術(shù)"燥性"的主要成分，還有待探討許臘英等，蒼術(shù)化學(xué)成分和藥理活性研究進(jìn)展，《湖北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》，2004;6(2):51-53。中國專利申請200810239177.1提出了一種新的蒼術(shù)總結(jié)醇提取物，該蒼術(shù)總路醇提取物是通過提取、精制步驟從菊科植物蒼術(shù)Arac(vfc/"wcea和/或Arac(y/wfeyc/z/nm^(Arac/);/otfes/朋ceaDC.vwc/n'"era^Kitam.)干燥根莖中獲得的富含蒼術(shù)倍半瞎醇的提取物，其主要化學(xué)組分為茅術(shù)醇與P-桉葉醇含量之和55%~95%(兩者比例為1:0.5-2);蒼術(shù)素的含量可以為約2.5%~20%;而倍半瞎烯的總含量不超過2%。研究表明，蒼術(shù)總萜醇提取物可以大幅度降低蒼術(shù)的毒副作用，突出蒼術(shù)抗胃腸道潰瘍的藥效學(xué)作用，蒼術(shù)總萜醇提取物可采用生藥提取，可以避免傳統(tǒng)炮制方法所致的活性成分損失，由此顯示其突出的優(yōu)勢。然而，常規(guī)環(huán)境溫度(530°C)下，蒼術(shù)總萜醇提取物可以為粘稠油狀、半固體和/或類固體枯稠物質(zhì)，因此其藥物制劑的制備成型技術(shù)方面存在相當(dāng)大的困難；由于蒼術(shù)總萜醇提取物的主要化學(xué)組分均為低極性脂溶性物質(zhì)，改善藥物制劑的溶出性質(zhì)成為其制備技術(shù)需要重點(diǎn)解決的另一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)問題；此外，常規(guī)方法制備口服制劑時(shí)，蒼術(shù)總萜醇由于其疏水性和比重輕而易于漂浮在胃液表面，既不易附著于潰瘍面，也不利于胃腸道吸收。改善蒼術(shù)總萜醇提取物的制劑成型方面的性質(zhì)特點(diǎn)、改善蒼術(shù)總萜醇所含活性成分在含水介質(zhì)中的溶出性質(zhì)對于本品藥用制劑的制備十分必要。研究表明，為了改善蒼術(shù)總萜醇的溶解度，常規(guī)采取添加表面活性劑的方法增溶效果有限，并且因?yàn)檫M(jìn)一步增加提取物的粘稠性狀而不利于制劑成型。因此有必要采用一種增溶方法，既能提高蒼術(shù)總萜醇的溶解度、提高生物利用度，又可以制備有利于制劑成型的藥用制劑中間體，由此可以根據(jù)需要進(jìn)一步制成膠囊、片劑、口服液等各種劑型。包合物是包合材料將藥物分子容納在自身的空穴中形成的分子囊。包合物可以提高藥物的溶解度、穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性與毒副作用，亦可實(shí)現(xiàn)藥物的控釋、緩釋。包合物可作為制劑的中間產(chǎn)物，可以使液體藥物粉末化，進(jìn)一步制成膠囊、顆粒劑、片劑、軟膏、栓劑、注射劑、口服液等各種劑型。包合物也可以應(yīng)用于各種溶液型的胃腸外給藥制劑的制備。藥物分子結(jié)構(gòu)、空間位阻、藥物與包合材料的相互作用等因素是形成包合物的關(guān)鍵。蒼術(shù)總萜醇提取物是多成分組成的復(fù)雜混合物體系，其主要活性成分茅術(shù)醇、P-桉油醇分別具有螺環(huán)和駢環(huán)結(jié)構(gòu)(茅術(shù)醇、(3-桉油醇合稱為蒼術(shù)醇)。此外，蒼術(shù)總萜醇提取物中還存在鏈狀聚炔結(jié)構(gòu)類型的蒼術(shù)素及其類似物、倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)類型的蒼術(shù)酮及其類似物等。包合物制備必須考慮不同組分與包合材料間的物理作用、化學(xué)鍵合以及空間結(jié)構(gòu)契合?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)檢索未見蒼術(shù)總萜醇包合物的相關(guān)報(bào)道。通過研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)方法制備的包合物難以符合藥物組合物制備需要，這主要表現(xiàn)在，所得產(chǎn)物難以達(dá)到藥物組合物制備所需的最低溶出度限度，且其性狀、流動(dòng)性以及穩(wěn)定性難不佳。究其原因，可能與下列因素有關(guān)一方面，蒼術(shù)總萜醇的主要活性成分茅術(shù)醇、(3-桉油醇分子結(jié)構(gòu)缺少錟基、胺基等基團(tuán)，與環(huán)糊精分子的分子間作用比較弱；另一方面，蒼術(shù)總萜醇所含長鏈狀聚炔類成分的空間結(jié)構(gòu)與短桶狀環(huán)糊精之間的相互作用也存在空間結(jié)構(gòu)上的差異。研究表明，尋找一種合適的制備方法，籍以增大蒼術(shù)總萜醇與環(huán)糊精之間的范德華力，促使形成穩(wěn)定的包合物，是提高蒼術(shù)醇的溶解度的關(guān)鍵?；诖?，本發(fā)明首先蒼術(shù)總結(jié)醇所含主要倍半萜類化合物的特點(diǎn)，選擇溶解度較高的環(huán)糊精與環(huán)糊精衍生物為材料，然后比較研究蒼術(shù)總萜醇所含相關(guān)化學(xué)成分，特別是鏈狀聚炔類化合物的包合情況，由此形成合適的制備方法，并獲得蒼術(shù)總萜醇的環(huán)糊精包合物。蒼術(shù)總萜醇的環(huán)糊精包合物不僅可以提高胃腸道給藥制劑的蒼術(shù)總雜醇的溶解度與溶出度，而且可以用于制備胃腸外給藥制劑，因此可以充分發(fā)揮蒼術(shù)總萜醇的良好的生理活性，保障蒼術(shù)總萜醇在抗胃潰瘍藥物中的應(yīng)用，具有技術(shù)與應(yīng)用的新穎性和創(chuàng)造性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種蒼術(shù)總萜醇包合物，解決現(xiàn)有技術(shù)存在的蒼術(shù)總結(jié)醇提取物制劑成型困難、常規(guī)制劑溶出度與生物利用度較低的不足之處。所述的蒼術(shù)總薛醇提取物包合物是一種含有蒼術(shù)總萜醇提取物的藥用中間體，所述包合物是環(huán)糊精和/或其衍生物的包合物。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，一種蒼術(shù)總萜醇包合物，是將蒼術(shù)總薛醇與包合材料按一定比例混合處理制備成包合物。所述的包合材料為環(huán)糊精和/或其衍生物中的一種或幾種混合物，其中環(huán)糊精為p-環(huán)糊精。環(huán)糊精衍生物為羥丙基-P-環(huán)糊精，2，6-二乙基-(3-環(huán)糊精，葡糖基-P-環(huán)糊精。所述的蒼術(shù)總路醇與包合材料質(zhì)量比為1:3~30,即包合物中蒼術(shù)總萜醇的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為約3.2%~25%;優(yōu)選質(zhì)量比1:520，即蒼術(shù)總路醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為約4.8%~14.3%。所述的蒼術(shù)總萜醇提取物是通過提取、精制步驟從菊科植物蒼術(shù)to""a和/c//"era^Kitam.)干燥根莖中獲得的富含蒼術(shù)倍半萜醇的提取物。其主要化學(xué)組分為按質(zhì)量百分比計(jì)，茅術(shù)醇與P-桉葉醇含量之和55%~95%(兩者比例為1:0.5~2);蒼術(shù)素的含量可以為約2.5%~20%;而倍半路烯的總含量不超過2%。蒼術(shù)總萜醇提取物的制備步驟包括提取揮發(fā)油(水蒸氣蒸餾、溶劑提取或超臨界C02萃取)，以及蒼術(shù)總萜醇精制(精餾)步驟。例如，水蒸氣蒸餾提取蒼術(shù)揮發(fā)油可以將蒼術(shù)藥材置入揮發(fā)油提取器的磨口瓶中，按中國藥典公開方法連續(xù)蒸餾，停止加熱并冷卻后，收集蒸錮液表面的淺黃色油狀物。又如，有機(jī)溶劑提取法制備蒼術(shù)揮發(fā)油，可以將蒼術(shù)藥材置入燒瓶中，正己烷作為溶劑，回流提取，減壓蒸餾除去溶劑，得到橙黃色油狀物。超臨界C02萃取制備蒼術(shù)揮發(fā)油，可以將將蒼術(shù)藥材放入超臨界流體萃取器中，調(diào)節(jié)流體流量2050Kg/h,在設(shè)定的溫度35~65°C、壓力15~30MPa下靜態(tài)萃取0~lh、動(dòng)態(tài)萃取0.53h。在分離壓力010MPa,分離溫度408(TC下，蒼術(shù)揮發(fā)油從SC-C02中析出，由分離器下部閥門放出，用接受瓶接受，得到黃棕色油狀物。上述方法提取所得蒼術(shù)揮發(fā)油，通過減壓或常壓精館處理，去除以倍半薛類為主要組成的低沸程組分，并且去富含脂肪酸以及其它有機(jī)酸類成分的沸揮發(fā)性組分，由此得到精制的蒼術(shù)總路醇提取物。本發(fā)明的另一目的是提供蒼術(shù)總萜醇包合物的制備方法。本發(fā)明采用微波輻射飽和水溶液聯(lián)用噴霧干燥法。包合物的常規(guī)制備方法有研磨法、超聲法、飽和水溶液法。例如，研磨法制備包合物是將擬包合材料與環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物置于研磨儀中，加入適量溶劑如乙醇混合，充分研磨至糊狀物，揮發(fā)去溶劑，干燥后過篩獲得包合物；超聲法制備包合物是將環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物溶于水溶液中，將擬包合材料溶解在少量溶劑如乙醇中，在超聲開始后緩慢加入到環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物的水溶液中，反應(yīng)一段時(shí)間，干燥后過篩，以獲得包合物；飽和水溶液法是將環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物配成飽和溶液，將擬包合材料溶解在少量溶劑如乙醇中，緩慢加入到環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物的飽和水溶液中，攪拌反應(yīng)，干燥后過篩，以獲得包合物。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，釆用上述常規(guī)制備方法制備蒼術(shù)總薛醇包合物，其包合效率低，未被包合的類油狀提取物嚴(yán)重影響中間體的處理以及進(jìn)一步的藥用組合物的制備，檢測發(fā)現(xiàn)，存在于包合物中成分多為小體積低分子量化合物，聚炔類成分含量較低，因此其被包合的化學(xué)組分已經(jīng)有異于蒼術(shù)總瞎醇提取物原料；采用含水介質(zhì)復(fù)溶所得包合物，可見明顯的油狀物聚集懸浮于介質(zhì)表面或聚集粘附于容器壁，介質(zhì)檢測結(jié)果表明，活性成分的溶出度較低。本發(fā)明人通過反復(fù)研究發(fā)現(xiàn)，綜合技術(shù)處理可以有效提高環(huán)糊精及其衍生物對蒼術(shù)總薛醇提取物的包合效果，提高包合效率，有效避免包合物復(fù)溶過程中出現(xiàn)的油狀物聚集漂浮及貼壁聚集，有效提高活性成分的溶出度。本發(fā)明所述綜合處理技術(shù)是指微波輻射飽和水溶液聯(lián)用噴霧干燥方法，該方法制備包合物的步驟包括將蒼術(shù)總萜醇溶解在少量乙醇中，緩慢慢加入到置于微波反應(yīng)器中的環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物的飽和水溶液中，反應(yīng)一段時(shí)間后，快速過濾，置噴霧干燥器噴霧干燥。本發(fā)明方法一方面通過綜合采用飽和溶液法和超聲法，借助提取物自身的疏水性和超聲輔助作用促進(jìn)蒼術(shù)總萜醇提取物各組分與環(huán)糊精類飽和材料之間的相互作用，另一方面，通過噴霧干燥特有的局部短暫高溫實(shí)現(xiàn)迅速干燥，避免緩慢干燥過程中已包合的提取物組分受溫度影響而重新游離于包合材料。通過本發(fā)明方法制備的蒼術(shù)總恭醇提取物包合物，外觀良好，產(chǎn)物顆粒分布均勾，無明顯的顆粒間粘連現(xiàn)象，具有良好的流動(dòng)性。包合物復(fù)溶于水相溶出介質(zhì)，未見明顯的油狀物漂浮聚集和/或貼壁聚集，定量檢測結(jié)果表明，所得包合物可以具有良好的溶出度。根據(jù)本發(fā)明方法，環(huán)糊精及其衍生物類包合材料可以選自但不限于(3-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、2,6-二乙基-P-環(huán)糊精、葡糖基-P-環(huán)糊精等。顯然，將上述兩種或兩種以上的包合材料混合用于制備蒼術(shù)總萜醇包合物亦可產(chǎn)生良好結(jié)果。隨著所采用的包合材料的不同，根據(jù)本發(fā)明方法制備的包合物終產(chǎn)物中，蒼術(shù)總萜醇與包合材料的比例也有所不同，一般說來，按質(zhì)量計(jì)，其兩者比例通常需要達(dá)到l:3或以上。根據(jù)藥用組合物制備可行性，該比例通常在1:3至1:30之間，按質(zhì)量百分比計(jì)算，包合物終產(chǎn)物中蒼術(shù)總薛醇含量約為為約3.2%~25%。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明所得包合物所含蒼術(shù)總萜醇與包合材料的比例為約1:5至1:20,按質(zhì)量百分比計(jì)算，包合產(chǎn)物中蒼術(shù)總萜醇含量約為為約4.8%~14.3%;最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所得包合物所含蒼術(shù)總結(jié)醇與包合材料的比例為約1:8至1:15，按質(zhì)量百分比計(jì)算，產(chǎn)物中蒼術(shù)總萜醇含量約為6.25%~11.1%。本發(fā)明方法所述可用于藥用組合物制備的蒼術(shù)總萜醇提取物包合物一般具有以下特征外觀良好，無明顯的顆粒外油狀物存在；產(chǎn)物顆粒分布均勻，無明顯的顆粒間粘連現(xiàn)象，具有良好的流動(dòng)性。包合物復(fù)溶于水相溶出介質(zhì)，應(yīng)無明顯的油狀物漂浮聚集和/或貼壁聚集。定量檢測結(jié)果表明，所得包合物可以具有良好的溶出度，即，采用見載于《中國藥典》的溶出介質(zhì)，包合物溶出度應(yīng)當(dāng)不低于制劑所需的75%的溶出度低限。蒼術(shù)總路醇包合物溶出度的測定方法如下釆用中國藥典2000版體外溶出度測定方法，以蒼術(shù)總結(jié)醇中蒼術(shù)醇為檢查指標(biāo)。釆用漿法，溶出介質(zhì)為pH為1.2的無酶人工胃液、pH為5.8的蒸餾水，pH為6.8的磷酸鹽緩沖溶液(PBS溶液)900mL，精確稱取樣品適量(相當(dāng)于蒼術(shù)總雜醇50mg),加入到溶出介質(zhì)中，溫度為37士0.5。C，轉(zhuǎn)速為100r/min。以樣品接觸溶液開始計(jì)時(shí)，至lh定位取樣10mL，加入2mL正己烷，置于離心試管中，渦旋混勿5min,離心(3000r/min)10min，吸取上清液lnL進(jìn)樣分析。蒼術(shù)醇分析采用氣相色譜法分析，色譜條件為色譜柱HP-5MS,石英毛細(xì)管柱(30mx25(^mx0.25nm);氣化室溫度:280。C;FID檢測器;柱溫(程序升溫)80。C(lmin)—(10°C/min)—250°C(10min);檢測器溫度320°C,載氣He(99.999%),流量:1.5ml/min。本發(fā)明所述蒼術(shù)總萜醇包合物一般需避光避熱保存，避免較高溫度導(dǎo)致?lián)]發(fā)性總萜醇成分與包合物之間的結(jié)合力，進(jìn)而導(dǎo)致總萜醇成分的滲出。本發(fā)明之蒼術(shù)總路醇包合物優(yōu)選低溫儲存，例如儲存于48。C的環(huán)境溫度下。本發(fā)明方法有效解決了蒼術(shù)總萜醇提取物的包合物制備方面的技術(shù)困難，通過該技術(shù)制備的蒼術(shù)總萜醇包合物可以進(jìn)一步用于制備不同劑型的藥用組合物，因此可以有效解決蒼術(shù)總萜醇提取物的制劑困難問題。由此，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種含有蒼術(shù)總萜醇包合物的藥用組合物及其制備方法。所述的藥用組合物由蒼術(shù)總雜醇的包合物與藥用輔料組成。所述的藥用輔料根據(jù)需要制備的劑型來選擇。所述的劑型可以是口服固體制劑如片劑、混懸劑、分散劑等。顯然，本發(fā)明之蒼術(shù)總萜醇包合物還可以用于口服液體制劑的制備，如口服液等。研究表明，采用本發(fā)明蒼術(shù)總薛醇包合物制備的藥用組合物具有更好的儲藏穩(wěn)定性，例如，采用本發(fā)明包合物以及直接采用總萜醇分別制備相同規(guī)格(20mg:300mg)的蒼術(shù)總萜醇片，常規(guī)儲存一年，包合物制備的片劑外觀良好，片劑崩解、溶出檢測符合要求，含量降低小于5%;而直接釆用總路醇制備的片劑外觀可見嚴(yán)重的"漏油"現(xiàn)象，片劑崩解、溶出檢測符合要求，有效成分檢測結(jié)果表明其含量降低高達(dá)50%以上。采用本發(fā)明蒼術(shù)總萜醇包合物制備的藥用組合物可以用于治療和/預(yù)防胃腸道潰瘍性疾病，特別是胃潰瘍和/或十二指腸潰瘍。本發(fā)明的積極效果體現(xiàn)在(1)本發(fā)明技術(shù)方法可以成功制備符合藥物組合物制備要求的蒼術(shù)總萜醇包合物。(2)釆用本發(fā)明之蒼術(shù)總萜醇包合物，可以有效克服藥物組合物制備過程中直接使用蒼術(shù)總路醇提取物所面臨的制劑成型方面的技術(shù)困難，并且可以有可能制備多種劑型的藥用組合物；(3)采用本發(fā)明之蒼術(shù)總萜醇包合物，可以有效改善所制備的藥物組合物的溶出度，為充分發(fā)揮蒼術(shù)總結(jié)醇的生理功效，擴(kuò)大蒼術(shù)總路醇的臨床與應(yīng)用價(jià)值創(chuàng)造了條件。(4)采用本發(fā)明之蒼術(shù)總萜醇包合物制備藥物組合物可以較常規(guī)制備同類制劑具有更好的儲存穩(wěn)定性。為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面用實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l.不同方法制備蒼術(shù)總萜醇P-環(huán)糊精包合物本例考察不同制備方法制備蒼術(shù)總萜醇(3-環(huán)糊精包合物。將蒼術(shù)總萜醇提取物按質(zhì)量比1:10與p-環(huán)糊精混合，分別按飽和溶液法、超聲法、研磨法、微波輻射飽和水溶液聯(lián)用噴霧千燥法等不同制備方法制備蒼術(shù)總萜醇(3-環(huán)糊精包合物。研磨法將蒼術(shù)總萜醇提取物與環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物置于研磨儀中，加入適量乙醇混合，以200~600rpm/min的轉(zhuǎn)速研磨30~180min,充分研磨至糊狀物，揮發(fā)去乙醇，真空冷凍干燥后研細(xì)，過60100目篩，得總萜醇包合物。超聲法將環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物溶于水溶液中，另將蒼術(shù)總萜醇提取物溶解在少量乙醇中，在超聲開始后緩慢加入到環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物的水溶液中，超聲30min，真空冷凍干燥后研細(xì)，過60100目篩，得總萜醇包合物。飽和水溶液法將環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物配成飽和溶液，將蒼術(shù)揮發(fā)油溶解在少量乙醇中，緩慢加入到環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物的飽和水溶液中，攪拌30min,真空冷凍干燥后研細(xì)，過60100目篩，得總薛醇包合物。微波輻射飽和水溶液聯(lián)用噴霧干燥法將蒼術(shù)總薛醇溶解在少量乙醇中，緩慢慢加入到置于微波反應(yīng)器中的環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物的飽和水溶液中，300~500W功率下反應(yīng)5min，快速過濾，噴霧干燥得總萜醇包合物。噴霧條件如下進(jìn)口溫度150。C，出口溫度90°C,進(jìn)液速度40ml/min，噴頭轉(zhuǎn)速35000轉(zhuǎn)/min。比較所得包合物的外觀、并按本發(fā)明說明書所述方法檢測包合物的包合率以及蒼術(shù)醇為檢測指標(biāo)檢測的總瞎醇包合物在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽的溶出度，結(jié)果如表l所示。研究結(jié)果表明，飽和溶液法、超聲法、研磨法等制備的包合物均存在不同程度的顆粒粘連聚集以及油漬外溢現(xiàn)象，其中尤以研磨法產(chǎn)物為甚。本發(fā)明方法制備的包合物顆粒均勻，流動(dòng)性良好，外觀未見明顯油漬。包合率檢測結(jié)果表明，相同原料比例下，飽和溶液法、超聲法產(chǎn)物的包合率分別為75%和82%,本發(fā)明方法所得產(chǎn)物的包合率則高達(dá)93%，說明本發(fā)明方法所制備的包合物不僅外觀、性狀良好，包合物中所含活性成分的實(shí)際含量也顯著提高，原料損失率降低。表1.不同制備方法制備蒼術(shù)總萜醇P-環(huán)糊精包合物中蒼術(shù)醇的溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>**油狀物上浮、貼壁現(xiàn)象嚴(yán)重；**油狀物上浮、貼壁現(xiàn)象明顯；a油狀物上浮、貼壁現(xiàn)象少見由表1可見，研磨法、飽和溶液法、超聲法制備的蒼術(shù)總結(jié)醇包合物的溶出度普遍低于60%，達(dá)不到藥物制劑常規(guī)要求的75%的溶出度低限要求，且檢測過程中可見程度不同的油狀物聚集漂浮或貼壁。而本發(fā)明方法制備的包合物溶出度均在80%以上，油狀物上浮、貼壁現(xiàn)象少見。顯然，常規(guī)方法(研磨法、飽和溶液法、超聲法)難以制備符合藥物制劑要求的蒼術(shù)總萜醇(3-環(huán)糊精包合物，因?yàn)槠洚a(chǎn)物的溶出度難以達(dá)到藥物制劑的低限要求；此外這些方法所制產(chǎn)物的外觀、流動(dòng)性也不適合制備藥物制劑的需要。按本發(fā)明方法制備的蒼術(shù)總萜醇包合物不僅外觀良好、流動(dòng)性強(qiáng)，更為重要的是其溶出均可顯著超過制劑需求。本發(fā)明方法綜合使用飽和溶液和微波效應(yīng)以促進(jìn)包合材料分子與活性成分之間的相互作用。在微波場作用下，主分子(環(huán)糊精)分子與客分子(總萜醇)分子并以幾十億次/秒的速度做極性變換運(yùn)動(dòng)，從而產(chǎn)生分子之間的相互摩擦、碰撞，促進(jìn)客分子(極性部分)更好地接觸和反應(yīng)，增加了主客分子之間的相互作用力，促使更多的客分子進(jìn)入到主分子中，并形成更穩(wěn)定的包合物，使蒼術(shù)總薛醇達(dá)到了較好的溶出效果。本發(fā)明方法還進(jìn)一步采用局部瞬間高溫的噴霧千燥法干燥，以避免干燥過程破壞包合物中已形成主客分子的相互作用，避免揮發(fā)性的總萜醇從包合物中的滲出(所謂"漏油")。在以下實(shí)施例中，均釆用微波輻射飽和水溶液聯(lián)用噴霧干燥法制備包合物。實(shí)施例2.羥丙基-P-環(huán)糊精為包合材料的蒼術(shù)總薛醇包合物制備本例考察羥丙基-P-環(huán)糊精為包合材料的蒼術(shù)總萜醇包合物的制備，制備方法同實(shí)施例2中微波輻射飽和水溶液聯(lián)用噴霧千燥法。進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，按說明書所述方法檢測蒼術(shù)醇在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽的溶出度，結(jié)果如表2所示。表2羥丙基-P-環(huán)糊精為包合材料的蒼術(shù)總萜醇中蒼術(shù)醇溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>本實(shí)施例說明，釆用采用微波輻射飽和水溶液聯(lián)用噴霧干燥法制備蒼術(shù)總結(jié)醇羥丙基-p-環(huán)糊精，能夠顯著提高蒼術(shù)總萜醇的溶解度與溶出率，蒼術(shù)總瞎醇與包合材料的質(zhì)量比影響較大，當(dāng)蒼術(shù)總萜醇P-環(huán)糊精為l:5以上時(shí)，蒼術(shù)醇的溶出度呈顯著性升高，綜合溶出度和載體用量，優(yōu)選質(zhì)量比1:51:20,即結(jié)合包合率計(jì)算，蒼術(shù)總萜醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為4.6%~14.8%。實(shí)施例3不同環(huán)糊精為包合材料的蒼術(shù)總雜醇包合物的制備本例考察不同環(huán)糊精包合材料的蒼術(shù)總路醇環(huán)糊精包合物的制備，制備方法同實(shí)施例1中微波輻射飽和水溶液聯(lián)用噴霧干燥法。蒼術(shù)總萜醇提取物與飽和材料用量比為1:10(質(zhì)量比)。按本發(fā)明說明書所述方法檢測蒼術(shù)醇在人工胃液、蒸僧水、磷酸鹽的溶出度，結(jié)果如表3所示。表3.不同環(huán)糊精包合材料制備蒼術(shù)總雜醇包合物中蒼術(shù)醇的溶出度環(huán)糊精種類包合率蒼術(shù)醇溶出度(％)(%)人工胃液蒸餾水PBS溶液(PH1.2)(pH5.8)(pH6.8)卩-環(huán)糊精92.581.582.683.6羥丙基-卩-環(huán)糊精98.293.294,693.5葡糖基-p-環(huán)糊精93.687.588.288.62，6-二乙基-卩-環(huán)糊精96.490.591.090.3P-環(huán)糊精羥丙基-卩-環(huán)糊精(1:1)94.085.686.286,7混合物本例說明，以環(huán)糊精衍生物作為包合材料，比p-環(huán)糊精作為的包合材料的蒼術(shù)總路醇均具有更好的溶出度，其中羥丙基-(3-環(huán)糊精的溶出效果較好，優(yōu)選羥丙基-p-環(huán)糊精作為包合材料。實(shí)施例4以蒼術(shù)總萜醇的包合物為中間體的藥用片劑制備本例考察以蒼術(shù)總薛醇包合物為中間體的藥用片劑的制備。蒼術(shù)總萜醇P-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、2，6-二乙基-(3-環(huán)糊精、葡糖基-p-環(huán)糊精、p-環(huán)糊精-羥丙基-P-環(huán)糊精(l:l)混合物、2，6-二乙基-(3-環(huán)糊精/葡糖基-(3-環(huán)糊精(1:1)混合物包合物，均按本發(fā)明方法以1:9比例的總萜醇提取物/包合材料制備。以上包合物中間體各稱取100g,與60g預(yù)膠化淀粉，20g羧甲基淀粉鈉混合，過80目篩2遍，混合均勾，以1%羥丙基纖維素乙醇溶液(濃度60%)為粘合劑制軟材，過40目篩制粒，65'C干燥，過30目篩整粒，壓片，制得蒼術(shù)片IOOO片。取所得蒼術(shù)片l片，測定溶出度。經(jīng)測定，六種不同種類的片劑中蒼術(shù)醇在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽體外累計(jì)溶出百分率如表4。表4以蒼術(shù)總萜醇的包合物為中間體的藥用片劑中蒼術(shù)醇的溶出度包合物種類蒼術(shù)醇溶出度(％)人工胃液蒸餾水PBS溶液(pH1.2)(pH5.8)(pH6.8)卩-環(huán)糊精83.284.284.8羥丙基-p-環(huán)糊精94.895.296.22,6-二乙基-(3-環(huán)糊精89.687.590.4葡糖基-卩-環(huán)糊精86.586.186.4(3-環(huán)糊精-羥丙基/P-環(huán)糊精(l:l)85.285.887.42,6-二乙基-P-環(huán)糊精/葡糖基-P-環(huán)糊精(1:1)89.688.690.2本例說明，以蒼術(shù)總萜醇包合物為中間體制備的片劑，蒼術(shù)醇具有良好的溶出度。其中以羥丙基-p-環(huán)糊精、2,6-二乙基-|3-環(huán)糊精、葡糖基-P-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精-羥丙基-P-環(huán)糊精為中間體的片劑溶出效果較好，優(yōu)選水溶性環(huán)糊精衍生物。實(shí)施例5.以蒼術(shù)總萜醇包合物為中間體的混懸劑制備本例考察以蒼術(shù)總路醇的包合物為中間體的混懸劑制備。蒼術(shù)總萜醇的P-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、2,6-二乙基-P-環(huán)糊精、葡糖基-P-環(huán)糊精、(3-環(huán)糊精-羥丙基-(3-環(huán)糊精(l:l)混合物、2，6-二乙基-(3-環(huán)糊精與葡糖基-P-環(huán)糊精(l:l)混合物的包合物，均按本發(fā)明方法以1:9比例的總萜醇提取物/包合材料制備。以上述包合物為中間體，各稱取40g,將2g苯甲酸鈉、羥苯甲酯1.5g溶于蒸餾水中，與1.5g羧甲基纖維素鈉、10gAvicelRC制成膠漿，將蒼術(shù)總萜醇固體分散體、80g三硅酸鎂用膠漿研勻，加蒸餾水至lOOOmL混合均勾，制得蒼術(shù)總路醇混懸劑。權(quán)利要求1.一種蒼術(shù)總萜醇包合物，其含有蒼術(shù)總萜醇提取物和包合材料，其特征在于所述蒼術(shù)總萜醇提取物是指通過提取、精制步驟從菊科植物蒼術(shù)和/或干燥根莖中獲得的富含蒼術(shù)倍半萜醇的提取物；按質(zhì)量百分比計(jì)，該提取物中茅術(shù)醇和β-桉葉醇含量之和為55％～95％；蒼術(shù)素的含量為2.5％～20％；倍半萜烯類化合物總含量不超過2％；所述的包合材料為環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物；所述包合物中，蒼術(shù)總萜醇與包合材料的質(zhì)量比為1∶3～30。以蒼術(shù)醇作為指標(biāo)成分檢測，所述包合物溶出度的不低于75％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蒼術(shù)總薛醇包合物，其特征在于所述的蒼術(shù)總萜醇與包合材料的質(zhì)量比為1:5~20。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的包合物，其特征在于所述的包合材料選自(3-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、2，6-二乙基-p-環(huán)糊精和葡糖基-p-環(huán)糊精的一種或其中的幾種混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的蒼術(shù)總薛醇包合物，其特征在于所述的包合材料為羥丙基-p-環(huán)糊精。5.權(quán)利要求1所述的蒼術(shù)總薛醇包合物的制備方法，其特征在于所述包合物的制備方法為微波輻射飽和水溶液聯(lián)用噴霧干燥法，該方法采用(1)微波輻射促進(jìn)所述蒼術(shù)總瞎醇提取物包合于的飽和水溶液中的包合材料，即環(huán)糊精和/或其衍生物；(2)步驟(l)所述溶液過濾后，釆用噴霧干燥法快速干燥。6.含有權(quán)利要求1所述的蒼術(shù)總薛醇包合物的藥用組合物，其特征在于該藥用組合物包括權(quán)利要求1所述的蒼術(shù)總路醇包合物以及藥學(xué)上可接受的輔料。全文摘要本發(fā)明涉及一種含蒼術(shù)總萜醇的包合物、藥用組合物及其制備方法。蒼術(shù)總萜醇的包合物由蒼術(shù)總萜醇與環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物等包合材料組成。該包合物采用微波輻射飽和水溶液聯(lián)用噴霧干燥的方法制備。所述包合物中，蒼術(shù)總萜醇與包合材料質(zhì)量比為1∶3～30。該包合物可以用于制備片劑、混懸劑等各種藥用組合物。以蒼術(shù)總萜醇包合物制備的含蒼術(shù)總萜醇的藥用組合物可以顯著提高蒼術(shù)總萜醇在溶出介質(zhì)中的溶出度，有利于提高生物利用度。文檔編號A61K36/284GK101444551SQ20081024126公開日2009年6月3日申請日期2008年12月19日優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日發(fā)明者暉康,震文,慧梁,趙金華申請人:深圳海創(chuàng)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司