專利名稱：醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥組合物，更詳細(xì)而言，涉及適于作為放射線增 敏劑用注射劑的醫(yī)藥組合物。
已知2-硝基咪唑衍生物由于能提高具有抗放射性的低氧性癌細(xì)胞 的放射線敏感性，因此在癌放射線療法中，是作為放射線增敏劑而有用 的藥劑。
在2-硝基咪唑衍生物中，特別是下式(l)
所示的1- (1-羥甲基-2， 3-二羥基丙基)氧甲基-2-硝基咪唑(以 下也稱為化合物(l))，由于親水性高，幾乎不存在向神經(jīng)細(xì)胞的移行 性，因此作為沒有中樞毒性的放射線增敏劑而知悉(專利文獻(xiàn)2~3)。
另外，化合物(1)除了對(duì)低氧性細(xì)胞的放射線增敏作用以外，還 具有去除核酸氫氧化物作用(專利文獻(xiàn)4)、凋亡'信號(hào)保持作用(專利 文獻(xiàn)5)等，是在癌治療中有用的藥劑。
化合物(1)具有2個(gè)不對(duì)稱碳原子，存在RR體、SS體、SR體、 RS體四種立體異構(gòu)體，現(xiàn)在考慮在臨床應(yīng)用的是SR體和RS體的外消 旋體。
背景技術(shù)：
這些化合物(1)都具有結(jié)晶性優(yōu)異、具有水溶性和脂溶性、腫瘤 親和性高等的特性，據(jù)稱這是由于非環(huán)狀糖核苷類似結(jié)構(gòu)所致。
然而，化合物(1)由于結(jié)晶性良好，是親水親油性，為了溶解在 水性載體中，有必要破壞結(jié)晶結(jié)構(gòu)進(jìn)行溶解，因此必需進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的 加熱、振蕩，考慮到放射線照射的準(zhǔn)備等，存在損害操作性的問題。另 外，這些操作也存在可能對(duì)制劑的穩(wěn)定性帶來壞影響的問題。
進(jìn)而，由于化合物(1)的水性載體溶液的穩(wěn)定性在室溫以上容易
受損，因而必須進(jìn)行5"C等的低溫保存，存在低溫保存條件進(jìn)一步限制 溶解性的問題。
而且，即使是凍干制劑，也有少量含有的水分對(duì)穩(wěn)定性影響大的問題。
另一方面，已知肌酸酐作為醫(yī)藥組合物的任意成分，例如，已知使 其與難溶于水的化合物形成固溶體，進(jìn)行非晶質(zhì)化，有改良在水中的分
散'溶解速度的作用(專利文獻(xiàn)6)，但還不知道對(duì)化合物溶解度本身有 影響。
專利文獻(xiàn)l:特開平3 - 223258號(hào)爿>才艮 專利文獻(xiàn)2: WO1994/014778 專利文獻(xiàn)3:特開2003 - 321459號(hào) >才艮 專利文獻(xiàn)4:特開2005 - 27515號(hào)z^才艮 專利文獻(xiàn)5:特開平9 - 77667號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)6: WO1997/0678
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種醫(yī)藥組合物，其在水性栽體中的溶解 性高，且含有穩(wěn)定性高的化合物(1)。
本發(fā)明人等為了提高化合物(1)的溶解性和穩(wěn)定性，反復(fù)精心研
4所示立體結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體和下式(3)
5
OH (1)
所示的1- (1-羥甲基-2， 3-二羥基丙基)氧甲基-2-硝基咪唑、 和相對(duì)于該化合物1質(zhì)量份為0.001 ~ 1質(zhì)量份的肌酸酐。
(2).根據(jù)(1)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，式(1)所示的 化合物為下式(2)
究努力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過在化合物(1)中配合相對(duì)于該化合物(1)1 質(zhì)量份為0.001 ~1質(zhì)量份的肌酸酐，可以得到在水性載體中溶解性高、 且穩(wěn)定性高的醫(yī)藥組合物，進(jìn)而還發(fā)現(xiàn)，該醫(yī)藥組合物具有良好的放射 線增敏效果，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明如下所示。
(1). 一種醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有下式(1<formula>formula see original document page 6</formula>所示立體結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體的RS SR外消旋體。
(3 ).根據(jù)(1)或(2 )所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，是注射劑。
(4).根據(jù)(1) ~ (3)中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于， 是式(1)所示化合物的濃度為5~ 10質(zhì)量％的溶液形態(tài)。
根據(jù)本發(fā)明，可以提供使化合物(1)的注射制劑的溶解性和穩(wěn)定 性提高的方法。另外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物作為放射線增敏劑特別有用。


圖1:表示本發(fā)明醫(yī)藥組合物的穩(wěn)定性的圖。 圖2:表示本發(fā)明醫(yī)藥組合物的穩(wěn)定性的圖。 圖3:表示本發(fā)明醫(yī)藥組合物的放射線增敏效果的圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物含有化合物(1)作為必須成分。該化合物(1) 存在RS體、SR體、RR體、SS體4種立體異構(gòu)體，但在本發(fā)明的醫(yī) 藥組合物中，可以使用這些光學(xué)活性體，也可以使用光學(xué)活性體混合而 成的外消旋體等的混合物。其中，從放射線增敏效果的角度講，優(yōu)選式 (2)所示立體結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體和式(3)所示立體結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體的RS 'SR 外消旋體。
所述化合物可以根據(jù)專利文獻(xiàn)1或?qū)＠墨I(xiàn)2中所述的方法來制 造，例如，可以在路易斯酸的存在下，使2-硝基-l-三甲基曱硅烷基 咪唑和2-乙酰氧基甲氧基-1， 3， 4-三乙酰氧基丁烷縮合，然后，通過與甲醇鈉等反應(yīng)進(jìn)行脫乙酰化來制造。此時(shí)，2-乙酰氧基甲氧基—1 ， 3, 4-三乙酰氧基丁烷的立體特性也反映在最終產(chǎn)物化合物(1)中。
在本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中，相對(duì)于醫(yī)藥組合物的總量，化合物(1) 的含量?jī)?yōu)選3 ~ 10質(zhì)量％ ，更優(yōu)選4 ~ 8質(zhì)量％ ，進(jìn)而優(yōu)選5 ~ 8質(zhì)量o/o 。
如果比這少，則從放射線增敏效果的角度講不優(yōu)選，另外，如果比 這多，則從放射線增敏效果及溶解性的角度講不優(yōu)選。
在本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中，化合物(1)的標(biāo)準(zhǔn)給藥量，例如為， 成年男子1人每一次1 ~ 10g。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的特征在于，含有肌酸酐作為必須成分。相對(duì) 于化合物(1)1質(zhì)量份，肌酸酐的含量為0.001 ~ 1質(zhì)量份，優(yōu)選0.002 ~ O.l質(zhì)量份，更優(yōu)選0.004 ~ 0.04質(zhì)量份。所述成分在水、生理鹽水等媒 介物的存在下，使化合物(1)在媒介物中的溶解性提高，具有在短時(shí) 間使之溶解的作用。因此，可以將用于溶解的加熱時(shí)間等縮短，可以將 制劑中的化合物(1)維持穩(wěn)定。
相對(duì)于制劑總量，肌酸酐優(yōu)選含有0.005 ~ 5質(zhì)量％ ,特別優(yōu)選0.01 ~ 1質(zhì)量％。如果比這過少，則有時(shí)難以取得穩(wěn)定性提高效果，如果過多， 則有時(shí)會(huì)損害給藥時(shí)的操作性。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物含有上述必須成分，優(yōu)選用于癌治療用，特別 是用放射線進(jìn)行癌治療中的、提高低氧性癌細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性的目 的。作為癌的種類，可以優(yōu)選例示肺癌、胰腺癌。
作為制劑，可以是經(jīng)口給藥制劑、注射制劑的任一種，從代謝快的 角度講，優(yōu)選注射制劑。作為該注射制劑，優(yōu)選點(diǎn)滴給藥用的制劑。這 是由于，作為有效成分的化合物(1)的給藥量多，因而給藥所必需的 制劑量變多，對(duì)于一次給藥來說有時(shí)會(huì)發(fā)生危險(xiǎn)。作為這樣的注射用制 劑，可以是溶液形態(tài)，也可以是凍干形態(tài)，沒有特別限制，但從能得到 穩(wěn)定的溶解性的角度講，優(yōu)選溶液形態(tài)。
在溶液形態(tài)中，作為媒介物，只要是水性載體即可，可以優(yōu)選例示 純水、生理鹽水、可進(jìn)行等滲處理的葡萄糖溶液等。
7本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中，除了上述必須成分以外，根據(jù)需要，在無 損本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，可以含有在醫(yī)藥制劑中通常使用的任意的制劑 成分。
作為這樣的任意成分，可以例示出，聚乙二醇那樣的多元醇類、氯 化鈉那樣的等滲調(diào)節(jié)劑、磷酸鹽那樣的緩沖劑、結(jié)晶纖維素或淀粉那樣 的賦形劑、聚氧乙烯氫化蓖麻油那樣的非離子表面活性劑、十二烷基硫 酸鈉那樣的陰離子表面活性劑、阿拉伯膠那樣的增粘多糖類、硬脂酸鎂 那樣的潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味矯臭劑、羥丙基纖維素那樣的粘合劑、
"EUDRAGIT"(注冊(cè)商標(biāo))那樣的被覆劑等。在溶液形態(tài)的注射用醫(yī) 藥組合物中，特別優(yōu)選的形態(tài)是，不含有除了必須成分和媒介物以外的 成分的形態(tài)。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以通過用常規(guī)方法處理上述必須成分、任意 成分來制造。
實(shí)施例
下面，舉出實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于此。 實(shí)施例1
根據(jù)以下所示的配方，制造作為本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的點(diǎn)滴給藥用 的注射液制劑。即，將配方成分在30"C下邊攪拌邊使之溶解，同時(shí)測(cè)量 溶解所需要的時(shí)間。溶解所需要的時(shí)間示于表2中。由此可知，本發(fā)明 的醫(yī)藥組合物具有使1- (1-羥曱基-2, 3-二羥基丙基)氧甲基-2 -硝基咪唑(化合物l)的溶解性提高的作用。另外，對(duì)照例l為未添 加肌酸酐的情況。
表l
___
" 6g 表2中記載的量 使總量成為100ml地加入
化合物(l) 肌酸酐 水
表2樣品肌酸酐的質(zhì)量(g)溶解所需要的時(shí)間(分鐘)
醫(yī)藥組合物l0.0525
醫(yī)藥組合物20.125
醫(yī)藥組合物30.220
對(duì)照例l030
將它們?cè)?0t:進(jìn)行放置，結(jié)果到5小時(shí)未發(fā)現(xiàn)變化，而在22小時(shí) 后發(fā)現(xiàn)析出。析出量為，對(duì)照例1>醫(yī)藥組合物1>醫(yī)藥組合物2>醫(yī)藥組 合物3的順序。
實(shí)施例2
與實(shí)施例1同樣，按照以下所示的配方，制造作為本發(fā)明的醫(yī)藥組 合物的點(diǎn)滴給藥用的注射劑(醫(yī)藥組合物4~6)。
表3
成分_^_
化合物(1 ) 5g 肌酸酐 表4中記栽的量 _4吏總量成為10 Om 1地加入
表4
"^品肌酸酐的質(zhì)量(g)
醫(yī)藥組合物40.02
醫(yī)藥l且合物50.1
醫(yī)藥組合物60.2
對(duì)照例20
實(shí)施例3 <試驗(yàn)例1>
將上述醫(yī)藥組合物4~ 6、對(duì)照例2在55匸的嚴(yán)酷條件下保存9天， 用HPLC測(cè)定化合物(1)的含量，用5除它再乘以100，算出含有率 (% )。結(jié)果示于圖1中。明確本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的穩(wěn)定性優(yōu)異。另 外，HPLC的條件為，ODS柱4.6mmx250mm、柱溫40X:、流速lml/ 分鐘、流動(dòng)相1%甲醇水溶液、紫外檢測(cè)部320nm。
9實(shí)施例4
按照以下所示的配方，制作溶液，以無菌狀態(tài)將其填充于管形瓶， 將其凍干，得到本發(fā)明的醫(yī)藥組合物7，其是含有微細(xì)結(jié)晶的無定形的 注射用凍干制劑。
表5
成分
化合物(l) 肌酸酐
Ji_
實(shí)施例5 <試驗(yàn)例2>
將醫(yī)藥組合物6和醫(yī)藥組合物7以及對(duì)照例2在55"C下保存5天， 與實(shí)施例3同樣地算出含有率。結(jié)果示于圖2中。在凍干制劑中也同樣 地得到穩(wěn)定性提高效果。
實(shí)施例6
<試驗(yàn)例3>
使用小鼠扁平上皮癌細(xì)胞SCCVII，用微核(Micronucleus )法研 究放射線增敏效果。將小鼠扁平上皮癌細(xì)胞SCCVII以95%N2+5%C02 通氣20分鐘，形成低氧狀態(tài)后，在PBS及下面所示制劑的存在下照射 X射線(O、 1、 2、 3Gy)。制劑為，實(shí)施例2的對(duì)照例2、醫(yī)藥組合物6、 將醫(yī)藥組合物6的肌酸酐換成水楊酸鈉的比較例1、換成苯甲酸鈉的比 較例2。照射后，洗凈細(xì)胞，在細(xì)胞松弛素B存在的條件下培養(yǎng)約24 小時(shí)，形成雙核細(xì)胞。將其固定、進(jìn)行熒光染色，計(jì)數(shù)雙核細(xì)胞數(shù)和微 小核數(shù)，求出微小核發(fā)生頻率。結(jié)果示于圖3中。
圖3中，肌酸酐表示醫(yī)藥組合物6，水楊酸鈉表示比較例1，苯甲 酸鈉表示比較例2。對(duì)于PBS及任意的制劑，在非照射組中，微小核發(fā) 生頻率未發(fā)現(xiàn)變化，未發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞的直接影響。即，未發(fā)現(xiàn)由于加入肌
5g 0. 2g
使總量成為10 Oml地加入
10酸酐等添加劑而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生直接的毒性。另外，在照射組中，任意制劑
都出現(xiàn)了低氧放射線增敏效果，但如果與未加入添加劑的對(duì)照例2相比， 可知只有本發(fā)明的制劑即醫(yī)藥組合物6未給增敏效果帶來變化。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性
本發(fā)明可以在醫(yī)藥領(lǐng)域、其它醫(yī)療領(lǐng)域中應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有下式(1)所示的1-(1-羥甲基-2，3-二羥基丙基)氧甲基-2-硝基咪唑、和相對(duì)于該化合物1質(zhì)量份為0.001～1質(zhì)量份的肌酸酐。
2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，式(1)所示 的化合物為下式(2)所示立體結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體和下式(3)(3)所示立體結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體的RS SR外消旋體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，是注射劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于， 是式(1)所示化合物的濃度為5~10質(zhì)量。/。的溶液形態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，其在水性載體中的溶解性高，且含有穩(wěn)定性高的2-硝基咪唑衍生物。一種醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有1-(1-羥甲基-2，3-二羥基丙基)氧甲基-2-硝基咪唑、和相對(duì)于該化合物1質(zhì)量份為0.001～1質(zhì)量份的肌酸酐。
文檔編號(hào)A61K31/4168GK101541324SQ20088000022
公開日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2008年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月14日
發(fā)明者久保田信雄, 小林直子, 村上泰志, 西尾東 申請(qǐng)人:株式會(huì)社寶麗制藥