專利名稱：：含十八基二甲基-4-哌啶磷酸鹽的緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗癌緩釋注射劑，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。具體而言，該發(fā)明涉及一種能將十八基甲基丙三基磷酸膽堿(edelfosine)穩(wěn)定釋放于實體腫瘤局部的緩釋凝膠制劑，主要為含緩釋微球的緩雙重釋凝膠注射劑，該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內(nèi)可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠，緩釋凝膠和緩釋微球可將edelfosine在腫瘤局部緩慢釋放數(shù)月。(二)
背景技術(shù)：
：磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,簡稱PI3K)抑制劑對多種腫瘤細胞的生長具有明顯的抑制作用，然而，體內(nèi)靜脈應(yīng)用對實體腫瘤的治療效果并不明顯，其根本問題在于傳統(tǒng)化療不能在腫瘤部位實現(xiàn)有效藥物濃度并維持足夠的作用時間。單純增加劑量又受到其溶血等全身反應(yīng)的限制。由于化療的效果不僅取決于藥物的敏感性，藥物在腫瘤部位的作用時間和藥物濃度更為重要，而常規(guī)化療不僅不能實現(xiàn)以上目標(biāo)，而低劑量的不適當(dāng)?shù)幕煵粌H可誘發(fā)腫瘤細胞耐藥性的產(chǎn)生，還并能刺激腫瘤的擴散及轉(zhuǎn)移。局部化療可使藥物在腫瘤部位的作用時間延長、藥物濃度提高，從而實現(xiàn)常規(guī)化療不能實現(xiàn)的目標(biāo)，并能減少因低劑量化療而誘發(fā)腫瘤細胞耐藥性產(chǎn)生或刺激腫瘤擴散及轉(zhuǎn)移的機會。然而，目前可生物降解的緩控釋制劑多用固態(tài)聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作為緩釋載體。由于此類高分子載體的疏水性能，這些聚合物在緩釋藥物制備過程中需要有機溶劑，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。為去除有毒的有機溶劑，必須廣泛干燥。因此，在大多數(shù)情況下，最終緩釋制劑多為固體形狀(例如，微球，片狀或棒狀)，需要較復(fù)雜的植入過程，且易造成組織創(chuàng)傷甚至腫瘤細胞種植或播散。另外，有機溶劑或高熱過程常導(dǎo)致許多抗癌有效成份降解變性。固體植入劑也不能有效覆蓋腫瘤切除后的不規(guī)則瘤腔，因此對術(shù)后殘留腫瘤細胞不能有效清除，不能有效控制術(shù)后復(fù)發(fā)。因此，研究開發(fā)新的易于操作、環(huán)保、有效且適用廣泛的緩釋制劑便成為目前亟待解決的問題。(三)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含抗癌藥物的緩釋劑，具體而言，是一種含抗癌藥物的緩釋植入劑。緩釋植入劑局部化療可使藥物在腫瘤部位的作用時間延長、藥物濃度提高，從而實現(xiàn)常規(guī)化療不能實現(xiàn)的目標(biāo)，并能減少因低劑量化療而誘發(fā)腫瘤細胞耐藥性產(chǎn)生或刺激腫瘤擴散及轉(zhuǎn)移的機會。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，還提供一種含抗癌藥物的緩釋注射劑。緩釋注射劑可為緩釋微球，也可為緩釋凝膠注射劑。該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內(nèi)可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠；流動性好不僅能使緩釋劑有效覆蓋腫瘤切除后的不規(guī)則瘤腔從而對術(shù)后殘留腫瘤細胞有效清除，對術(shù)后止血及預(yù)防瘤細胞擴散也有較好的預(yù)防效果。抗癌藥物從凝膠和微球中釋放，雙重控制不僅能延長藥物釋放時間還可維持較高的藥物濃度，并能增加藥物的敏感性，特別是對休眠期細胞；該抗癌藥物緩釋劑不僅具有好的釋藥特性，而且環(huán)保、刺激性小，應(yīng)用方便，效果明顯。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)當(dāng)疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物水溶液與一定量的抗癌藥物混合后可形成具有緩釋功能的注射用水凝膠，該水凝膠在5'C-25'C條件下為透明液態(tài)，在3(TC-37。C左右可變?yōu)椴涣鲃拥陌牍虘B(tài)或固態(tài)水凝膠。但此凝膠化溫度受多種因素影響，其中主要是水凝膠中藥物種類、藥物含量、兩親性共聚物的分子量、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中單體的重量比。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，含抗癌藥物的水凝膠可將其中的抗癌藥物緩慢釋放，其釋放的周期可為數(shù)日到數(shù)月，將抗癌藥物包裹于緩釋微球中，會使藥物釋放時間進一步延緩。而藥物的釋放主要還取決于所用兩親性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段構(gòu)型、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、抗癌藥物的種類及含量。經(jīng)過大量實驗研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明緩釋凝膠注射劑由以下成分組成A:抗癌藥物0.01-40%B:兩親性共聚物5%-40%C:溶媒60%-90%D:調(diào)節(jié)劑0—10%以上為重量百分比其中，抗癌藥物選自l-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(l-0-0ctadecyl-2-0-methyl-rac-glycerophosphocholine，ET-18-0CH3，edelfosine)，簡稱十八基甲基丙三基磷酸膽堿或edelfosine?？拱┧幬镌诰忈寗┲械闹亓堪俜直葟腛.01%—40%，以O(shè).1%—30%為優(yōu)選，以1%—20%為最最優(yōu)選?？拱┧幬镌诰忈寗┳⑸鋭┲幸跃忈屛⑶蚧蛭⑶蚝臀⒎鄣男问酱嬖?，即抗癌有效量的抗癌藥物部分或全部包裹在緩釋微球中，包裹在微球中的部分藥物釋放慢，有利于控制進入休眠期的腫瘤細胞，在緩釋凝膠中以微粉形式存在的藥物有利于釋放相對較快，有利于控制增值較快的細胞，二者聯(lián)合有利于藥物平穩(wěn)緩慢釋放，作用于各期腫瘤細胞。微球制備方法的制備有多種方法，如，但不限于，復(fù)乳法、0/W法、0/0法、相分離法、噴霧干燥法、低溫噴霧提取法等。1、復(fù)乳法(W/0/W法)準確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機溶劑中形成聚合物溶液。在高速攪拌或超聲震蕩下注入一定濃度的藥物水溶液，均勻分散，形成W/0的初乳液，將此溶液在高速攪拌下或超聲震蕩下注入到外水相中，乳化數(shù)分鐘(130min)，形成W/0/W乳液，在溫和攪拌數(shù)小時(110hr)，揮發(fā)有機溶劑，固化微球。將微球懸浮液離心或過濾收集，并用二次蒸餾水洗滌數(shù)次后于37'C真空干燥或冷凍干燥后，粉末分裝后在4'C冰箱內(nèi)保存。其中，表面活性劑可為，單不限于，司盤20;有機溶劑選自，如，但不限于，二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等的一種或混合液；外水相可以是藥物的飽和溶液，也可以添加O.l10。/。PVA等乳化劑、110%氯化鈉等鹽類、0.0012%吐溫等表面活性劑改善成球性質(zhì)。也可以加入助溶劑、明膠溶液等穩(wěn)定劑提高藥物包封率。2、0/W法準確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液。將上述混懸液或溶液在高速攪拌下或超聲震蕩下注入到外水相(可以是藥物的飽和溶液，也可以添加PVA等乳化劑、氯化鈉等鹽類、吐溫等表面活性劑改善成球性質(zhì))中，乳化數(shù)分鐘(130min)，形成0/W乳液，在溫和攪拌數(shù)小時(110hr)，揮發(fā)有機溶劑，固化微球。將微球懸浮液離心或過濾收集，并用二次蒸餾水洗滌數(shù)次后于37'C真空干燥或冷凍干燥后，粉末分裝后在4"C冰箱內(nèi)保存。準確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液將上述混懸液或溶液在高速攪拌下或超聲震蕩下注入到二氯甲烷飽和的二甲基硅油中，高速攪拌下或超聲震蕩數(shù)分鐘(130min)后，投入到足夠量的石油醚中，高速攪拌數(shù)分鐘(130min)，固化微球后將微球懸浮液離心或過濾收集，洗滌數(shù)次除去外油相后，于37'C真空干燥或冷凍干燥后，粉末分裝后在4'C冰箱內(nèi)保存。4、0/0法二準確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液將上述混懸液或溶液在高速攪拌下或超聲震蕩下注入到液體石蠟等惰性油相中，常溫或加熱攪拌或超聲震蕩數(shù)小時(130hr)，揮發(fā)有機溶劑，固化微球后，將微球懸浮液離心或過濾收集，洗滌數(shù)次除去外油相后，于37真空干燥或冷凍干燥，粉末分裝后在4冰箱內(nèi)保存。5、相分離法準確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液在高速攪拌下或超聲震蕩下將足夠量aio倍)的石油醚等有機溶劑緩慢加入到上述混懸液或溶液中，繼續(xù)攪拌或超聲震蕩數(shù)十分鐘(30120min)，揮發(fā)有機溶劑，固化微球后，將微球懸浮液離心或過濾收集，洗滌數(shù)次除去外油相后，于37'C真空干燥或冷凍干燥，粉末分裝后在4"C冰箱內(nèi)保存。6、噴霧干燥法準確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液將上述混懸液或溶液在攪拌下或超聲震蕩下用泵入噴霧干燥機中進行噴霧干燥。噴霧條件進口溫度5(TC-7CTC，出口溫度約4(TC。收集干燥后的微球粉末分裝后在4。C冰箱內(nèi)保存。7、低溫噴霧提取法準確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液將上述混懸液或溶液在攪拌下或超聲震蕩下用泵入噴霧干燥機中，通過噴霧的方法形成小液滴，在液氮中冷凍，用一低溫有機共溶劑(例如乙醇)抽提溶解聚合物的有機溶劑而得到微球。收集干燥后的微球粉末分裝后在4'C冰箱內(nèi)保存。緩釋凝膠注射劑優(yōu)選的一種方式是緩釋凝膠含抗癌藥物的緩釋微球，緩釋凝膠注射劑優(yōu)選的另一種方式是緩釋凝膠含抗癌藥物和含抗癌藥物的緩釋微球，抗癌藥物微粉與緩釋微球中抗癌藥物的重量比是任意的，可為19-1:1-19，以9-l:l-9為優(yōu)選，5-1:l-5為最優(yōu)選。微球的緩釋輔料還可為，但不限于，聚乳酸、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚苯丙生以及其組合物，另外還可加入釋放調(diào)節(jié)劑，選自甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠及白蛋白中的一種或其組合。聚乳酸的分子量峰值為500-5000、5000-10000、10000-25000、25000-35000或30000-50000;乳酸和乙醇酸共聚物的分子量峰值為1000-10000、10000-25000、25000-40000或40000-60000;聚乳醇和聚乙醇酸的重量百分比為90:10、70-80:20-30、60-40:40-60、75:25、25:75或50:50;聚苯丙生中CPP:SA的重量比為50-10:90-50。緩釋凝膠注射劑的制備有多種方法，本發(fā)明緩釋注射劑可用下列方法和步驟制備(1)先用溶媒配制兩親性共聚物水溶液(B+C)，然后加入一定量的抗癌藥物(A)，溶解混勻后成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存?zhèn)溆?。?yīng)用前復(fù)溶、體內(nèi)注射；此種方法較適合易于水解變性的藥物。與抗癌藥物的混合可在生產(chǎn)車間完成，也可將其單獨分裝運輸儲存，在臨床應(yīng)用前完成。在生產(chǎn)車間完成有利于醫(yī)護人員操作。所制成的抗癌緩釋凝膠注射劑在-l(TC或以下可儲存l-2年。若在臨床應(yīng)用前進行抗癌藥物與可注射性水凝膠的混合，最好在注射前1到3天完成并儲存在低溫最好冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用。兩親性共聚物在注射性水凝膠中的含量可為5%到40%，但以10%到30%為優(yōu)選，15%到28%為最優(yōu)選。(2)分別配制兩親性共聚物水溶液和抗癌藥物，單獨分裝儲存，注射前將兩親性共聚物水溶液和抗癌藥物充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；(3)先配制抗癌藥物制成藥物注射液，然后與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存?zhèn)溆谩?yīng)用前復(fù)溶后體內(nèi)注射；此種方法較適用于水溶性差但穩(wěn)定性好的藥物。與兩親性共聚物的混合可在生產(chǎn)車間完成，也可將其單獨分裝運輸儲存，在臨床應(yīng)用前完成。若在臨床應(yīng)用前進行混合，最好在注射前1到3天完成并儲存在低溫最好冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用。兩親性共聚物在注射性水凝膠中的含量可為5%到40%，但以10%到30%為優(yōu)選，15%到28%為最優(yōu)選。(4)分別配制抗癌藥物水溶液和兩親性共聚物，單獨分裝儲存，在注射前將抗癌藥物水溶液和兩親性共聚物充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；(5)將一定量的兩親性共聚物與一定量的抗癌藥物混合，然后加溶媒制成抗癌緩釋注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；凝膠過程可在生產(chǎn)車間完成，也可將兩親性共聚物與抗癌藥物可單獨或混合后包裝、運輸、儲存，在臨床應(yīng)用前加溶媒。若在臨床應(yīng)用前加溶媒，最好在注射前充分混合并儲存在低溫最好冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用。抗癌藥物和緩釋凝膠的包裝及應(yīng)用取決于生產(chǎn)工藝和臨床應(yīng)用要求?？拱┧幬锖途忈屇z可單獨或組(混)合包裝。組合包裝指單獨生產(chǎn)并分裝后儲存在統(tǒng)一個包裝盒內(nèi)，而混合包裝指抗癌藥物均勻分散于緩釋凝膠中。單獨或組合包裝與混合包裝的不同之處是，當(dāng)單獨或組合包裝時抗癌藥物在體內(nèi)注射前與緩釋凝膠混合，而混合包裝則是在生產(chǎn)過程中已將抗癌藥物均勻分散于緩釋凝膠中，用前只需在室溫下升溫后直接注射?；?6)將一定量的兩親性共聚物與一定量的抗癌藥物混合，單獨或混合后包裝、運輸、儲存，在臨床應(yīng)用前加溶媒充分混合并儲存在低溫至冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用。以上方法中可加入0-15%的調(diào)節(jié)劑。上述方法只是用于說明而非局限本發(fā)明。其中方法"(1)"為優(yōu)選。緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備。然而藥物的種類與含量以及兩親性共聚物的組成與單體的重量比是決定緩釋注射劑的凝膠化溫度和藥物釋放行為的關(guān)鍵因素，須經(jīng)大量試驗和創(chuàng)造性勞動才可獲得。緩釋凝膠的黏度為10cp-3000cp(5。C-3(TC時)，優(yōu)選100cp-2000cp(5°C-3CTC時)，最優(yōu)選100cp-1000cp(5°C-3CTC時)。適合于本發(fā)明的兩親性共聚物由聚酯及聚乙二醇組成，其中，聚酯及聚乙二醇嵌段構(gòu)型為聚酯-聚乙二醇-聚酯或聚乙二醇-聚酯-聚乙二醇，以聚酯-聚乙二醇-聚酯為首選；聚酯可為，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)中的任意一種或多種的共聚物。上述聚酯的平均分子量可為500-30000，其中以800-20000為優(yōu)選，IOOO-IOOOO為最優(yōu)選。聚酯及聚乙二醇嵌段共聚物可為，但不限于，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇(PEG-PLA-PEG)、聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)，其中以PLGA-PEG-PLGA和PEG-PLGA-PEG為優(yōu)選，以PLGA-PEG-PLGA為最優(yōu)選適合于本發(fā)明的上述聚酯中，以PLA和PLGA為優(yōu)選，以PLGA為最優(yōu)選；當(dāng)選用聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)時，乳酸與羥基乙酸的重量比對控制藥物釋放起到重要調(diào)節(jié)作用，二者的重量比可為15-1:1;其中以9-l:l為優(yōu)選，以5-l:l為最優(yōu)選。換言之，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為95/5到60/40(重量)，優(yōu)選為75/25到40/60(重量)，以75/25到50/50(重量)為最優(yōu)選。共混的方法是任意的。乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于，300-30，000，但以500-20，OOO為優(yōu)選，以IOOO-IO，OOO為最優(yōu)選兩親性共聚物的平均分子量可為500-28000，其中以600-16000為優(yōu)選，1000-8000為最優(yōu)選；兩親性共聚物中，聚酯與聚乙二醇的重量比可為9-6:1-4，以9-7:l-3為優(yōu)選，以9-7:l-2為最優(yōu)選，換言之，兩親性共聚物中聚乙二醇的重量百分比可為5%-40%，以7%到30%為優(yōu)選，以10%到25%為最優(yōu)選，聚酯的重量百分比可為60%-95%，以70%到93%為優(yōu)選，以75%到90%為最優(yōu)選；兩親性共聚物的凝膠化溫度，即變?yōu)椴涣鲃幽z的溫度，可為3(TC-37'C，以31'C—36.5。C為優(yōu)選，以32。C-36。C為最優(yōu)選。聚乙二醇的平均分子量可為200-20000，其中以300-10000為優(yōu)選，500-3000為最優(yōu)選。緩釋凝膠系統(tǒng)中的溶媒為滅菌后可體內(nèi)注射的液體，如，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、細胞培養(yǎng)液，體液、組織液或各種鹽配制的緩沖液，如，但不限于，磷酸鹽緩沖液。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，但必須嚴格按照有關(guān)標(biāo)準操作。溶媒在緩釋注射劑中的重量百分比為60%-90%，以70%-90%為優(yōu)選，以75%-85%為最優(yōu)選。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)緩釋凝膠中加入甘露醇、山梨醇等物質(zhì)時，凝膠化溫度和藥物釋放速度可以發(fā)生一定程度的變化，此類可調(diào)節(jié)藥物釋放速度或凝膠化溫度的物質(zhì)稱為調(diào)節(jié)劑。緩釋凝膠中可加入的調(diào)節(jié)劑可為，但不限于，各種糖或鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、吐溫20、吐溫40、吐溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合。調(diào)節(jié)劑可為其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。其在緩釋凝膠中的重量比可為0.01%-15.0%，因具體需要而定。緩釋注射劑的給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、動脈栓塞、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結(jié)的淋巴結(jié)的腫瘤分為何杰金淋巴結(jié)瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質(zhì)瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質(zhì)瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網(wǎng)膜母細胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌等實體腫瘤。除上述原發(fā)腫瘤外，其在大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓、脊柱、腎臟、腎上腺、肝、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸等處的轉(zhuǎn)移瘤也使本發(fā)明的適應(yīng)癥。緩釋注射劑可用于腫瘤切除術(shù)后，可有效控制殘存瘤細胞，因而可控制術(shù)后復(fù)發(fā)；可用于各種原因不能手術(shù)切除的病人；可用于控制轉(zhuǎn)移病灶，如淋巴結(jié)等；用于晚期病人；控制晚期并發(fā)癥；與其抗癌藥物或方法聯(lián)合，如局部注射的的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療藥物的聯(lián)合、與放療或免疫治療的聯(lián)合。抗癌藥物的臨床應(yīng)用劑量取決于病人的具體情況，包括年齡、體重、性別、腫瘤類型、腫瘤部位、腫瘤大小及數(shù)目、治療經(jīng)歷?？蓮腛.001到1000mg/kg體重，以O(shè).l-500mg/kg為優(yōu)選，0.5-300mg/kg為最優(yōu)選。對于以臨床可全身給藥的原料藥制成的緩釋凝膠注射劑，其用藥總量可為其靜脈用藥最大耐受量的數(shù)倍以上。本發(fā)明所制的緩釋注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。具體實施例方式實施例l.將4、2、l和O.5g兩親性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然后分別向甲、乙、丙及丁四個容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40%、20%、10%和5%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為800-1200，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。微球的制備用復(fù)乳法或0/W法制備，緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15000-38000，共聚物與edelfosine的重量比為9:1。實施例2.測定實施例l中四種水凝膠的凝膠化溫度，結(jié)果表明40%和20%的水凝膠的凝膠化溫度分別為32。C(40%)和37.5。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝膠的凝膠化溫度12。C-38.5。C下未測出實施例3.將4、2、l和O.5g兩親性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然后分別向甲、乙、丙及丁四個容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40%、20%、10%和5%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為1200-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1。微球的制備用復(fù)乳法或0/W法制備，緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為20000-35，000，共聚物與edelfosine的重量比為6:4。實施例4.測定實施例3中四種水凝膠的凝膠化溫度，結(jié)果表明40%和20%的水凝膠的的凝膠化溫度分別為29。C(40%)和36。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝膠的凝膠化溫度10。C-39。C下未測出。以上試驗結(jié)果表明，當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-10%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射實施例5.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1500，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1)放入容器中，然后加生理鹽水7.5毫升，制得25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mgedelfosine的容器中，制得含20%、10%、5%、1%和0.1%edelfosine的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為37、35、34、31和29。C。實施例6.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1600，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1)放入容器中，然后加生理鹽水7.5毫升，制得25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mgedelfosine的容器中，制得含20%、10%、5%、1%和0.1%edelfosine的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為37.5、36、33、32和31。C。實施例7.測定實施例5和6的不同濃度edelfosine的小鼠體內(nèi)(皮下)釋藥周期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)20%、10%、5%、1%和0.1%edelfosine體內(nèi)釋放的平均時間(以血液中可測到時間估計)分別為84、77、62、52和48天；20%、10%、5%、1%和0.1%edelfosine的體內(nèi)釋放的平均時間分別為84、76、66、56和46天。實施例8.按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的緩釋凝膠注射劑中嵌段共聚物水溶液的濃度及藥物在凝膠注射劑重量百分比范圍如下10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.005%-30%edelfosine;或10%-30。/。的嵌段共聚物7K溶液，含O.05%-30%edelfosine。上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為3rc-37°C，藥物以微粉的形式分布于凝膠中，動物體內(nèi)釋放時間為2-8周。當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1000-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的15-25%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6-9:1。實施例9.按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實施例l-6制得多種緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的緩釋凝膠注射劑中嵌段共聚物水溶液的濃度及藥物在凝膠注射劑重量百分比范圍還包括列之一20%-25%的嵌段共聚物水溶液，含O.5%-20%edelfosine;或20%-26。/。的嵌段共聚物7K溶液，含0.5%-10%edelfosine。上述抗癌緩釋凝膠注射劑中的藥物為緩釋微球，凝膠化溫度為3rC-38.5'C，動物體內(nèi)釋放時間為3-9周。當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1000-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4-9:1;緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15000-38000。實施例IO按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括如下含藥濃度、成分組成和重量百分比(1)1%edelfosine，由10mgedelfosine、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；(2)5%edelfosine,由50mgedelfosine、280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配制而成；(3)10%edelfosine,由100mgedelfosine、250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽7K配制而成；(4)2%edelfosine,由20mgedelfosine、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul生理鹽水配制而成；(5)15%edelfosine，由150mgedelfosine、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(6)20%edelfosine，由200mgedelfosine、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水配制而成。(7)25%edelfosine,由250mgedelfosine、230mg兩親性嵌段共聚物、70mg甘露醇和700ul生理鹽水配制而成；(8)30%edelfosine,由300mgedelfosine、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸鹽緩沖液配制而成；或上述抗癌緩釋凝膠注射劑中的藥物為藥物微粉和緩釋微球，凝膠化溫度為32'C-37'C，動物體內(nèi)釋放時間為5-12周。當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1200-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的18%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為3-6:1?？拱┚忈屇z注射劑的治療效果可通過如下試驗和治療實施例進一步說明實施例ll按照方法"(1)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應(yīng)用較方便，結(jié)合實施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經(jīng)測定凝膠化溫度和體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括下列之一(1)0.05%edelfosine，由lmgedelfosine、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；(2)1%edelfosine,由10mgedelfosine、280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配制而成；(3)2%edelfosine,由20mgedelfosine、250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配制而成；(4)4%edelfosine,由40mgedelfosine、230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配制而成；(5)10%edelfosine,由100mgedelfosine、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(6)20%edelfosine,由200mgedelfosine、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul生理鹽7K配制而成；(7)0.5%edelfosine,由5mgedelfosine、280mg兩親性嵌段共聚物、200mg甘露醇和700ul注射用水配制而成；(8)1%edelfosine,由10medelfosine、260mg兩親性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸餾水配制而成；(9)5%edelfosine,由50mgedelfosine、230mg兩親性嵌段共聚物、40mg甘露醇和730ul生理鹽水配制而成；(10)10%edelfosine,由100mgedelfosine、200mg兩親性嵌段共聚物、50mg甘露醇和750ul注射用水配制而成；(11)8%edelfosine,由80mgedelfosine、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(12)1%edelfosine,由10mgedelfosine、200mg兩親性嵌段共聚物、20mg山梨醇和780ul生理鹽水配制而成；(13)1.25%edelfosine,由12.5mgedelfosine、230mg兩親性嵌段共聚物、70mg甘露醇和700ul生理鹽水配制而成；(14)5%edelfosine,由50mg兩親性嵌段共聚物、10mg甘露醇和790ul注射用水配制而成19(15)10%edelfosine，由100mgedelfosine、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(16)15%edelfosine,由15mgedelfosine、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇禾口790ul生理鹽水配制而成。(17)20%edelfosine,由200mgedelfosine、230mg兩親性嵌段共聚物780ul生理鹽水配制而成；(18)25%edelfosine,由250mgedelfosine、230mg兩親性嵌段共聚物750ul注射用水配制而成；(19)30%edelfosine,由300mgedelfosine、220mg兩親性嵌段共聚物760uml磷酸鹽緩沖液配制而成；或(20)35%edelfosine,由350mgedelfosine、250mg兩親性嵌段共聚物690ul生理鹽水配制而成。上述抗癌緩釋凝膠注射劑中的藥物為藥物微粉和緩釋微球，其凝膠化溫度為3rc-37'c，動物體內(nèi)釋放時間為4-16周。當(dāng)凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應(yīng)不穩(wěn)定，黏度太低；當(dāng)凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應(yīng)受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15000-38000。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1300-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4-6:1。實施例12以大白鼠為試驗對象，將2X105個乳腺癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分成4組，分別瘤內(nèi)注射O.lml實施例5中的含20。/。、10%、0.1%和0%edelfosine的抗癌緩釋凝膠注射劑。每天測定腫瘤體積，結(jié)果表明，edelfosine抗癌緩釋凝膠注射劑可顯著抑制腫瘤生長，其抑瘤作用呈明顯劑量依賴性。30%濃度仍然安全。瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。實施例13以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至O.5厘米直徑后將其分成4組，分別瘤內(nèi)注射O.5ml實施例5中的含20。/。、10%、0.1%和0%、90mg甘露醇和、20mg甘露醇和、20mg甘露醇和、60mg山梨醇、edelfosine的抗癌緩釋凝膠注射劑。每天測定腫瘤體積，結(jié)果表明，edelfosine抗癌緩釋凝膠注射劑可顯著抑制腫瘤生長，其抑瘤作用呈明顯劑量依賴性。20%濃度仍然安全。瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果好、操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。實施例14、含抗癌藥物緩釋注射劑的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1(^個卵巢癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長20天后將其分為以下7組(見表l)。藥物選自實施例IO，經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為O.lml，相當(dāng)于5mg-25mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以上結(jié)果表明，抗癌藥物緩釋注射劑在該濃度下對卵巢癌腫瘤腫瘤細胞生長圪有明顯的抑制作用，且呈量效關(guān)系。實施例15、抗癌藥物緩釋注射劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下6組(見表2)。緩釋注射劑選自實施例IO，經(jīng)瘤內(nèi)放置?？拱┧幬飫┝烤鶠?.2ml/只，相當(dāng)于0.2mg-10mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>以上結(jié)果表明，所用抗癌藥物緩釋注射劑在該濃度時對肝;瞎腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，且呈劑量依賴性。實施例16、抗癌藥物緩釋注射劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105肺癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下6組(見表3)。緩釋注射劑選自實施例IO，經(jīng)瘤內(nèi)放置?？拱┧幬飫┝烤鶠镺.5ml/只，相當(dāng)于O.5mg-35mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果，按照下式計算腫瘤抑制率腫瘤抑制率(％)=((對照組腫瘤體積-治療組腫瘤體積)/對照組腫瘤體積)X100(%表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用抗癌藥物緩釋注射劑在該濃度時對肝;瞎腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，且呈劑量依賴性。實施例17抗癌藥物緩釋注射劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105食道癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下6組(見表4)。緩釋注射劑選自實施例ll，經(jīng)瘤內(nèi)放置。抗癌藥物劑量均為0.2ml/只，相當(dāng)于2mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用抗癌藥物緩釋注射劑在該濃度時對肝;瞎腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，且呈劑量依賴性。實施例18、抗癌藥物緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個宮頸癌細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下6組(見表5)。第一組為對照，第2到6組為治療組，緩釋注射劑選自實施例ll，經(jīng)瘤內(nèi)放置?？拱┧幬飫┝烤鶠?.2ml/只，相當(dāng)于2mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表5)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用抗癌藥物緩釋注射劑在該濃度時對肝;瞎腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，且呈劑量依賴性。實施例19、抗癌藥物緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個胃癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下6組(見表6)。第一組為對照，第2到6組為治療組，緩釋注射劑選自實施例11，經(jīng)瘤內(nèi)放置?？拱┧幬飫┝烤鶠?.25ml/只，相當(dāng)于12.5mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表6)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用抗癌藥物緩釋注射劑在該濃度時對肝;瞎腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，且呈劑量依賴性。實施例20、抗癌藥物劑緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個直腸癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下6組(見表7)。第一組為對照，第2到6組為治療組，緩釋注射劑選自實施例8(微粉)和9(微球)，經(jīng)瘤內(nèi)放置?？拱┧幬飫┝烤鶠?.25ml/只，相當(dāng)于12.5mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表7)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用抗癌藥物緩釋凝膠注射劑在該濃度日t對多胃癌腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，其中微球較微粉效果更好。實施例21、抗癌藥物緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個乳腺癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表8)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射來自實施例8(微粉)和9(微球)和10(微粉和微球)，經(jīng)瘤內(nèi)放置?？拱┧幬飫┝烤鶠镺.25ml/只，相當(dāng)于12.5mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表8)。表8<table>complextableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用抗癌藥物緩釋凝膠注射劑在該濃度日r對腎癌腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，其中微球較微粉效果較更好，微粉和微球最好。實施例22、抗癌藥物緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個乳腺癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表9)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射來自實施例8(微粉)和9(微球)和10(微粉和微球)，經(jīng)瘤內(nèi)放置?？拱┧幬飫┝烤鶠镺.25ml/只，相當(dāng)于12.5mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表9)。表9<table>complextableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用抗癌藥物緩釋凝膠注射劑在該濃度日r對腎癌腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，其中微球較微粉效果較更好，微粉和微球最好。進一步研究發(fā)現(xiàn)，所用抗癌藥物緩釋凝膠注射劑對直腸結(jié)腸癌、卵巢癌、腦腫瘤、膀胱癌等腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用總之，所用抗癌藥物緩釋注射劑對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用。其對腫瘤的抑制作用呈明顯的量效關(guān)系。上述實施例及以下實施例只是對本發(fā)明作進一步說明，并非對其內(nèi)容和使用作任何限制本發(fā)明所公開和保護的內(nèi)容見權(quán)利要求。權(quán)利要求1.一種含十八基甲基丙三基磷酸膽堿(edelfosine)的抗癌緩釋注射劑，其特征在于緩釋注射劑含以下組成成分A十八基甲基丙三基磷酸膽堿0.01-40％B兩親性共聚物5％-40％C溶媒60％-90％D調(diào)節(jié)劑0-15％以上為重量百分比，其中，edelfosine在緩釋劑注射劑中以緩釋微球或微球和微粉的形式存在，即抗癌藥物部分或全部包裹在緩釋微球中，包裹在微球中的部分藥物釋放慢，有利于控制進入休眠期的腫瘤細胞，在緩釋凝膠中以微粉形式存在的藥物有利于釋放相對較快，有利于控制增值較快的細胞，二者聯(lián)合有利于藥物平穩(wěn)緩慢釋放；兩親性共聚物為聚酯及聚乙二醇的嵌段結(jié)構(gòu)，選自聚乳酸聚乙二醇聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物聚乙二醇乙交酯丙交酯共聚物、聚乙二醇聚乳酸聚乙二醇或聚乙二醇乙交酯丙交酯共聚物聚乙二醇；調(diào)節(jié)劑選自糖、鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、吐溫20、吐溫40、吐溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于溶媒為滅菌后可體內(nèi)注射的水溶液，選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、細胞培養(yǎng)液，體液、組織液、緩沖液、磷酸鹽緩沖液。其中，溶媒在兩親性嵌段共聚物與溶媒組成的水凝膠中的百分比為60%-99%。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于兩親性嵌段共聚物的平均分子量選自500-5000、5000-20000、20000-30000。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于乙交酯丙交酯共聚物中乙交酯與丙交酯的摩爾比選自10-15:1、5-10:1、或l-5:1。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于聚乙二醇的平均分子量可為200-20000。6.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述抗癌緩釋注射劑的制備方法選自下列之一(1)先用溶媒配制兩親性共聚物水溶液，然后加入一定量的抗癌藥物，溶解混勻后成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存?zhèn)溆?。?yīng)用前復(fù)溶、體內(nèi)注射；(2)分別配制兩親性共聚物水溶液和抗癌藥物，單獨分裝儲存，注射前將兩親性共聚物水溶液和抗癌藥物充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；(3)先配制抗癌藥物制成藥物注射液，然后與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存?zhèn)溆?。?yīng)用前復(fù)溶后體內(nèi)注射；(4)分別配制抗癌藥物水溶液和兩親性共聚物，單獨分裝儲存，在注射前將抗癌藥物水溶液和兩親性共聚物充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；(5)將一定量的兩親性共聚物與一定量的抗癌藥物混合，然后加溶媒制成抗癌緩釋注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用；或(6)將一定量的兩親性共聚物與一定量的抗癌藥物混合，單獨或混合后包裝、運輸、儲存，在臨床應(yīng)用前加溶媒充分混合并儲存在低溫至冷凍狀態(tài)，使用前升溫復(fù)溶后使用。7.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述抗癌緩釋注射劑含有下列成分之一(1)1%edelfosine，由10mgedelfosine、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；(2)5%edelfosine，由50mgedelfosine、280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配制而成；(3)10%edelfosine,由100mgedelfosine、250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽7K配制而成；(4)2%edelfosine,由20mgedelfosine、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul生理鹽水配制而成；(5)15%edelfosine,由150mgedelfosine、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(6)20%edelfosine,由200mgedelfosine、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水配制而成。(7)25%edelfosine,由250mgedelfosine、230mg兩親性嵌段共聚物、70mg甘露醇和700ul生理鹽水配制而成；(8)30%edelfosine,由300mgedelfosine、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸鹽緩沖液配制而成。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1200-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的18%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為3-6:1。8.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述抗癌緩釋注射劑含有下列成分之一(1)0.05%edelfosine,由lmgedelfosine、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；(2)1%edelfosine,由10mgedelfosine、280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配制而成；(3)2%edelfosine,由20mgedelfosine、250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配制而成；(4)4%edelfosine,由40mgedelfosine、230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配制而成；(5)10%edelfosine,由100mgedelfosine、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(6)20%edelfosine,由200mgedelfosine、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul生理鹽7K配制而成；(7)0.5%edelfosine,由5mgedelfosine、280mg兩親性嵌段共聚物、200mg甘露醇和700ul注射用水配制而成；(8)1%edelfosine,由10mgedelfosine、260mg兩親性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸餾水配制而成；(9)5%edelfosine,由50mgedelfosine、230mg兩親性嵌段共聚物、40mg甘露醇和730ul生理鹽水配制而成；(10)10%edelfosine,由100mgedelfosine、200mg兩親性嵌段共聚物、50mg甘露醇和750ul注射用水配制而成；(11)8%edelfosine,由80mgedelfosine、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(12)1%edelfosine,由10mgedelfosine、200mg兩親性嵌段共聚物、20mg山梨醇和780ul生理鹽水配制而成；(13)1.25%edelfosine,由12.5mgedelfosine、230mg兩親性嵌段共聚物、0.07g甘露醇和700ul生理鹽水配制而成；(14)5%edelfosine，由50mg兩親性嵌段共聚物、10mg甘露醇和790ul注射用水配制而成；(15)10%edelfosine,由lOOmgedelfosine、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(16)15%edelfosine,由15mgedelfosine、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇禾口790ul生理鹽水配制而成。(17)20%edelfosine,由200medelfosine、230mg兩親性嵌段共聚物、90mg甘露醇和780ul生理鹽水配制而成；(18)25%edelfosine,由250mgedelfosine、230mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水配制而成；(19)30%edelfosine,由300mgedelfosine、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸鹽緩沖液配制而成；或(20)35%edelfosine,由350mgedelfosine、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水配制而成。上述抗癌緩釋凝膠注射劑中的藥物為藥物微粉和緩釋微球，其凝膠化溫度為33'C-37'C，動物體內(nèi)釋放時間為4-16周；緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15000-38000;兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1300-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4-6:1。9.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特征在于所述抗癌緩釋注射經(jīng)皮下、腔內(nèi)、腹腔、胸腔、椎管內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周、動脈、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射10.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述緩釋注射劑用于制備治療起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤的抗癌藥物制劑。全文摘要一種含edelfosine的抗癌緩釋注射劑，由抗癌有效量的edelfosine和兩親性嵌段共聚物水凝膠組成，edelfosine部分或全部包裹在緩釋微球中，在緩釋劑注射劑中單獨以緩釋微球或微球和微粉的形式存在。兩親性嵌段共聚物選自PLGA-聚乙二醇-PLGA，緩釋凝膠具有溫度敏感的凝膠化特性，在低于體溫的環(huán)境中為可流動性液體，在熱血動物體內(nèi)可自動轉(zhuǎn)變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠，從而將藥物在腫瘤局部緩慢釋放，緩釋微球有利于藥物平穩(wěn)緩慢釋放，雙重緩釋有利于控制進入休眠期的腫瘤細胞，而在緩釋凝膠中以微粉形式存在的藥物有利于釋放相對較快，有利于控制增值較快的細胞。該劑可與放療粒子和化療藥物等合用。文檔編號A61K9/08GK101347409SQ200810302199公開日2009年1月21日申請日期2008年6月19日優(yōu)先權(quán)日2008年6月19日發(fā)明者孫忠厚,穎陳申請人:濟南基福醫(yī)藥科技有限公司