專利名稱：：氯吡格雷的固體制劑及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及氯吡格雷的固體制劑及其制備方法。技術背景氯吡格雷(Clopidogrel)化學名稱為(+)—(S)—a—(o—氯苯基)一6，7—二氫噻吩并[3，2—c]吡啶一5(4H)-乙酸甲酯(化學式I)，其酯基易于水解產生沒有生物活性的酸(化學式II)。而且，右旋異構體在濕熱條件下可轉變?yōu)閹缀鯖]有活性的左旋異構體(化學式m)。其結構如下氯吡格雷選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結合及繼發(fā)的ADP介導的糖蛋白GPIIb/IIIa復合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷本身是一種無活性的前體藥物，在體內經肝細胞色素P450代謝轉化成活性代謝物發(fā)揮藥效。用于治療和預防各種血小板相關的血管疾病例如中風、腦動脈硬化、心肌梗塞、心絞痛、心律不齊、外周動脈疾病和伯格氏病。另氯吡格雷具有顯著的抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。減少了動脈阻塞的機會，達到預防中風和心臟病發(fā)作的療效，并能有效地治療和預防動脈粥樣硬化。氯吡格雷通常以氯吡格雷硫酸鹽形式(化學式IV，結構式如下)給藥，現上市的主要以片劑形式出售。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV)美國專利申請US4591592(1986.05.27)公開了氯吡格雷和安息香酸、酒石酸或富馬酸作抗氧劑和硬脂酸鎂混合采用濕法制粒壓片解決氯吡格雷的降解的問題。美國專利申請US5520928(1996.05.28)公開了采用硬脂酸替代硬脂酸鎂作為片劑的潤滑劑的處方，片劑采用干法壓片解決氯吡格雷降解的問題。國際專利申請W00001364(2000.01.13)公開了用聚乙二醇代替硬脂酸鎂作潤滑劑，采用濕法制粒，解決氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的問題。國際專利申請W02005/070464(2005.08.04)公開了通過使用氫化植物油和羧甲基淀粉鈉合用作為潤滑劑采用直接壓片法克服片劑中的氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的問題。中國專利申請CN200610063151.7(2007.03.28)公開了使用微粉硅膠和甘油棕櫚酸硬脂酸脂作為潤滑劑，通過研磨等量遞增法可以減少氯吡格雷左旋異構體的產生，采用直接壓片增加固體制劑的穩(wěn)定性和安全性。還有一些如EP1310245B1(2001.11.9)公開了潤滑劑采用硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉代替硬脂酸鎂進行壓片，防止氯吡格雷降解。實際上，前述專利都不能完全解決氯吡格雷降解的問題，氯吡格雷硫酸鹽片劑中有活性的右旋異構體會轉化為氯吡格雷左旋異構體和氯吡格雷酸，二者幾乎都沒有抗血小板凝聚的作用，而且其動物實驗結果顯示毒性顯著高于氯吡格雷右旋異構體。臨床上氯吡格雷主要用于心臟和血管支架的高風險手術中，即氯吡格雷左旋異構體的含量稍有增加，對手術的成功就有很大的影響，密切關聯著患者的生命健康。所以嚴格控制氯吡格雷的左旋異構體和氯吡格雷酸的含量是控制生產質量的重要指標。提高臨床上的安全性和穩(wěn)定性。因此急需尋求能克服氯吡格雷的右旋異構體轉化為左旋異構體，以及氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的方法。
發(fā)明內容本發(fā)明所解決的技術問題是防止氯吡格雷的右旋異構體轉化為左旋異構體，以及氯吡格雷降解為氯吡格雷酸。解決本發(fā)明技術問題是通過以下技術方案實現的即將氯吡格雷或其衍生物與e-環(huán)糊精混合粉碎過篩后，再按照常規(guī)制備固體制劑的方法進行制備。其中，氯吡格雷的衍生物可采用氯吡格雷鹽酸鹽、氯吡格雷氫溴酸鹽、氯吡格雷硫酸鹽、氯吡格雷樟腦磺酸鹽、氯吡格雷萘磺酸鹽、氯吡格雷苯磺酸鹽、氯吡格雷對甲苯磺酸鹽、氯吡格雷草酸鹽等，目前因氯吡格雷硫酸鹽經過長期臨床追蹤，相對更為安全，本發(fā)明優(yōu)選氯吡格雷硫酸鹽。氯吡格雷硫酸鹽與e-環(huán)糊精的重量配比為氯吡格雷硫酸鹽i份，e-環(huán)糊精o.33份。本發(fā)明固體制劑還含有潤滑劑，潤滑劑與氯吡格雷硫酸鹽的重量配比為潤滑劑o.l1.95份、氯吡格雷硫酸鹽l份；其中潤滑劑是由亮氨酸、氯化鈉中的一種或兩種混合組成；亮氨酸、氯化鈉兩兩混合使用時，其重量配比為亮氨酸O.11.2份、氯化鈉O.150.75份。采用上述潤滑劑配合e-環(huán)糊精可有效的降低氯吡格雷降解為氯吡格雷酸或氯吡格雷左旋異構體。本發(fā)明氯吡格雷的固體制劑，是將氯吡格雷或其衍生物與e-環(huán)糊精混合粉碎過篩后，加入潤滑劑，以及常規(guī)的填充劑、粘合劑、崩解劑，按照常規(guī)制備固體制劑的方法進行制備，適用的劑型為片劑、膠囊劑或顆粒劑。制備過程中可采用的制粒方法有干法制粒、濕法制粒。制粒過后可按照相應制備方法制備片劑、膠囊劑或顆粒劑。具體地，潤滑劑為亮氨酸、氯化鈉中的一種或兩種混合；填充劑為乳糖、預膠化淀粉、甘露醇的一種或幾種混合；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、淀粉漿、羥丙甲基纖維素或水一醇比為任意比的溶液中的一種或幾種混合；崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉的一種或幾種混合。可采用的制備方法如下一、干法制粒后壓片、裝膠囊或封裝以氯吡格雷硫酸鹽為主藥和e-環(huán)糊精混合粉碎過篩(100目以上)，再和無水乳糖干法壓片，具體制備工藝如下a、先將氯吡格雷硫酸鹽與e-環(huán)糊精粉碎過篩ioo-2oo目，然后和無水乳糖、微粉硅膠混合均勻壓片，將所得片劑粉碎后過篩制粒；B、將步驟A所得的顆粒與聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、交聯聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉和亮氨酸混合均勻后直接壓制得到片劑或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中。所得素片可用包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重23%。二、混合后直接壓片、直接裝膠囊或直接封裝將氯吡格雷硫酸鹽和e-環(huán)糊精的粉碎過ioo目篩以上、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、微粉硅膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉和亮氨酸混合均勻后直接壓制得到片劑或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中。所得素片可用包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重23%。三、濕法制粒后壓片、裝膠囊或封裝A、將氯吡格雷硫酸鹽和e-環(huán)糊精粉碎過ioo2oo目篩物、乳糖和預膠化淀粉按等量遞加混合均勻，用聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑制軟材，擠壓得到顆粒；B、將步驟A所得顆粒于50—6(TC干燥，水分控制至1一3%;c、將步驟b所得干燥的顆粒經過篩整粒后加入微粉硅膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮和亮氨酸混合均勻壓片或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中。所得素片可用包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重23%。實驗數據說明，采用不同的制劑方法對本發(fā)明固體制劑的穩(wěn)定性沒有影響，故可根據實際設備情形選擇上述制備方法進行制備。e-環(huán)糊精作為主藥包裹劑，與氯吡格雷混合采用粉碎過篩的方法對氯吡格雷進行預處理，可以有效的防止氯吡格雷硫酸鹽降解的問題，提高氯吡格雷硫酸鹽右旋異構體的穩(wěn)定性。采用過粉碎過篩的處理方式，藥物的溶出增加，可以促進藥物在體內的吸收。粉碎粒度易控制在可過100目篩，因粉碎得越細，越利于藥物的溶出，但為了使粉末有足夠的流動性，故宜控制粒度為100200目，優(yōu)選120目。另粉碎溫度宜控制在4(TC以下防止氯吡格雷降解。使用亮氨酸作為潤滑劑，可以代替堿金屬或堿土金屬鹽類的潤滑劑，可以防止氯吡格雷被降解。亮氨酸、氯化鈉兩者之一或兩兩混合后與e-環(huán)糊精合用于該固體制劑中，協(xié)同防止氯吡格雷被降解，提高該固體制劑的穩(wěn)定性和安全性。穩(wěn)定性實驗結果顯示本發(fā)明氯吡格雷的固體制劑中的氯吡格雷左旋異構體和氯吡格雷酸在長期存放及加速實驗時并沒有明顯增加，穩(wěn)定性較好。200810305453.x說明書第5/13頁顯然，根據本發(fā)明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內容所實現的技術均屬于本發(fā)明的范圍。具體實施方式以下通過對本發(fā)明具體實施方式的描述說明但不限制本發(fā)明。表1(單位S)例子名稱^\實施例1實施例2實施例3實施例4實施例實施例氯吡格雷硫酸鹽32.632.632.6989832.6p-環(huán)糊精15508530〃〃預膠化淀粉20〃〃〃1010乳糖10〃〃602040甘露醇〃20〃〃50〃pvp/m4333863交聯pvp1058181510微粉硅膠10615203氯化鈉〃1525〃〃〃亮氨酸2010〃2040〃硬脂酸〃〃〃〃〃表2(4敏g)名稱^\實施例7實施例8實施例9實施例10實施例11實施例12氯吡格雷硫酸鹽32.632.632.697.87597.87597.875^-環(huán)糊精212121787880預膠化淀粉〃〃10〃〃20乳糖181618323030甘露醇〃〃〃〃〃〃PVP/VA645Q.s1315Q.s交聯PVP8201818微粉硅膠5〃151215氯化鈉55〃5〃亮氨酸88202018硬脂酸〃〃〃〃〃〃表1和表2中的組分為制備1000片片劑、或1000粒膠囊、或1000袋顆粒劑的用量。詳細制8備方法如下實施例l的制備方法1)將氯吡格雷硫酸鹽與e-環(huán)糊精粉碎過篩i2o目然后和預膠化淀粉、微粉硅膠和無水乳糖混合均勻壓片，將所得片劑粉碎后過30目篩制粒；2)將操作l)所得的顆粒與聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、交聯聚乙烯吡咯烷酮和亮氨酸混合均勻后直接壓制得到片劑或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中；3)所得素片用OpadryII包衣粉包裹上薄膜衣，包衣溫度5(TC，包衣后增重2.3%。實施例2的制備方法1)將氯吡格雷硫酸鹽和e-環(huán)糊精的粉碎過100目篩物、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、微粉硅膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉和亮氨酸混合均勻后直接壓制得到片劑或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中；2)所得素片用OpadryII包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.5%。實施例3的制備方法1)將氯吡格雷硫酸鹽和e-環(huán)糊精的粉碎過100目篩后與聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、微粉硅膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉混合均勻后直接壓制得到片劑或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中；2)所得素片用OpadryII包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.5%。實施例4的制備方法1)將氯吡格雷硫酸鹽與e-環(huán)糊精粉碎過篩i2o目，然后和無水乳糖、微粉硅膠混合均勻壓片，將所得片劑粉碎后過30目篩制粒；2)將操作l)所得的顆粒與聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、交聯聚乙烯吡咯烷酮和亮氨酸混合均勻后直接壓制得到片劑或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中；3)所得素片用OpadryII包衣粉包裹上薄膜衣，包衣溫度5(TC，包衣后增重2.2%。實施例5的制備方法1)將氯吡格雷硫酸鹽粉碎過100目篩，與乳糖、預膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、微粉硅膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和亮氨酸混合均勻后直接壓制得到片劑或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中；2)所得素片用OpadryII包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.1%。實施例6的制備方法1)將氯吡格雷硫酸鹽粉碎過100200目篩后與乳糖、預膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、微粉硅膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸混合均勻后直接壓制得到片劑或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中；2)所得素片用OpadryII包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.5%。實施例7的制備方法1)將氯吡格雷硫酸鹽與e-環(huán)糊精粉碎過篩120目后與微粉硅膠、無水乳糖混合均勻壓片，將所得片劑粉碎后過30目篩制粒；2)將操作l)所得的顆粒與聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、交聯聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉和亮氨酸混合均勻后直接壓制得到片劑或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中；3)所得素片用OpadryII包衣粉包裹上薄膜衣，包衣溫度5(TC，包衣后增重2.3%。實施例8的制備方法1)將氯吡格雷硫酸鹽和e-環(huán)糊精的粉碎過ioo目篩后與乳糖、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、微粉硅膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉和亮氨酸混合均勻后直接壓制得到片劑或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中；2)所得素片用OpadryII包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.5%。實施例9的制備方法1)將氯吡格雷硫酸鹽和e-環(huán)糊精粉碎過100200目篩后與乳糖和預膠化淀粉按等量遞加混合均勻，用含5%聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑制軟材，擠壓得到顆粒；2)將操作l)所得顆粒于50—6(TC干燥，水分控制1一3%;3)將操作2)所得干燥的顆粒經過30目篩整粒后加入微粉硅膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮和亮氨酸混合均勻壓片或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中；4)所得素片用OpadryII包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.7%。實施例10的制備方法1)將氯吡格雷硫酸鹽與e-環(huán)糊精粉碎過篩120目然后和微粉硅膠、無水乳糖混合均勻壓片，將所得片劑粉碎后過30目篩制粒；2)將操作l)所得的顆粒與聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、交聯聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉和亮氨酸混合均勻后直接壓制得到片劑或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中；3)所得素片用OpadryII包衣粉包裹上薄膜衣，包衣溫度5(TC，包衣后增重2.2%。實施例ll的制備方法i)將氯吡格雷硫酸鹽和e-環(huán)糊精的粉碎過ioo目篩后與乳糖、聚乙烯吡咯烷酮共聚物VA64、微粉硅膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉和亮氨酸混合均勻后直接壓制得到片劑或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中；2)所得素片用OpadryII包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.1%。實施例12的制備方法1)將氯吡格雷硫酸鹽和e-環(huán)糊精粉碎過100200目篩后與乳糖和預膠化淀粉按等量遞加混合均勻，用含5%聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑制軟材，擠壓得到顆粒；2)將操作l)所得顆粒于50—6(TC干燥，水分控制1一3%;3)將操作2)所得干燥的顆粒經過30目篩整粒后加入微粉硅膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮和亮氨酸混合均勻壓片或填充灌裝膠囊殼或直接封入鋁塑復合膜袋中；4)所得素片用OpadryII包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后控制增重2.4%。通過壓片的結果顯示實施例3出片不順利，在制備過程中加入亮氨酸有助于改善壓片考察實施例l-6所得樣品參照中國藥典二部2005版的影響因素試驗原則的要求。進行光照、高溫(4CTC、60°C)、高濕(75%、92.5%)試驗。其中雜質A為氯吡格雷酸(下同)，雜質B為氯吡格雷左旋異構體(下同)。一、光照試驗將實施例l-6所得的片劑置于培養(yǎng)皿中，置于注射劑澄明度檢測儀下，在5、IO天取樣測定。光照度40001x;距光源距離50mm。試驗結果見表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>二、高溫試驗將實施例l-6所得的片劑置于培養(yǎng)皿中，分別放在4(TC、6(TC的恒溫箱中，在5、IO天取樣測定。試驗結果見表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>三、高濕試驗將本發(fā)明實施例l-6所得的片劑置于培養(yǎng)皿中，分別放在相對濕度75士5%、相對濕度92.5士5X的25。C恒溫箱中，在5、IO天取樣測定。試驗結果見表5。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>上述結果顯示本發(fā)明實施例l-6在影響因素考察中，對光照10天、6(TC高溫10天、92.5濕度io天有關物質和含量有一定的變化。特別是實施例中沒有加入e—環(huán)糊精和亮氨酸的情況變化比較顯著，其中加入e-環(huán)糊精的穩(wěn)定性好于亮氨酸。合用e-環(huán)糊精和亮氨酸，其含量和有關物質較單用e-環(huán)糊精或亮氨酸沒有顯著的變化，其穩(wěn)定性更好。四、溶出度的試驗參照硫酸氫氯吡格雷片的質量標準[WSl-(X-475)-2003Z]進行溶出度的試驗1)取實施例7-12所得片劑，按照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第三法)，以鹽酸溶液(0.9—1000)150ml為溶劑，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液20ml，濾過。照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，在270nm的波長處測定吸收度；另精密稱取硫酸氯吡格雷對照品適量，用上述溶劑定量溶解并稀釋制成每lml中約含0.2mg的溶液，同法測定吸收度，測定結果與0.7664相乘，計算出每片的溶出量，限度為標示量的75%。應符合規(guī)定。其他應符合片劑項下有關的各項規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IA)。(適用于每片含25mg氯吡格雷)2)取實施例7-12所得片劑，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第三法)，以鹽酸溶液(0.9—1000)200ml為溶劑，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，用鹽酸溶液(0.9—1000)稀釋到10ml。照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，在270nm的波長處測定吸收度；另精密稱取硫酸氯吡格雷對照品適量，用上述溶劑定量溶解并稀釋制成每lml中約含0.2mg的溶液，同法測定吸收度，測定結果與0.7664相乘，計算出每片的溶出量，限度為標示量的75%。應符合規(guī)定。其他應符合片劑項下有關的各項規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IA)。(適用于每片含75mg氯吡格雷)試驗結果見表6:表6<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>結杲顯示本發(fā)明各個實施例的溶出度符合質量標《乾的要求。五、穩(wěn)定性測試參照中國藥典2005版附錄XIXC有關穩(wěn)定性試驗指導原則的要求，對本發(fā)明實施例7-12所得片劑取樣進行1、加速試驗；2、長期試驗。其中有關物質和含量的試驗參照美國藥典USP29版硫酸氫氯吡格雷片的質量標準進行[ULTR0NES-OVM為填充劑(4.6nmX15cm)，柱溫25°C，檢測波長為220nm。流動相O.01mol/L的磷酸二氫鉀溶液乙腈=75:25，流速為1.Oml/min]。1、加速試驗將本發(fā)明實施例7-12所得片劑按照上市包裝分別置于40±2°C、相對濕度75±5%的恒溫恒濕箱中，分別于1月、3月、6月取樣測定。結果如下表7。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>2、長期試驗將本發(fā)明施例7-12按照上市包裝分別置于25±2°C、相對濕度60±10%的恒溫恒濕箱中，分別于1月、3月、6月取樣測定。結果如下表8。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>權利要求權利要求1氯吡格雷的固體制劑，其特征在于將氯吡格雷或其衍生物與β環(huán)糊精混合粉碎過篩后，再按照常規(guī)制備氯吡格雷的固體制劑的方法進行制備。全文摘要本發(fā)明涉及氯吡格雷的固體制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥領域。本發(fā)明所解決的技術問題是防止氯吡格雷的右旋異構體轉化為左旋異構體，以及氯吡格雷降解為氯吡格雷酸。具體地，是通過將氯吡格雷或其衍生物與β-環(huán)糊精混合粉碎過篩后，再按照常規(guī)制備固體制劑的方法進行制備而實現的。β-環(huán)糊精作為主藥包裹劑，可以有效的防止氯吡格雷硫酸鹽降解的問題，提高氯吡格雷硫酸鹽右旋異構體的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性實驗結果顯示本發(fā)明氯吡格雷的固體制劑中的氯吡格雷左旋異構體和氯吡格雷酸在長期存放及加速實驗時并沒有明顯增加，穩(wěn)定性好，臨床應用更安全。文檔編號A61K47/40GK101390856SQ20081030545公開日2009年3月25日申請日期2008年11月10日優(yōu)先權日2008年11月10日發(fā)明者林安,霜方,坤江,胡顯剛,許輝川申請人:重慶萊美藥業(yè)股份有限公司