專利名稱：：同載紫杉烷及其增效劑的抗癌藥物緩釋劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含紫杉烷及其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。具體而言，本發(fā)明提供一種同載紫杉烷及其增效劑的緩釋注射劑或緩釋植入劑。(二)
背景技術(shù)：
：目前癌癥的治療仍主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。其中手術(shù)治療不僅不能清除散在的瘤細(xì)胞，因此常復(fù)發(fā)或?qū)е履[瘤細(xì)胞因手術(shù)刺激而擴(kuò)散轉(zhuǎn)移；放療和傳統(tǒng)的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應(yīng)的限制。參見孔慶忠等"瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦月中瘤"《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)?；熕幬锞植繎?yīng)用(如局部放置)能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應(yīng)。大量體內(nèi)外試驗(yàn)已顯示出對(duì)實(shí)體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等"瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤"《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)和孔慶忠等"瘤內(nèi)放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤"《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(1997年)(KongQetal.，JSurgOncol.1997Oct;64:268-273)。還可參見中國專利(ZL00111093.4;ZL96115937.5;申請(qǐng)?zhí)?01111264，001111272)及美國發(fā)明專利(專利號(hào)6，376，525B1;5，651，986;5，626，862)。然而，實(shí)體腫瘤由腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)組成，其中腫瘤間質(zhì)中的血管不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見尼提等"細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響"《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(NettiPA，CancerRes.2000，60(9):2497-503)。不僅如此，腫瘤間質(zhì)中的血管對(duì)常規(guī)化療藥物并不敏感，常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤性生長"，參見梁等"抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達(dá)的改變"《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2Q04年)(LiangY，etal.，IntJCancer.2004;111(4):484-93)。因此，研制一種有效的抗癌藥物或治療方法便成為當(dāng)前的一項(xiàng)重要課題。本發(fā)明正是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的抗癌藥物組合物，不僅可有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長，并能夠增強(qiáng)其它藥物的治療腫瘤效果，減少復(fù)發(fā)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含紫杉烷及其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含紫杉烷及其增效劑的緩釋注射劑和緩釋植入劑。紫杉烷作為一類新的抗癌藥物，國內(nèi)外已過廣泛用于治療多種實(shí)體腫瘤。然而在應(yīng)用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度，人們研究了含紫杉烷的藥物緩釋系統(tǒng)，包括磁性微球(見中國專利號(hào)CN200410044113.8;CN200410009233.4)、緩釋微球(囊)(見:中國專利號(hào)CN200410023746.0)和納米微粒(見:中國專利號(hào)CN200410099292.5;CN200510002387.5)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號(hào)ZL96115937.5;ZL97107076.8;CN200410084621.9)、帶放射源的微型植入器(中國專利號(hào)CN200510011250.6)、緩釋微球(中國專利號(hào)ZL00809160.9;美國專利US5，651，986)均存在不容易操作、療效差、并發(fā)癥多等問題。除此之外，許多實(shí)體腫瘤對(duì)抗癌藥包括紫杉烷的敏感性較差，且在治療過程中容易產(chǎn)生耐藥性。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，許多藥物與紫杉烷合用可使其抗癌作用相互加強(qiáng)，以下將能使紫杉烷抗癌作用相互增加的藥物稱之為紫杉烷增效劑；除此之外，將紫杉烷或紫杉烷與其增效劑的組合制成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對(duì)正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。本發(fā)明紫杉烷緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60%緩釋輔料40-99%以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為紫杉烷和/或紫杉烷增效劑，紫杉烷增效劑選自激素類抗癌藥和/或血管抑制劑；緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。抗癌有效成分中的紫杉烷(Taxanes)類抗癌藥物主要選自紫杉醇、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特爾、多西他賽)、2'-羥基紫杉醇(paclitaxe1-2'-hydroxy)、10-去乙酰紫杉醇(10-deacetyltaxol)、7-表-紫杉醇(7-印i-taxol)。激素類抗癌藥主要為類固醇激素和激素拮抗劑，包括，但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、艾多昔芬(idoxifene)、米潑昔芬(Miproxifene)、他莫昔芬(tamoxifen、三苯氧胺)、4-單羥基他莫昔芬(trans-4-monohydroxytamoxifen，OH-TAM)、可莫昔芬(keoxifene，LY156758)、留抗雌(ICI164384，雌二醇的7-a-烷基酰胺類似物)、7-a-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫?；?壬基]雌留-1，3，5(10)-三烯-3，17{3二酚(抗癌留烯酚，fulvestremt，7alpha-[9-(4，4，5，5，5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]estra-1，3，5(10)-triene-3，17beta-diol，ICI182780)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、y-亞麻油酸(gamma-linolenicacid)、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、六氯環(huán)己焼(六氯化苯，六六六，beta-hexachlorocyclohexane，beta-HCH)、雷洛昔芬(raloxifene)、已烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌二醇(estradiol)、玉米赤霉烯酮(zearale謹(jǐn)e)、雌酮(estrone)、17a-雌二醇(17alpha-estradio1)、雌二醇(estriol)、2-羥雌酮(2-hydroxyestrone)、5，7，4三羥基異黃酮(genistein)、黃體酮、美雄烷(M印itiostane)、雄激素、吡魯米特、魯比特康、濤瑞米芬、氟他米特(Flutamide、氟他胺)、夸單硅藍(lán)、比卡魯胺(Casodex)、氨魯米特(Aminoglutethimide，氨基導(dǎo)眠能)、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羥孕酮、達(dá)提斯可苷、環(huán)硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦或睪內(nèi)酯。以上激素類抗癌藥可單選或多選，以曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬(0H-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、留抗雌、抗癌留烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺為優(yōu)選。以上激素類抗癌藥可用于各種激素依賴的腫瘤，但不同藥物具有相對(duì)腫瘤選擇性，如，他莫昔芬、吡魯米特、魯比特康、濤瑞米芬等主要用以治療依賴雌激素的腫瘤，如乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌；氟他米特、夸單硅藍(lán)、和比卡魯胺主要用以治療依賴雄激素的腫瘤，如前列腺癌；而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、雷洛昔芬、氨魯米特、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦則用以治療乳腺癌、前列腺癌及子宮內(nèi)膜癌。激素類抗癌藥在組合物中的含量為0.01%—60%，以1%—40%為佳，以2%—30%為最佳，以上均為重量百分比。血管抑制劑可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管形成，進(jìn)而不僅使腫瘤細(xì)胞失去生長所需的支架及營養(yǎng)物質(zhì)的來源，還促進(jìn)了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散。血管抑制劑選自下列之一或組合吉非替尼(Gefitinib，又稱4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-[3-4-嗎啉]丙氧基)[4-Quinazolinamine，N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-4-morpholin]propoxy]、厄洛替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-乙炔基)-6，7-雙(2-甲氧基乙基)-一氫氯化物[4-Quinazolinamine,N-(3-ethynylpheiiyl)-6，7-bis(2-methoxyethoxy)-monohydrochloride，Tarceva，OSI-774，erlotinib，CP-358774，OSI-774，R-1415]、(苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)(Phenol，4-(4-(((1R)-1-phenylethyl)amino)-1H-pyrrolo(2'3-d)pyrimidine-6-y1)-，PKI-166、CGP-59326、CGP-59326B、CGP-62706、CGP-74321、CGP-75166、CGP-76627)、拉帕替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-[3-氯-4-[(3-氟代)甲氧基乙基]-6-[5-[[2-[硫甲基]乙基]呋喃-2-基]]雙(4-甲苯基硫酸鹽)單水化合物][4-Quinazolinamine，N-[3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)methoxyphenyl]-6-[5-[[[2-[methylsulfonyl]ethyl]amino]methyl]furan-2-yl]]bis(4-methylbenzenesulfonate)monohydrate、lapatinibditosylate、GW-2016、GW-572016、GW-572016F]、伏他拉尼(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-甲基)臨苯二亞甲基-1-胺(N-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phtalazin-l-amine、vatalanib、PTK-787、PTK/ZK、ScheringVEGF-TK1、ScheringAG、ZK-222584))、培立替尼((2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟代苯基)胺]-3-氰-7-乙氧喹啉-6-基]-4-(二甲胺基)并-2-酰胺說明書第5/26頁((2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-cyano-7-ethoxyquiiiolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide、EKB-569、pelitinib)、羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole,CAT)、反應(yīng)停(thalidomide,沙禾ll度胺)、雷諾胺(linomide，inhibitorsofintegriii)、血管抑素(angiostatiii)、內(nèi)皮抑素(endostatiii)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼(Imatinibmesylate,又名格列衛(wèi)，Glivec)、4-[(4-甲基-l-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽(4-((Methyl-l-piperazinyl)methyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phenyl]benzamidemethanesulfonate，STI571，CGP-57148B，STI-571A，CGP57148)、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺(5-[5-Fluoro-2-oxo-1，2-dihydroindo1-(3Z)-ylidenemethyl]-2，4-dimethyl-lH-pyrrole-3carboxylicAcid(2-Diethylaminoethyl)amide,Sutent，SU11248，SU011248)、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-叼l哚滿酮(3，3-Dichloro-5-(4-methylpiperidinosulfonyl)-2-indoli謹(jǐn)e，DCM)、3-[l-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-[1-(3H-imidazo1-4-yl)-meth-(Z)-ylidene]-5-methoxy-1，3-dihydro-indo1-2-one,SU9516，SU9518)、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-叼|哚-3-亞基)甲基]-4-甲基(SU6663，SU-5402，lH-Pyrrole-3-propanoicacid，2-[(1，2-dihydro-2-oxo-3H-indo1-3-ylidene)methyl]-4-methyl)、2H-B引哚-2-B引哚滿酮(2H-Indol-2-one)、司馬斯尼(3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS](3-((4，5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)-1，3-dihydro-[CAS]，SU5614,semaxanib，SU-011271，SU-011606，SU-11612))、吡咯內(nèi)酯B引哚滿酮(pyrrolyllactoneindolinones，SU6577)、內(nèi)酰胺吲哚滿酮(pyrrolyllactamindolinones,SU6597)、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-B引哚-2-B引哚滿酮(3-(4-Dimethylamino-naphthalen-l-ylmethylene)-l，3-dihydro-indol-2-oiie，MAZ51)、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-口引哚-2-口引哚滿酮(l，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-indolinone，RPI-1)、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-B引哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸(3-[5-methyl-2-(2-oxo-1，2-dihydro-indol-3-ylidenemethyl)-lH-pyrrol-3-yl]-proprionicacid，SU10944)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-lH-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-l，2-dihydro-3H-indol-3-ylideiie)methyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2，4-dimethyl-lH-pyrrole-3-carboxamide，SU11652)、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酉先胺(5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide)，SU11654)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-B引哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺((5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide)，SU11655)、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基1-1H-2-口引哚滿酮(3-[[(3-phenyl-4(3H)-quinazoli謹(jǐn)e-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2-indolinones，SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-B引哚滿酮(3-bis(4-methoxyphenyl)methylene-2-indolinone,TAS-301)、3-[4-甲?；哙?4yl]-亞節(jié)基]-2-口引哚滿酮(3-[4-(l-formylpiperazin-4yl)-beiizylideiiyl]-2-iiidoliiioiie，SU4984)、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-叼l哚滿酮(3-(5-imidazo)2，1-blthiazolylmethylene)-2-indolinone，IBMI)、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-B引哚滿酮(3-1(2，6-dimethylimidazo[2，1-bj-thiazol-5-yl]methylenel-5-methoxy-2-indolinone,D麗I，SU9518]、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-B引哚滿酮(Imidazo[2，1-b]thiazolylmethylene-2-indolinones,ITI)、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮(indolylmethylene-2-indolinones,頂I)、(2-氯B引哚)亞甲基-2-B引哚滿酮(2-chloroindolyl)methylene-2-indoli謹(jǐn)e，CMI)、亞芳基2-口引哚滿酮(arylidene2-indolinone,AI)、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-叼|哚-2-叼l哚滿酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-one)，cpd1)、3-(4-二甲胺基-亞節(jié)基)-2-叼l哚滿酮(3-(4-dimethylamino-benzylidenyl)-2-indolinone，DMBI)、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-B引哚滿酮(5-chloro-3-pyridylmethylene-2-indolinone，cpMI)、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-B引哚滿酮(3，3-dipyridylmethy1-l-pheny1-2-indolinone,DPMPI)和E-3-(2-氯-3-亞甲基別哚)1，3-二氫叼l哚-2-別哚滿酮(E-3-(2-chloro-3-indolylmethylene)1，3-dihydroindol-2-iiidoliiioiie，CIDI)、達(dá)薩替尼(dasatinib)、阿瓦斯丁(avastin)、卡夷卩替尼(canertinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(sunitinib、sutent、SU11248)、特奧斯塔(Telcyta)、帕尼托馬(panitumumab)。其它血管抑制劑參見相關(guān)國際專利，申請(qǐng)?zhí)朩097/22596，W097/30035，W097/32856andWO98/13354。以上血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。上述血管抑制劑優(yōu)選下列之一或組合吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素(恩度，endostar)、甲磺酸伊馬替尼、4-[(4-甲基-l-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、司馬斯尼、吡咯內(nèi)酯吲哚滿酮、內(nèi)酰胺吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-l-亞甲基)-l，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-叼|哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-卩比咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-lH-2-吲哚滿酮、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4-甲?；哙?4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮、3-([5-咪唑]2，l-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，l-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，l-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-別哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3-二甲基吡啶-l-苯基-2-吲哚滿酮或E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬。上述血管抑制劑可單選或多選，以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬為最優(yōu)選?？拱┧幬镌诰忈屛⑶蛑械闹亓堪俜直葹镺.5%—60%，以2%—40%為佳，以5%—30%為最佳。紫杉烷與其增效劑(激素類抗癌藥和/或血管抑制劑)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，紫杉烷與激素類抗癌藥和/或血管抑制劑的重量比為紫杉烷和紫杉烷增效劑的重量比為l-9:l到l:l-9，以l-2:l為優(yōu)選。本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(a)2-40%的紫杉醇、多烯紫杉醇、2'-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇；(b)5-30%的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、留抗雌、抗癌留烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺；(c)2-40%的紫杉醇或多烯紫杉醇與5-30%的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬(0H-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌留烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合；(d)5-30%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(e)2-40%的紫杉醇或多烯紫杉醇與5-30%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合；(f)5-30%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與5-30%的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬(0H-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。助懸劑用于制備和/或有效懸浮、穩(wěn)定和/或保護(hù)各種藥物或緩釋微球(或微囊)，從而使所制得的注射劑注射性好、不容易堵塞、穩(wěn)定性好、不易分層、黏度高。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20°C-30°C時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20°C-30°C時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20。C-3CTC時(shí))。普通溶媒可為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，藥典有相應(yīng)規(guī)定；本發(fā)明所指的特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑可為，但不限于，羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。特殊溶媒中助懸劑的含量為O.1-30%體積重量百分比，優(yōu)選如下a)O.5-5%羧甲基纖維素鈉；或b)O.5-5%羧甲基纖維素鈉和O.1-0.5%吐溫80;或c)5-20%甘露醇；或d)5-20%甘露醇和O.1-0.5%吐溫80;或e)O.5-5%羧甲基纖維素鈉、5-20%山梨醇和O.1-0.5%吐溫80。上述均為體積重量百分比，單位體積的普通溶媒中含助懸劑的重量，如g/ml，kg/1。下同。緩釋輔料優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、FAD:SA共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其組合。當(dāng)選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時(shí)，PLA和PLGA含量、重量百分比分別為O.1-99.9%和99.9-0.1%。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-150，000，但以20，000-60，000為優(yōu)選，以30，000-50，000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，000為優(yōu)選，以30，000-50，000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-150，000，但以20，000-60，000為優(yōu)選，以30，000-50，000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD:SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD:SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA:SA)]等。對(duì)羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60。/。和20-90。/。，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。注射劑的制備包括緩釋微球或藥物微粒的制備、溶媒的制備以及緩釋微球或藥物微粒在溶媒中懸浮，最后制成注射劑。其中，緩釋微球或藥物微?？捎萌舾煞N方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、冷凍(干燥)粉碎法、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑。懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)的粒徑因具體需要而定，可為，但不限于，1-300um，但以20-200um為優(yōu)選，30-150um最優(yōu)選。藥物或緩釋微球可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥琛＞忈屳o料為上述生物可容性、可生物降解或非生物降解多聚物。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5%)+甘露醇和/或山梨醇(15%)和/或土溫80(0.1%)溶于生理鹽水中得相應(yīng)得溶媒，黏度在10cp-650cp(2(TC-3(TC時(shí))。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(2(TC-3(TC時(shí))，優(yōu)選lOOOcp-3000cp(20。C-30。C時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20°C-30°C時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20。C-3(TC時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20°C-30°C時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20。C-30。C時(shí))。注射劑的制備有多種方法，一種是將緩釋微粒直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將緩釋微?；煊谔厥馊苊交蚱胀ㄈ苊街校玫较鄳?yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微?；煊谄胀ㄈ苊街校缓蠹尤胫鷳覄┗靹?，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-lOOOcp(20°C-30°C時(shí))，優(yōu)選100cp-lOOOcp(20°C-30卩時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20。C-30。C時(shí))。此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。注射劑的應(yīng)用包括緩釋微球或藥物微粒的應(yīng)用、溶媒的應(yīng)用以及緩釋微球或藥物微粒在溶媒中懸浮后制成的注射劑的應(yīng)用。緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥?，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。微球用于制備緩釋注射劑，如混懸型緩釋注射劑、凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。在各種注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選。混懸型緩釋注射劑是將含有效成分的藥物緩釋微球或藥物微粒懸浮于溶媒中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液；嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在1-300um，但以20-200um為優(yōu)選，30-150um最優(yōu)選；凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。溶媒的應(yīng)用主要指特殊溶媒的應(yīng)用在于有效懸浮、穩(wěn)定和/或保護(hù)各種藥物或緩釋微球(或微囊)，從而制備相應(yīng)的注射劑。特殊溶媒的應(yīng)用會(huì)使所制得的注射劑具有更好的注射性、穩(wěn)定性及較高的黏度。注射劑的應(yīng)用是用高粘度的特殊溶媒將含藥微粒，特別是緩釋微粒，制成相應(yīng)的緩釋注射劑，從而使相應(yīng)的藥物能夠以注射的方式輸入所需藥物的病人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)。所注入的藥物可為，但不限于，上述藥物微粉或藥物緩釋微粒。注射劑的給藥途徑取決于多種因素。雖然可經(jīng)多種途徑給藥，但以選擇性動(dòng)脈、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射為優(yōu)選。為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲有效濃度，也可經(jīng)多種途徑聯(lián)合給予，如靜脈、淋巴管、皮下、肌肉、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔、關(guān)節(jié)腔內(nèi)及椎管內(nèi))或選擇性動(dòng)脈注射的同時(shí)結(jié)合局部注射。如此聯(lián)合給藥特別適用于實(shí)體腫瘤。如瘤內(nèi)、瘤周注射的同時(shí)結(jié)合全身注射。緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、FAD:SA共聚物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(4757128;4857311;4888176;4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號(hào)5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌緩釋植入劑的有效成分也可均勻地包裝于脂質(zhì)體中，或以現(xiàn)有技術(shù)方法制成微球?？拱┲踩雱┏识喾N形狀，如，但不限于，顆粒劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。其最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型，如，但不限于，緩釋劑植入片、顆粒、膠囊、球、丸、散、棒。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。本發(fā)明抗癌緩釋植入劑可經(jīng)多種途徑給予，在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動(dòng)脈、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周放置為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，以腫瘤體內(nèi)直接放置為最佳。抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進(jìn)展情況及治療反應(yīng)。一般而言，紫杉烷及其增效劑可為O.l-1000毫克/公斤體重，以l-600毫克/公斤體重為理想，以5-80毫克/公斤體重為最理想，激素類抗癌藥物可為O.1-500毫克/公斤體重，以l-120毫克/公斤體重為理想，以5-50毫克/公斤體重為最理想。本發(fā)明可以用于制備治療人、寵物及動(dòng)物的各種實(shí)體腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋植入劑和緩釋注射劑，實(shí)體腫瘤包括起源于大腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，也包括起源于腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。本發(fā)明抗癌緩釋植入劑及緩釋注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。將上述有效成分包裝于藥用輔料中，然后選擇性的局部應(yīng)用。如選擇性動(dòng)脈注射和直接瘤體內(nèi)注射或放置為佳，其中又以局部放置或注射為最佳。當(dāng)局部應(yīng)用時(shí)，本發(fā)明抗癌緩釋植入劑可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤周圍或瘤體內(nèi)，也可直接放置或注射于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)。本發(fā)明的主要成份以生物相容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出，因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時(shí)可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。以上抗癌藥物局部注射或放置，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應(yīng)，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性問題。不僅能有效殺傷腫瘤細(xì)胞，而且能夠同時(shí)抑制腫瘤血管，因此，具有獨(dú)特的優(yōu)越性。紫杉烷和/或紫杉烷增效劑的包裝及應(yīng)用取決于臨床需要。紫杉烷和紫杉烷增效劑可單獨(dú)或組合包裝。組合包裝主要用于局部增效，而單獨(dú)包裝則主要用于對(duì)不同途徑給藥的增效或?qū)ζ渌煼ǖ脑鲂?。如，單?dú)局部放置(或注射)紫杉烷和紫杉烷增效劑則可分別與靜脈應(yīng)用的紫杉烷增效劑和紫杉烷聯(lián)合；局部放置(或注射)的紫杉烷和/或紫杉烷增效劑也可用于對(duì)放射治療的增效。通過如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)l、不同方式應(yīng)用紫杉烷(紫杉醇)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至l厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg。測(cè)定不同時(shí)間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，紫杉醇經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用紫杉烷(紫杉醇)后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，紫杉醇經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也試驗(yàn)3、含紫杉醇和紫杉醇增效劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為對(duì)照組和治療組(l-ll)。治療組分為紫杉醇組、紫杉醇增效劑組、紫杉醇和紫杉醇增效劑組。藥物劑量均為5mg/kg，經(jīng)瘤內(nèi)注射。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>以上結(jié)果表明，紫杉烷(紫杉醇)及所用紫杉醇增效劑(曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)腫瘤生長均有顯著的抑制作用(*:p值小于0.05)，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出非常顯著的增效作用(**:P值小于O.OOl)。試驗(yàn)4、紫杉醇和紫杉醇增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將紫杉醇和紫杉醇增效劑按IOug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長抑制效果(%)見表2所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用紫(紫杉醇)及紫杉醇增效劑(其中A:米潑昔芬，B:他莫昔芬，C:可莫昔芬，D:雷洛昔芬，E:留抗雌)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)5、紫杉醇和紫杉醇增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將紫杉醇和紫杉醇增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長抑制效果(%)見表5所示。結(jié)果表明，所用紫杉醇及紫杉醇增效劑(抗癌留烯酚、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮)單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用(P〈0.05)，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用(P〈0.01)。試驗(yàn)6、紫杉醇和紫杉醇增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組(紫杉醇或紫杉醇增效劑)和聯(lián)合治療組(紫杉醇和紫杉醇增效劑)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果。結(jié)果表明，所用紫杉醇及紫杉醇增效劑(甲羥孕酮、托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦)單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用(P〈0.05)，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用(P〈0.0D。試驗(yàn)7、紫杉醇和紫杉醇增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表3)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用紫杉醇及紫杉醇增效劑-血管抑制劑(吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)8、紫杉醇和紫杉醇增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用多烯紫杉醇及多烯紫杉醇增效劑-血管抑制劑(培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)9、紫杉醇和紫杉醇增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測(cè)定紫杉醇及紫杉醇增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表5。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用紫杉醇及紫杉醇增效劑-血管抑制劑(內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)IO、紫杉醇及紫杉醇增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測(cè)定紫杉醇及紫杉醇增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用紫杉醇及紫杉醇增效劑-血管抑制劑(阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)ll、紫杉烷增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)5所述方法測(cè)定紫杉烷增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用。結(jié)果表明，所用紫杉烷增效劑(抗癌留烯酚、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮)單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用(P〈0.05)，當(dāng)與吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼等血管抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用(P〈0.01)。試驗(yàn)12、紫杉烷增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)5所述方法測(cè)定紫杉烷增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用。結(jié)果表明，所用紫杉烷增效劑(甲羥孕酮、托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦)單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用(P〈0.05)，當(dāng)與培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素等血管抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用(P〈0.01)。試驗(yàn)13、紫杉烷增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)5所述方法測(cè)定紫杉烷增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用。結(jié)果表明，所用紫杉烷增效劑(甲羥孕酮、托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦)單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用(P〈0.05)，當(dāng)與內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼等血管抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用(P〈0.01)。總之，所用紫杉烷及各種紫杉烷增效劑單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用，各種紫杉烷增效劑單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)也可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的的有效成分為紫杉烷和/或任意一種或數(shù)種紫杉烷增效劑的組合或數(shù)種紫杉烷增效劑的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選，混懸注射劑的溶媒的黏度為lOcp-650cp(2CTC-3CTC時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20°C-3CTC時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20°C-3CTC時(shí))。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說明。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對(duì)其內(nèi)容和使用作任何限制。具體實(shí)施方式實(shí)施例l.將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOOml二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg紫杉醇和亮丙瑞林，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含l0%紫杉醇和10%亮丙瑞林的注射用微球。然后將微球懸浮于含l5%甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為20cp-300cp(2(TC-3(rC時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例2.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2-40%的紫杉醇、多烯紫杉醇、2'-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇；(2)5-30%的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺；或(3)2-40%的紫杉醇與5-30%的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬(0H-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌留烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。以上緩釋注射劑的黏度為10cp-650cp(20°C-30°C時(shí))。實(shí)施例3.將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75:25)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg紫杉醇和15mg吉非替尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10%紫杉醇和10%吉非替尼的微粉，然后懸浮于含1.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-340cp(2(TC-3(TC時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)5-30%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；或(2)2-40%的紫杉醇、多烯紫杉醇、2'-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇與5-30%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合。以上注射劑的黏度為10cp-650cp(20。C-3(TC時(shí))。實(shí)施例5.將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入IOO毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克多烯紫杉醇和10毫克他莫昔芬，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%多烯紫杉醇和10%他莫昔芬的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-160cp(25。C-3(TC時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例6.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10-20%的紫杉醇或多烯紫杉醇與10-20%的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、留抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合，緩釋注射劑黏度為500cp-600cp(25。C-30。C時(shí))。實(shí)施例7.將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg紫杉醇和10mg吉非替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%紫杉醇與10%吉非替尼的注射用微球。然后將微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉和0.5%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為180cp-260cp(25。C-3(TC時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為5-20%的紫杉醇或多烯紫杉醇與10-20%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合。以上注射劑的黏度為400cp-560cp(25。C-3(TC時(shí))。實(shí)施例9將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg紫杉醇和10mg厄洛替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%紫杉醇和10%厄洛替尼的注射用微球。然后將微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉和15%山梨醇和0.2%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為lOOcp-160cp(25°C-3(TC時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例IO加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20%的紫杉醇多烯或紫杉醇與10%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合；黏度為560cp-640cp(25。C-30。C時(shí))。實(shí)施例ll將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg阿那曲唑和20mg紫杉醇，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%阿那曲唑和20%紫杉醇的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20%的紫杉醇或多烯紫杉醇與10%的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、留抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。實(shí)施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50:50)放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg他莫昔芬和20mg伊馬替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10。/。他莫昔芬和20%伊馬替尼的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例ll、13相同，所不同的是所含抗癌有效成分為(1)2-40%的紫杉醇或多烯紫杉醇與5-30%的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌留烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合；(2)5-30%的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、留抗雌、抗癌留烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺與5-30%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合；或(3)2-40%的紫杉醇或多烯紫杉醇與5-30%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合。實(shí)施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-IOOOOO或100000-150000;b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-IOOOOO或100000-150000;c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc);d)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;d)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)];e)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)];f)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)];g)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-15相同，但所不同的是所用的的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)b)5-15%甘露醇；c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5%吐溫20。以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。權(quán)利要求權(quán)利要求1一種同載紫杉烷及其增效劑的抗癌藥物為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分為紫杉烷和紫杉烷增效劑的組合，紫杉烷選自紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚；紫杉烷增效劑為血管抑制劑；所述的血管抑制劑選自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬之一或其組合；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸癸二酸)共聚物；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。權(quán)利要求2根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為2-40％的紫杉醇或多烯紫杉醇與5-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合權(quán)利要求3根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-9550-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷葵二酸為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體癸二酸)；g)聚(富馬酸癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。權(quán)利要求4根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。權(quán)利要求5根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑用于制備治療起源于人及動(dòng)物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的緩釋植入劑，經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置給藥。權(quán)利要求6根據(jù)權(quán)利要求5所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于所述之緩釋植入劑所含的抗癌有效成分為2-40％的紫杉醇或多烯紫杉醇與5-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合；以上均為重量百分比。權(quán)利要求7根據(jù)權(quán)利要求5所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸癸二酸)共聚物。權(quán)利要求8根據(jù)權(quán)利要求5所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一a)聚乳酸，分子量峰值為5000-15000、10000-20000、20000-35000、30000-50000、50000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，分子量峰值為5000-15000、10000-20000、20000-35000、30000-50000、50000-100000或100000-150000，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-9550-50；c)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷葵二酸為1090、2080、3070、4060、5050或6040；d)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為2-40%的紫杉醇或多烯紫杉醇與5-30%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合3.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000;b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000;C)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷葵二酸為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇；c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5%吐溫20;f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5%土溫80;h)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土溫80;i)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土溫80。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑用于制備治療起源于人及動(dòng)物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的緩釋植入劑，經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置給藥。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于所述之緩釋植入劑所含的抗癌有效成分為2-40%的紫杉醇或多烯紫杉醇與5-30%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合；以上均為重量百分比。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；C)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一a)聚乳酸，分子量峰值為5000-15000、10000-20000、20000-35000、30000-50000、50000-100000或100000-150000;b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，分子量峰值為5000-15000、10000-20000、20000-35000、30000-50000、50000-100000或100000-150000，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50;c)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷葵二酸為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;d)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。全文摘要一種同載紫杉烷及其增效劑的抗癌藥物緩釋劑為緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃檫x自紫杉醇或多烯紫杉醇的紫杉烷類抗癌藥和/或選自激素類抗癌藥和/或血管抑制劑的紫杉醇增效劑；緩釋輔料選自聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉等，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內(nèi)或瘤周注射或放置，單獨(dú)或與化療藥物及放療等非手術(shù)療法合用。文檔編號(hào)A61K9/00GK101380296SQ20081030296公開日2009年3月11日申請(qǐng)日期2006年2月10日優(yōu)先權(quán)日2006年2月10日發(fā)明者劉玉燕申請(qǐng)人:濟(jì)南康泉醫(yī)藥科技有限公司