專利名稱：：含埃坡霉素的抗癌緩釋劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含埃坡霉素的抗癌緩釋劑，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。具體而言，本發(fā)明提供一種含埃坡霉素及其增效劑的緩釋注射劑和緩釋植入劑。(二)
背景技術(shù)：
：癌癥的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。其中手術(shù)治療不能清除散在的瘤細(xì)胞，因此常復(fù)發(fā)或?qū)е履[瘤細(xì)胞因手術(shù)刺激而擴(kuò)散轉(zhuǎn)移；放療和傳統(tǒng)的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應(yīng)的限制。參見孔等"瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤"《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)。低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤性生長"，參見梁等"抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達(dá)的改變"《國際癌癥雜志》111期484-93頁，2004年(LiangY，etal.，IntJCancer.2004;111(4):484-93)。實(shí)體腫瘤由腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)組成，其中腫瘤間質(zhì)中的血管不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散，參見尼提等"細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響"《癌癥研究》60期2497-503頁，2000年(NettiPA，CancerRes.2000，60(9):2497-503)。腫瘤間質(zhì)中的血管及結(jié)締組織中的纖維蛋白及膠原蛋白等成分與過度增生的腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致實(shí)體腫瘤的間質(zhì)壓力(interstitialpressure)高、間質(zhì)粘性(interstitialviscosity)大、組織張力系數(shù)(tissuetensilemodulus)大、間質(zhì)液導(dǎo)率(hydraulicconductance)低。以上諸因素大大限制了藥物進(jìn)入實(shí)體腫瘤以及在腫瘤內(nèi)的有效擴(kuò)散，因此構(gòu)成腫瘤化療的主要障礙?？鼓[瘤藥物局部注射或放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應(yīng)。大量體內(nèi)外試驗(yàn)已顯示出對(duì)實(shí)體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等"瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤"《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)和孔慶忠等"瘤內(nèi)放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤"《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(1997年)(KongQetal.，JSurgOncol.1997Oct;64:268-273)。還可參見中國專利ZLOOl11093.4;ZL96115937.5;申請(qǐng)?zhí)朞Ol111264，001111272及美國發(fā)明專利專利號(hào)6，376，525B1;5，651，986;5，626，862。然而，單藥化療常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐受性增加，其結(jié)果是治療失敗。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的藥物組合物，含埃坡霉素衍生物，與抗癌藥物合用可使其增效。更具體而言，該藥物組合物是抗實(shí)體腫瘤的緩釋劑，主要為緩釋植入劑和緩釋注射劑。除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性。除此之外，將埃坡霉素和或抗癌藥物制成緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對(duì)正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用?？拱┧幬锍芤种颇[瘤生長外，還能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)埃坡霉素及其衍生物的敏感性。本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤緩釋劑包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分為埃坡霉素與磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、嘧啶類似物和/或DNA修復(fù)酶抑制劑的組合。埃坡霉素衍生物選自下列之一或組合埃坡霉素(Epothilone)或埃坡霉素衍生物，埃坡霉素衍生物選自埃坡霉素A、埃坡霉素B(Patupilone，EP0-906)、埃坡霉素C(去氧埃坡霉素，desoxyepothilone)、埃坡霉素D(epothiloneD(EpoD)，12，13-desoxyepothiloneB，去氧埃坡霉素B，dEpoB，K0S-862或NSC-703147)、埃坡霉素E、埃坡霉素F等以及它們的衍生物。其中，埃坡霉素C的衍生物如，但不限于，4-去甲基-9-酮-埃坡霉素C、12，13-二氫-13-氧埃坡霉素C(12，13-dihydro-13-oxo印othiloneC);埃坡霉素B的衍生物如，但不限于，21和26位分別或同時(shí)被氨基取代的埃坡霉素B、9，10位去氫埃坡霉素B、10，ll位去氫埃坡霉素B、26，27位被鹵素取代的埃坡霉素B、9位，10位，ll位，14位，21位，26位分別被羥基取代的埃坡霉素B、21，26-二羥基埃坡霉素B、21-羥基-10，11去氫埃坡霉素B、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素B、4-去甲基-9，10-二去氫埃坡霉素B、4-去甲基-10，ll-二去氫埃坡霉素B、6-去甲基-10，ll-二去氫埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、21-羥基埃坡霉素B、26-羥基埃坡霉素B、26-氟埃坡霉素B、26-氨基埃坡霉素B、12，13位環(huán)丙基埃坡霉素B、12，13位環(huán)丁基埃坡霉素B、ixab印ilone(BMS-247550)、氮雜埃坡霉素B(Aza印othiloneB，內(nèi)脂環(huán)中的氧被氮取代)、26-三氟-(E)-9，10-去氫-12，13-去氧埃坡霉素B(26-Trifluoro-(E)-9，10-dehydro-12，13-desoxy印othiloneB[Fludelone(Flu)]);埃坡霉素D的衍生物如，但不限于，21和26位分別或同時(shí)被氨基取代的埃坡霉素D、9和10位去氫埃坡霉素D、10，11位去氫埃坡霉素D、26，27位被鹵素取代的埃坡霉素D、9位，10位，ll位，14位，21位，26位分別被羥基取代的埃坡霉素D、21，26-二羥基埃坡霉素D、21-羥基-10，11去氫埃坡霉素D、4-去甲基-9-酮-埃坡霉素D、4-去甲基-9，10-二去氫埃坡霉素D、4-去甲基-10，ll-二去氫埃坡霉素D、6-去甲基-10，ll-二去氫埃坡霉素D、21-羥基埃坡霉素D、21-氨基埃坡霉素D、26-羥基埃坡霉素D、26-氨基埃坡霉素D、26-氟埃坡霉素D、6-乙基，16-氟，17-吡啶埃坡霉素(或異埃坡霉素)、異埃坡霉素D、9，10去氫埃坡霉素D、10，ll去氫埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D(furano-印othiloneD)，(E)-9，10-去氫-12，13-去氧埃坡霉素D(E)-9，10-dehydro-12,13-desoxy印othiloneD)，BMS-310705，6-乙基，16-氟，17-吡啶埃坡霉素(ZK-EP0)，11，12-去氫-12，13-去氫-13-去氧埃坡霉素D11，12-dehydro-12，13-dihydro-13-oxo印othiloneD、12，13-去氫-13-去氧埃坡霉素D(12，13-dihydro-13-oxo印othiloneD)、9-氧基埃坡霉素D(9-oxo印othiloneD)、8-表-9-氧基埃坡霉素D(8-epi-9-oxoepothiloneD)。上述埃坡霉素及埃坡霉素衍生物優(yōu)選埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone(BMS-247550)、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D、BMS-310705中的一種或其組合。埃坡霉素及埃坡霉素衍生物在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為O.1%—50%，以1%—30%為佳，5%—20%為最佳。磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,簡稱PI3K)抑制劑選自下列之一或組合7-氫氧基-星狀孢子素、7-o-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、l-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-紐-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽。其中以7-氫氧基-星狀孢子素、7-o-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿為優(yōu)選。嘧啶類似物主要選自04-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪、2-氨基-04-芐基喋啶的一種或多種。DNA修復(fù)酶抑制劑可為任何一種DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑和/或聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑，但以咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-S-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑(AT)和丁基硫堇硫肟為優(yōu)選。緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.10.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對(duì)二氧環(huán)已酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發(fā)明中所選的有效成份在人體或動(dòng)物體內(nèi)于一定的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放并非顯而易見，特定的緩釋輔料與可緩釋藥物組合的選擇需要經(jīng)過大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)才能確定。相關(guān)數(shù)據(jù)，特別是動(dòng)物體內(nèi)釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過體內(nèi)外大量創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)才能獲得，并非經(jīng)過有限的實(shí)驗(yàn)就能確定，具有非顯而易見性。本發(fā)明的組合物可按已知的方法制備藥物，例如，通過常規(guī)的混合、溶解、制拉、制糖衣丸、磨細(xì)、乳化、制膠囊、包埋、或冷凍干燥的方法。其中的載體包括各種賦形劑和輔助劑?？筛鶕?jù)所選擇的給藥途徑制成合適的制劑。如制備注射、口服、吸入、栓、貼、植入等劑型。對(duì)于經(jīng)粘膜的和經(jīng)皮的給藥，在制劑中使用適合于滲透屏障的滲透劑是本領(lǐng)域通常已知的。用于口服制劑可成片劑、丸劑、崩解劑、糖錠劑、膠囊、推合膠囊、封閉軟膠囊、液體、凝膠、糖漿劑、泥漿劑、懸浮液等。在各種制劑中，以長效性制劑為優(yōu)選，以局部應(yīng)用長效制劑為最優(yōu)選。后者可通過植入法(直腸的、經(jīng)粘膜的、經(jīng)皮的、腸內(nèi)的、肌內(nèi)的、皮下的、髓內(nèi)的注射，以及鞘內(nèi)的、直接心室內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、鼻內(nèi)的、或眼內(nèi)的注射)應(yīng)用于腫瘤局部，在有效獲得并維持局部藥物濃度的同時(shí)明顯降的其全身毒性。局部方式給藥，例如，通過直接注射至特定組織，通常以儲(chǔ)存或持續(xù)釋放制劑的形式。本發(fā)明的主要形式為緩釋劑，包括緩釋植入劑和緩釋注射劑。本發(fā)明的一種主要形式為緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60%緩釋輔料40-99%助懸劑0.0-30%以上為重量百分比禾口(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為PI3K抑制劑、嘧啶類似物和/或DNA修復(fù)酶抑制劑與埃坡霉素衍生物的組合.緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA);b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA);C)聚苯丙生；d)聚苯丙生與PLA或PLGA的組合；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-30。C時(shí))。緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選為(1)1-40%的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone(BMS-247550)、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D、BMS-310705與l-40。/。的7-氫氧基-星狀孢子素、7-0-烷基-星狀孢子素、13-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿的組合；(2)1-40%的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone(BMS-247550)、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D、BMS-310705與1-40%的04-節(jié)基葉酸、2，4，5-三氨基-6-節(jié)氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-節(jié)氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-04-芐基喋啶的組合；或(3)1-40%的1-40%的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone(BMS-247550)、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D、BMS-310705與l-40。/。的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基—2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的組合；或(4)1-40%的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705。本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-9C)o/o的PLA;(2)50-90。/。的PLGA;(3)50-85%的聚苯丙生；(4)55-90%的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)25-60%的聚苯丙生與25-60。/。的PLA或25-60。/。的PLGA的組合；(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或白蛋膠；或(7)40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。以上組合中，各種輔料的總量不超過制劑重的98%。除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(專利號(hào)4757128;4857311;4888176;4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號(hào)5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥瑁缓笈c注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為O.1-30%因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5%土溫80;或B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土溫80;或。C)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土溫80。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必需嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5%)+甘露醇和/或山梨醇(15%)和/或土溫80(0.1%)溶于生理鹽水中得相應(yīng)的溶媒，黏度在10cp-650cp(2(TC-3(TC時(shí))。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-3(TC時(shí))，優(yōu)選lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20。C-3(TC時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20°C-30°C時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20。C-30。C時(shí))。注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為"0"的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為"0"的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-lOOOcp(20。C-30。C時(shí))，優(yōu)選100cp-lOOOcp(20。C-30。C時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20。C-3(TC時(shí))。如此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。體積大小取決于病灶的部位、大小等因素?？蔀镺.l-5mm(粗)Xl-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。緩釋植入劑中的抗癌有效成分及重量百分比可參照其緩釋注射劑，但優(yōu)選如下(1)1-40%的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone(BMS-247550)、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D、BMS-310705與l-40。/。的7-氫氧基-星狀孢子素、7-0-烷基-星狀孢子素、{3-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿的組合；(2)1-40%的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone(BMS-247550)、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D、BMS-310705與1-40%的04-節(jié)基葉酸、2，4，5-三氨基-6-節(jié)氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-節(jié)氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-04-芐基喋啶的組合；或(3)1-40%的1-40%的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone(BMS-247550)、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D、BMS-310705與l-40。/。的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基—2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的組合；或(4)1-40%的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705。本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-9C)o/o的PLA;(2)50-90。/。的PLGA;(3)50-85%的聚苯丙生；(4)55-90%的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)25-60%的聚苯丙生與25-60。/。的PLA或25-60。/。的PLGA的組合；(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或白蛋白膠；或(7)40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。以上組合中，各種輔料的總量不超過制劑重的98%。給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。臨床應(yīng)用的抗癌劑量取決于病人的具體情況，可從O.1到3000mg/kg體重，0.5到2000mg/kg為優(yōu)選，0.8到1000mg/kg為最有選。本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。通過如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)l、不同方式應(yīng)用埃坡霉素后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至l厘米直徑后將其分組。每組均為2.5mg/kg埃坡霉素B。測定不同時(shí)間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，埃坡霉素B經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用埃坡霉素D后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg埃坡霉素D。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，埃坡霉素D經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。試驗(yàn)3、含埃坡霉素和抗癌藥物(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表l)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，藥物均經(jīng)瘤內(nèi)注射。埃坡霉素B為2.5mg/kg，抗癌藥物為10mg/kg。治療后第21天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以上結(jié)果表明，埃坡霉素B及所用抗癌藥物-磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑(其中UCN-01:7-氫氧基-星狀孢子素；UCN-02:7-0-烷基-星狀孢子素；MIL:Miltefosine;D-21266:十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽或perifosine)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)4、埃坡霉素B和抗癌藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)等。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。治療效果(見表2)。埃坡霉素B為7.5mg/kg，抗癌藥物均為2.5mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率(%)作指標(biāo)比較治療效果(見表2)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用埃坡霉素D及抗癌藥物(04-BA:04-芐基尿酸；UCN-01:7-氫氧基-星狀孢子素；UCN-02:7-0-烷基-星狀孢子素)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)5、異埃坡霉素D及抗癌藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。異埃坡霉素D為2.5mg/kg，抗癌藥物為15mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率(%)作指標(biāo)比較治療效果治療(見表3)。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用埃坡霉素(透明質(zhì)酸酶)及抗癌藥物-PI3K抑制劑(其中，AMG-PC:1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿；edelfosine:1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿；ilmofosine:1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿；ID0U:5-碘-2'-脫氧鳥苷)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)6、埃坡霉素D和抗癌藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組(埃坡霉素D或抗癌藥物)和聯(lián)合治療組(埃坡霉素D和抗癌藥物)。埃坡霉素D(2mg/kg)經(jīng)瘤內(nèi)注射，抗癌藥物(18mg/kg)經(jīng)腹腔注射。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表4)表4<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用埃坡霉素D及抗癌藥物-DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑(其中，咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)7、埃坡霉素B及抗癌藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。埃坡霉素B(18mg/kg)經(jīng)腹腔注射，抗癌藥物(2mg/kg)經(jīng)瘤周注射。治療后第21天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表5)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用埃坡霉素B及抗癌藥物-DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑(其中，LY294002:2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮；SU11752:激酶抑制劑；SN-38:7-乙基-10-羥基喜樹堿；0K-1035:3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)8、埃坡霉素C和抗癌藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑均經(jīng)瘤內(nèi)放置。埃坡霉素C(5mg/kg)經(jīng)腹腔注射，抗癌藥物(10mg/kg)經(jīng)瘤周注射。治療后第21天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表6)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用埃坡霉素C及抗癌藥物-DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)9、埃坡霉素和抗癌藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測定埃坡霉素及抗癌藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表7。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用埃坡霉素及抗癌藥物-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，3-AB:3-氨基苯甲酰胺；苯甲酰胺；PD128763:3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺；AG14361:聚合酶抑制劑)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)IO、埃坡霉素E及抗癌藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測定埃坡霉素及抗癌藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表8。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用埃坡霉素E及抗癌藥物-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，BZ1-6:苯并咪唑-4-羧酰胺；TI1-5:三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫；TBC:三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)ll、氮雜埃坡霉素B和/或抗癌藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測定埃坡霉素和/或抗癌藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表9。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用氮雜埃坡霉素B及抗癌藥物-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，PBC:2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺；MPBC:2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-lH-benzimidazole-4-carboxamide);NU1025:8-羥基-2-甲基喹唑啉酮；NU1085:2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)12、Ixab印ilone和/或抗癌藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)6所述方法測定Ixab印ilone和/或抗癌藥物(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表IO。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>BSO為丁基硫堇硫肟)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)13、不同分子量聚乳酸制成的呋喃埃坡霉素D緩釋植入劑的體內(nèi)釋放比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量呋喃埃坡霉素D緩釋植入劑。然后分別于l、3、7、14、21、28和35天測藥物于植入劑內(nèi)的剩余量，進(jìn)而得出其體內(nèi)釋放速度(％)。結(jié)果表明，分子量為20000的釋放為l天(12%)、3(26%)、7(56%)、14(80%)、21(86%)、28(92%)和35(94%)。比較不同分子量聚乳酸制成的緩釋植入劑的體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，腫瘤抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68%(麗5000)、62%(麗15000)、54%(麗25000)、52%(麗40000)和46(麗60000)。同樣的結(jié)果還見于用聚乳酸為輔料制成的含BMS-310705和抗癌藥的緩釋劑。特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復(fù)性好。不僅療效好，毒副作用小。不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的釋藥特性不同。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，最適宜于本發(fā)明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合?？傊冒Ｆ旅顾匮苌锛案鞣N抗癌藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為埃坡霉素衍生物與任意一種(或一種以上)抗癌藥物的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說明。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對(duì)其內(nèi)容和使用作任何限制。具體實(shí)施方式實(shí)施例l.將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg埃坡霉素B和10mg7-氫氧基-星狀孢子素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%埃坡霉素8和10%7-氫氧基-星狀孢子素的注射用微球。然后將微球懸浮于含15%甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為200cp-400cp(2(TC-3(TC時(shí))，該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為18-25天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例2.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例l相同，但所不同的是聚苯丙生為50:50，所含抗癌有效成分及其重量百分比為5%的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone(BMS-247550)、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705與15。/。的7-氫氧基-星狀孢子素、7-0-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿的組合，注射劑的黏度為200cp-400cp(20。C-30。C時(shí))。實(shí)施例3.將70mg分子量峰值為10000-20000的聚乳酸(PLA)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg埃坡霉素D和10mg7-乙基-10-羥基喜樹堿，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含20%埃坡霉素0和10%7-乙基-10-羥基喜樹堿的微粉，然后懸浮于含1.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為240cp-420cp(20°C-30°C時(shí))，該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為20-35天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是分子量峰值為40000-60000的聚乳酸(PLA)，所含抗癌有效成分及其重量百分比為15%的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone(BMS-247550)、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705與20。/。的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-S-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的組合。實(shí)施例5.將70mg分子量峰值為10000-20000的聚乳酸(PLGA，50:50)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克異埃坡霉素D和10毫克苯并咪唑，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%異埃坡霉素0和10%苯并咪唑的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為260cp-480cp(2(TC-3(rC時(shí))，該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例6.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10%的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705與10%的04-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-節(jié)氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-節(jié)氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-節(jié)氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-04-芐基喋啶的組合。實(shí)施例7.將70mg分子量峰值為20000-40000的聚乳酸(PLGA，50:50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mgBMS-247550和10mg丁基硫堇硫肟，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%BMS-247550與10。/。丁基硫堇硫肟的注射用微球。然后將微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉和O.5%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為300cp-480cp(20°C-30°C時(shí))，該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為18-25天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為25-35天左右。實(shí)施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是分子量峰值為40000-60000的聚乳酸(PLGA，75:25)所不同的是所含抗癌有效成分為10%的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705與15y。的04-芐基葉酸的組合。實(shí)施例9將40mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為50:50)共聚物和30mg分子量峰值為10000-20000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg氮雜埃坡霉素B和10mg04-芐基葉酸，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%氮雜埃坡霉素B和10%04-節(jié)基葉酸的注射用微球。然后將微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉和15%山梨醇和O.2%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為24-35天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為28-40天左右。實(shí)施例IO加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所用緩釋輔料為40mg聚苯丙生(50:50)共聚物和30mg分子量峰值為20000-40000的PLGA(50:50)，所含抗癌有效成分為10-3(F。的埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705與10-40%的04-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-節(jié)氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-節(jié)氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-04-芐基喋啶的組合。實(shí)施例ll將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為30:70)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg7-氫氧基-星狀孢子素和20mg呋喃埃坡霉素D，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%7-氫氧基-星狀孢子素和20%呋喃埃坡霉素0的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為21-25天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20。/。的BMS-310705與10。/。的7-氫氧基-星狀孢子素、7-0-烷基-星狀孢子素、{3-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿的組合。實(shí)施例13將70mg分子量峰值為60000-80000的PLGA(50:50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mgBMS-310705和20mg新鬼臼霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%BMS-310705和20%新鬼臼霉素的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為25-30天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例ll、13相同，但所不同的是分子量峰值為40000的PLGA(70:25)，所含抗癌有效成分為10。/。的BMS-310705與20。/。的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環(huán)核喜樹堿或四并苯羧酰胺的組合。實(shí)施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-IOOOOO或100000-150000的聚乳酸(PLA);b)分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-IOOOOO或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50;c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc);d)10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40的對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或白蛋白膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-15相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇;c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質(zhì);e)0.1-0.5%吐溫20。實(shí)施例17加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例11-15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)5-30"/。的埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705與5-30%的7-氫氧基-星狀孢子素、7-o-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿的組合；(2)5-30"/。的埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705與5-30%的04-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-節(jié)氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-節(jié)氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-節(jié)氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-節(jié)氧基-s-三嗪或2-氨基-04-節(jié)基喋啶的組合；或(3)5-30"/。的埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、ixab印ilone、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D或BMS-310705與5-30%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-S-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的組合。本發(fā)明并不限定于所舉例的實(shí)施方式范圍內(nèi)，該實(shí)施方式旨在作為本發(fā)明個(gè)別的舉例說明。實(shí)際上，除本文所示和所述之外的本發(fā)明的各種改變，對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說都可從說明書和圖表中顯而易見。當(dāng)然這些改變應(yīng)在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。因此，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到前面的說明書著重公開了本發(fā)明的某些特定實(shí)施方式及對(duì)其所做的等同改變或替換都是在所附權(quán)利要求書所述的構(gòu)思和范圍內(nèi)。以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。權(quán)利要求權(quán)利要求1一種含埃坡霉素的抗癌緩釋劑，其特征是抗癌緩釋劑為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑0.0—30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分為埃坡霉素或埃坡霉素衍生物與選自DNA修復(fù)酶抑制劑的抗癌藥物的組合；緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量峰值選自5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-5，分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；d)聚苯丙生與聚乳酸或聚乙醇酸和羥基乙酸共聚物的組合；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或蛋白膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；所述之DNA修復(fù)酶抑制劑選自2-(嗎啡酚4基)苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)8苯基色酮、1-(2-羥基-4嗎啡酚4基苯基)橋亞乙基、激酶抑制劑、2氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環(huán)素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺、O-δ-氨氧丁基羥基胺、3氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4二氫甲氧異喹啉-1(2H)苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚合酶抑制劑、氨基取代的2芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫、三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、2芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基2甲基喹唑啉酮、2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環(huán)核喜樹堿或四并苯羧酰胺；所述之埃坡霉素或埃坡霉素衍生物選自埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、4去甲基-9-酮-埃坡霉素C、12，13-二氫-13-氧埃坡霉素C、21-氨基埃坡霉素B、26-氨基埃坡霉素B、21，26柖被F旅顧谺、9，10-去氫埃坡霉素B、10，11-氫埃坡霉素B、26，27鹵基埃坡霉素B、9位，10位，11位，14位，21位，26位分別被羥基取代的埃坡霉素B、21，26-二羥基埃坡霉素B、21-羥基-10，11去氫埃坡霉素B、4去甲基-9-酮-埃坡霉素B、4去甲基-9，10-二去氫埃坡霉素B、4去甲基-10，11-二去氫埃坡霉素B、6-去甲基-10，11-二去氫埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、21-羥基埃坡霉素B、26-羥基埃坡霉素B、26-氟埃坡霉素B、26-氨基埃坡霉素B、12，13位環(huán)丙基埃坡霉素B、12，13位環(huán)丁基埃坡霉素B、ixabepilone、氮雜埃坡霉素B、26-三氟-(E)-9，10-去氫-12，13-去氧埃坡霉素B、21和26位分別或同時(shí)被氨基取代的埃坡霉素D、9和10位去氫埃坡霉素D、10，11位去氫埃坡霉素D、26，27位被鹵素取代的埃坡霉素D、9位，10位，11位，14位，21位，26位分別被羥基取代的埃坡霉素D、21，26-二羥基埃坡霉素D、21-羥基-10，11去氫埃坡霉素D、4去甲基-9-酮-埃坡霉素D、4去甲基-9，10-二去氫埃坡霉素D、4去甲基-10，11-二去氫埃坡霉素D、6-去甲基-10，11-二去氫埃坡霉素D、21-羥基埃坡霉素D、21-氨基埃坡霉素D、26-羥基埃坡霉素D、26-氨基埃坡霉素D、26-氟埃坡霉素D、異埃坡霉素、異埃坡霉素D、9，10去氫埃坡霉素D、10，11去氫埃坡霉素D、呋喃埃坡霉素D、(E)-9，10-去氫-12，13-去氧埃坡霉素D、BMS-310705，6-乙基，16-氟，17-吡啶埃坡霉素，11，12-去氫-12，13-去氫-13-去氧埃坡霉素D、12，13-去氫-13-去氧埃坡霉素D、9-氧基埃坡霉素D或8-表-9-氧基埃坡霉素D中的一種或其組合；助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，選自下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素鈉；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.10.5％吐溫20；f)碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％吐溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％吐溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％吐溫80。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分及重量百分比為1-40%的埃坡霉素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、異埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、BMS-247550、氮雜埃坡霉素B、呋喃埃坡霉素D、BMS-310705與1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡口南-4-基、2-(4-嗎琳基)-S-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的組合。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋劑，其特征在于抗癌有效成分用于制備治療起源于人及動(dòng)物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤緩釋植入劑。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋劑，其特征在于所述抗癌緩釋植入劑的抗癌有效成分中埃坡霉素衍生物和抗癌藥物的重量比為l-9:l到l:1-9;緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-IOOOOO或100000-150000;b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-5，分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000;C)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷癸二酸為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。全文摘要一種含埃坡霉素的抗癌藥物緩釋劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒。抗癌有效成分為埃坡霉素、埃坡霉素衍生物、埃坡霉素B、埃坡霉素D及其與選自磷酸肌醇3-激酶抑制劑、嘧啶類似物和/或DNA修復(fù)酶抑制劑等抗癌藥的組合；緩釋輔料為聚乳酸及其共聚物、聚乙二醇、端羧基聚乳酸共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、聚苯丙生、聚乳酸等生物相容性高分子；助懸劑黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，選自羧甲基纖維素鈉等。抗癌有效成分及緩釋微球還可制成緩釋植入劑，經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置除能有效抑制腫瘤生長還可顯著增強(qiáng)放化療等非手術(shù)療法的療效。文檔編號(hào)A61P35/00GK101433520SQ20081030500公開日2009年5月20日申請(qǐng)日期2006年12月12日優(yōu)先權(quán)日2006年12月12日發(fā)明者娟孫,鄒會(huì)鳳申請(qǐng)人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司