專利名稱：作為血管生成抑制劑的螺取代化合物的制作方法
作為血管生成抑希擠啲螺取代化合物該申請(qǐng)要求提交于2007年3月14日的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/894,693和提交 于2007年6月4日的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/941,699的利益。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及螺(四碳)取代的化合物，它們的制備方法，含有它們作為活 性成分的藥物組合物，治療與血管生成相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，比如與蛋白 質(zhì)酪氨酸激酶相關(guān)的癌癥，涉及它們作為用于在比如人類的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生 抑制酪氨酸激酶還原作用的作用的藥物的用途。發(fā)明背景受體酪氨酸激酶是橫跨細(xì)胞膜的較大的酶，并且其具有生長因子的胞外 結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域和起激酶作用從而在蛋白質(zhì)中磷酸化具體酪氨酸殘基并 且由此影響細(xì)胞增殖的胞內(nèi)部分。酪氨酸激酶可以分類為生長因子受體(例 如EGFR、 PDGFR、 FGFR和erbB2)或者非受體(例如c-src和bcr-abl)激 酶。所述激酶可以在一般人類癌癥中異常表達(dá)，所述一般人類癌癥比如乳腺 癌、胃腸道癌癥(比如結(jié)腸、直腸或者胃癌)、血癌和卵巢癌、支氣管癌癥或 者胰癌。異常的erbB2活性與乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰癌、胃癌和結(jié)腸癌 具有復(fù)雜的聯(lián)系。正常的血管生成在多種過程中起著重要作用，包括胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合 和幾種雌性組分的再生功能。不期望或者病理血管形成與疾病狀態(tài)相關(guān)，包 括糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、癌癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粥瘤。腫瘤血管形成、 新血管的形成和它們的滲透性主要通過(源于腫瘤的)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因 子(VEGF)調(diào)節(jié)，其經(jīng)至少兩種不同的受體發(fā)揮作用VEGF-R1 (FIt-l); 和VEGF-R2 (KDR， FIk-l)。 VEGF KDR受體對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是高度特異的 (Endocr. Rev. 1992， 13， 18; FASEBJ. 1999， 13， 9)。多種人類腫瘤，特別是神經(jīng)膠質(zhì)瘤和惡性腫瘤，高水平表達(dá)VEGF和它的受體。由此產(chǎn)生了以下假設(shè)，腫瘤細(xì)胞釋放的VEGF以旁泌性方式刺激血液微血管的生長和腫瘤內(nèi)皮增殖，和通過改良的血液供應(yīng)，促進(jìn)腫瘤生長。VEGF在體內(nèi)作為腫瘤血管生成因子的作用的直接證據(jù)在抑制VEGF表達(dá)或者VEGF活性的研究中己經(jīng)得到了表明。這由抗-VEGF抗體、抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的支配性-陰性VEGFR-2變種和反義-VEGF RNA技術(shù)實(shí)現(xiàn)。由于抑制腫瘤血管形成的結(jié)果，所有這些途徑都導(dǎo)致體內(nèi)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系或者其它腫瘤細(xì)胞系的生長降低。
三種主要的機(jī)制在抗腫瘤的血管生成抑制劑的活性中起著重要作用1)抑制血管生長，特別是毛細(xì)管生長成血管靜止瘤，從而由于細(xì)胞死亡和增殖之間實(shí)現(xiàn)的平衡而導(dǎo)致不存在網(wǎng)狀腫瘤生長；2)由于缺乏流向腫瘤和從腫瘤流出的血液，因此抑制腫瘤細(xì)胞的遷移；和3)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，由此避免由通常排齊血管的內(nèi)皮細(xì)胞施加在周圍組織上的旁分泌生長-刺激作用。
本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)驚人地抑制VEGF作用的化合物，在治療與血管形成和/或增強(qiáng)的血管通透性相關(guān)的疾病狀態(tài)中的有價(jià)值性能，所述疾病狀態(tài)比如癌癥、糖尿病、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Kaposi's、血管瘤、急性和慢性腎病、粥瘤、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫病、急性炎癥、過度的瘢痕形成和粘連、淋巴水腫、子宮內(nèi)膜異位、不正常的子宮失血和具有視黃醛血管增殖的眼部疾病。
現(xiàn)在己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如下所述的式I螺取代化合物是具有有利的藥理學(xué)性能和抑制蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性的一類新化合物，比如VEGFr、 EGFr、 c-kit、PDGF、 FGF、 SRC等等。它們還可以是不可逆轉(zhuǎn)的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑。
在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明化合物類似的化合物的實(shí)例公開于以下文獻(xiàn)中
W09717329、 W09722596、 WO0047212、 WO2002032872、 WO2004018430、WO2005073224 、 WO2005080377 、 WO2005097134 、 WO2005097137 、W02005114219、 WO2005070891、 WO05021553、 WO2005063739。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及式I的螺取代化合物<formula>formula see original document page 14</formula>
其中
A選自直接鍵或者-N(R')-;
B選自直接鍵、O、 -N(R'》、-C(=X)—C(=X)N(R，)-、低級(jí)亞烷基-C(-X)-或者低級(jí)亞烷基-C(-X)N(R，)-;
X選自O(shè)或者S; R'選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基垸氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、氨基、烷基氨基、垸氧基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、低級(jí)芳基、雜環(huán)基或者低級(jí)雜環(huán)基；
R,、 R2和R3各自獨(dú)立地選自H、卣素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基烷氧基、低級(jí)烯基或者低級(jí)炔基；
R4和R5各自獨(dú)立地選自H、卣素、卣代低級(jí)垸基、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)垸氧基、低級(jí)垸氧基垸氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷基-OC(K))-、芳基-OC(O)-、芳謝氏級(jí)亞烷基-OC(K))-、低級(jí)烷基-<:(=0)-、芳基-C(O)-、芳Sf氐級(jí)亞垸基-C(O)-、低級(jí)烷基-S02-、芳基-S02-、芳Sf氐級(jí)亞烷基-S02-、
低級(jí)烷基-c^o)-、芳基-c(o)-、芳基低級(jí)亞垸基-c(o)-、低級(jí)烷基
-N(R)C(=0)-、芳基-N(R)C(-O)-或者芳超氐級(jí)亞烷基-N(R)C(KD)-; R4和R5與它們連接的氮合起來連接形成3-8元飽和或者不飽和的環(huán)；
R6選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基；
W和Z各自獨(dú)立地選自O(shè)、 S、 N-R或者CH-R;
G選自C-R、 C-(CN)或者N;
a和c各自獨(dú)立地選自0、 1、 2、 3或者4;b選自1、 2、 3、 4或者5;
環(huán)Q為5 13元單環(huán)、二環(huán)或者三環(huán)部分，該部分可以飽和或者不飽和，可以芳香或者非芳香，和任選可以含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、 N和S的雜原子；
或者其藥學(xué)上可接受的鹽。發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及可以抑制蛋白酪氨酸激酶的新穎化合物，和這些化合物在需要其的哺乳動(dòng)物中用于由過度或者不適當(dāng)血管形成導(dǎo)致的腫瘤或者增殖或者慢性炎癥或者血管生成疾病的治療中抑制血管形成的用途。
在式I化合物中，
A選自直接鍵或者-N(R')-;優(yōu)選選自直接鍵或者-NH-;B選自直接鍵、O、 -N(R，》、-C(=X>-C(-X)N(R，)-、低級(jí)亞烷基-C(-X)-或者低級(jí)亞烷基-C(-X)N(R，)-;，選自-NH-、 -C(-O)-或者-C(-O)NH-;
X選自O(shè)或者S;優(yōu)選O;
R'選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)垸氧基烷氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、低級(jí)垸基芳基、低級(jí)烷基雜環(huán)基或者雜環(huán)基；優(yōu)選選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、芳基、低級(jí)芳基、雜環(huán)基或者低級(jí)雜環(huán)基；
R,、 R2和R3各自獨(dú)立地選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)垸氧基、低級(jí)烷氧基垸氧基、低級(jí)烯基或者低級(jí)炔基；優(yōu)選選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基烷氧基；
R4和Rs各自獨(dú)立地選自H、鹵素、卣代低級(jí)垸基、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)垸氧基、低級(jí)烷氧基垸氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷基-oc—o)-、芳基-OC(=0)-、芳超氏級(jí)亞烷基-OC(O)-、低級(jí)烷基-C(-O)-、芳基-C(=0)-、芳割氐級(jí)亞垸基-C(O)-、低級(jí)烷基-S02-、芳基-SOr、芳割氏級(jí)亞垸基-S02-、低級(jí)垸基-C(K))-、芳基-C(=0)-、芳基低級(jí)亞烷基-C(K))-、低級(jí)垸基-N(R)C(=0)-、芳基-N(R)C(-O)-或者芳割氏級(jí)亞烷基-N(R)C(K))-;優(yōu)選選自H、鹵素、鹵代低級(jí)垸基、低級(jí)垸基、低級(jí)垸氧基、叔丁基-OC(O)-、芐基-OC(-O)-或者CH3C(=0>; R4和R5與它們連接的氮合起^接形成3-8元飽和或者不飽和的環(huán)；優(yōu)選Rj和Rs與它們連接的氮形成4-6元環(huán)；
R6選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基；優(yōu)選為H; W和Z各自獨(dú)立地選自O(shè)、 S、 N-R或者CH-R;優(yōu)選W和Z選自O(shè)或者N-R;
G選自C-R、 C-(CN)或者N;優(yōu)選C-R或者N
a和c各自獨(dú)立地選自0、 1、 2、 3或者4;優(yōu)選0、 l或者2;
b選自1、 2、 3、 4或者5;皿1、 2或者3;
環(huán)Q為5 13元單環(huán)、二環(huán)或者三環(huán)部分，該部分可以飽和或者不飽和，可以芳香或者非芳香，和任選可以含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、 N和S的雜原子；優(yōu)選環(huán)Q為芳基或者含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、 N和S的雜原子的9-10-元雜芳基二環(huán)部分；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"鹵素"包括氟、氯、溴或者碘。比如氟和氯。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"鹵代低級(jí)烷基"包括1 6個(gè)鹵素取代的垸基，比如三氟甲基。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"低級(jí)烷基"包括具有直鏈或者支鏈部分的1 6飽和一價(jià)烴基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基等等。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"低級(jí)烯基"包括具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的如上所定義的低級(jí)烷基，比如-CH2-CH《H2。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"低級(jí)炔基"包括具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的如上所定義的低級(jí)烷基，比如-CH2-C^CH。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"低級(jí)烷氧基"包括-O-低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基如上所定義，比如甲氧基和乙氧基。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"低級(jí)烷氧基烷氧基"包括-O-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基其中低級(jí)烷基如上所定義，比如-OCH2CH20CH3。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"低級(jí)亞烷基"包括1 6個(gè)飽和-CH2-基團(tuán)。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"氨基"包括-NH2基團(tuán)、-NH-低級(jí)垸基或者-N(低級(jí)烷基)2基團(tuán)，其中低級(jí)烷基如上所定義，比如甲胺和二甲胺。除非另有說明，在此使用的術(shù)語"烷基氨基"包括-低級(jí)烷基-NH2基團(tuán)、-低級(jí)烷基-NH-低級(jí)烷基或者-低級(jí)烷基-N(低級(jí)烷基)2基團(tuán)，其中低級(jí)烷基如上所定義，比如-CH2CH2NHCH3。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"烷氧基氨基"包括-CH氏級(jí)烷基-NH2基團(tuán)、-0-低級(jí)烷基-!^-低級(jí)烷基或者-0低級(jí)烷基->1(低級(jí)烷基)2基團(tuán)，其中低級(jí)垸基如上所定義，比如-OCH2CH2NHCH3。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"芳基"包括通過除去一個(gè)氫而由芳烴衍生得到的有機(jī)基團(tuán)，比如苯基或者萘基，優(yōu)選苯基，并且未被取代或者被一個(gè)或者兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、氰基、低級(jí)烷基氰基、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基、氨基甲?；?、氨基甲酸酯基、脲基、巰基、硫代、低級(jí)垸基亞硫酰基、低級(jí)烷磺?；?、磺酰胺；芳基包括一個(gè)與脂族環(huán)稠合的芳環(huán)，所述脂族環(huán)比如飽和或者部分飽和的環(huán)，比如四氫萘基。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"雜環(huán)基"包括在各個(gè)環(huán)中適當(dāng)?shù)暮懈哌_(dá)四個(gè)雜原子的非芳香、單環(huán)或者稠合環(huán)，各個(gè)雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、 N和S，和所述環(huán)可以未被取代或者獨(dú)立地被例如高達(dá)三個(gè)取代基取代。各個(gè)雜環(huán)適當(dāng)?shù)鼐哂? 7個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選5或者6個(gè)。稠合環(huán)系統(tǒng)可以包括碳環(huán)和需要包括僅僅一個(gè)可以部分飽和或者飽和的雜環(huán)。雜環(huán)基包括含有高達(dá)四個(gè)各自選自O(shè)、 N和S的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或者三環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選含有1或者2個(gè)雜原子。各個(gè)環(huán)可以具有4 7個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選5或者6個(gè)。二環(huán)或者三環(huán)系統(tǒng)可以包括碳環(huán)。碳環(huán)包括環(huán)垸基、環(huán)烯基或者芳環(huán)，雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、嗎啉、氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、咪唑烷、吡唑啉和乙內(nèi)酰脲、吡咯、吲哚、吡唑、剛唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、噁唑、苯并惡唑、異噁唑、四唑、吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、異喹啉、喹唑啉、二氫吲哚、二氫吲哚酮、苯并四氫呋喃、四氫喹啉、四氫異喹啉、亞甲基-二氧基苯基。雜環(huán)基和雜環(huán)可以任選被取代，和取代基選自如上關(guān)于芳基所定義的取代基。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"環(huán)烷基"包括具有3 8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)狀基團(tuán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等等。環(huán)烷基可以任選被取代一次或者多次，取代基選自以上對(duì)芳基所定義的基團(tuán)，優(yōu)選齒素、低級(jí)烷基。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"環(huán)烯基"包括具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的如上所定義的環(huán)烷基。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"低級(jí)烷基芳基"包括其中低級(jí)烷基和芳基如上所定義的低級(jí)烷基芳基。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語"低級(jí)烷基雜環(huán)基"包括其中低級(jí)烷基和雜環(huán)基如上所定義的低級(jí)烷基雜環(huán)基。幾種體外酪氨酸激酶抑制活性可以
根據(jù)以下說明進(jìn)行測量Rewcastle， GW， J. Med. Chem. 1996， 39， 918-928禾口 Edwards M， IntemationalBiotechnology Lab 5(3)， 19-25， 1987. Oncogene,'1990 5 : 519-524。 The Baculovirus Expression System : A Laboratory Guide, L. A,King 1992. Sambrook等人，1989， Molecular cloning-A Laboratory Manual,第二版，Cold Spring Harbour Laboratory Press. O areilly等人，1992， BaculovirusExpression Vectors-A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co ， New York。
受體酪氨酸激酶可以由細(xì)胞類似于以下所述以部分純化形式獲得Carpenter等人，J. Biol. Chem.， 1979， 254， 4884， Cohen等人，J. Biol. Chem.，1982， 257, 1523和Braun等人，J. Biol. Chem.， 1984， 259， 2051。這些測試中的一些測試還可以與Millipore Upstate Ltd結(jié)合進(jìn)行篩選。
實(shí)施例中列舉的化合物對(duì)多種受體酪氨酸激酶具有亞-納摩爾至微摩爾抑制活性的IC50。例如
化合物激酶IC50 (nM)
AL3810cKit(h)234
AL3810c-RAF(h)293
AL3810Fltl(h)4
AL3810Flt4(h)2
AL3810KDR(h)15
AL3810PDGFRa(h)219
動(dòng)物抗腫瘤活性測試可以進(jìn)行如下
將化合物與吐溫80和0.5% CMC混合成懸浮液。使用Nude雌性鼠(17-19
18g)。人類LOVO結(jié)腸癌的腹水(或者鼠HAC肝癌)用0.9n/。NaCl溶液(1:4)稀釋，并且向各只鼠皮下注射0.2 ml。將所有動(dòng)物(n=12)均勻地?zé)o規(guī)分離為測試組和對(duì)照組。測試組從腫瘤注射后第二天以0.5-500 mg/Kg劑量口服給藥藥物，持續(xù)十八天。在第21天時(shí)將動(dòng)物殺死，和從兩組中提取各自的腫瘤和進(jìn)行稱重，并且計(jì)算抗腫瘤活性的百分比差異。
以下是一些在動(dòng)物模型上表明的比SU11248和Nexavar更有效的活性人類結(jié)腸癌KT29異種移植結(jié)果 人類肝癌Bd-7402異種移植結(jié)果
AL3810對(duì)人類乳腺癌MDA-MB-435異種移植的作用
5.00
"0L 3.5mg/kg| 7 …w…3810 M 10mg/kg | z,
4. 003810 H 30rag/ks |
3. 50
3.00Control ! /
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1.50^^^f.:.........論..........《............
1.00
0.50
0. 00dO d4 d8 d12d16 d18 Days of Tes:
本發(fā)明化合物可以用于在對(duì)象中治療癌癥的方法中，所述方法包括給藥有效量的所述化合物。
本發(fā)明化合物可以用于在對(duì)象中治療血管形成的方法中，所述方法包括
Control— "AL38I0 3.5mgZkg—AL3810 lOmg/b
0 2 4 6 8 101214 16Days after treatment
0 3 6 9 12 15
Days after dosing
- —Control
--、、--AUB10 2(hg/Vs--AL3810 hg/k
-:、--AL3813 4Qag/kg
ssm一OA Jcus-l 3A!luay
§o o o o
(n音)9BnOA .IOSnJ-
19給藥有效量的所述化合物。
式I化合物可以單3蟲給藥或者協(xié)同一種或者多種其它治療劑給藥，可能的聯(lián)合療法采取固定組合或者交叉給藥本發(fā)明化合物和一種或者多種其它治療劑或者彼此獨(dú)立地給藥，或者結(jié)合給藥固定組合和一種或者多種其它治療劑。
此外或者另外，式I化合物可以協(xié)同化學(xué)治療、放射治療、外利手術(shù)或者這些療法的組合給藥，特別是對(duì)于腫瘤治療而言。同樣可以是長期療法，比如在如上所述的其它治療策略的期間作為添加療法。其它可能的治療時(shí)在腫瘤消退之后或者甚至是在化學(xué)預(yù)防性療 去(例如在處于危險(xiǎn)的患者中)之后保持患者狀態(tài)的療法。
根據(jù)本發(fā)明的化合物不僅可以用于處理人類，而且可以用于治療其它溫血?jiǎng)游铮缟虡I(yè)上有用的動(dòng)物。所述化合物還可以在如上所述的測試系統(tǒng)中用作參比標(biāo)準(zhǔn)，使其與其它化合物對(duì)比。
鹽特別是式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。適宜的藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將是顯而易見的，并且包括那些描述在J. Phami. Sd.，1977， 66， 1-19中的鹽，比如與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，比如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或者磷酸；和與有機(jī)酸形成的鹽，比如琥珀酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或者萘磺酸?？梢允褂闷渌}，例如分離或者純化的式(I)化合物，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以為晶體或者非晶體形式，和如果為晶體形式，則可以任選為水合或者溶劑化形式。在本發(fā)明范圍內(nèi)包括化學(xué)計(jì)量的水合物以及含有可變化量的水的化合物。
本發(fā)明延伸至所有的異構(gòu)形式，包括式(I)化合物的立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體及其混合物，例如外消旋物。不同的異構(gòu)形式可以通過常規(guī)方法與其它異構(gòu)形式分離或者拆分，或者任何給定的異構(gòu)體可以通過常規(guī)的合成方法或者立體特異性或不對(duì)成合成獲得。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，多種合成方法可以用于制備式I包括的化合物的無毒的藥學(xué)上可接受的前藥。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到多種可以用于制備本發(fā)明化合物的溶劑化物的無毒藥學(xué)上可接受的溶劑，比如水、乙醇、礦物油、植物油和二甲亞砜。
通式I化合物可以在含有常規(guī)無毒的藥學(xué)上可接受的載體、助劑和賦形劑的劑量單位制劑中口服、局部、胃腸外、通過吸入或者噴霧或者飾給藥。特別優(yōu)選以丸劑、膠囊、酏劑、糖漿劑、錠劑、或者片劑等等形式進(jìn)行口服給藥。在此使用的術(shù)語胃腸外包括皮下注射、真皮內(nèi)、血管內(nèi)(例如，靜脈內(nèi))、肌內(nèi)、脊柱、鞘內(nèi)注射或者比如注射或者輸注技術(shù)。此外，提供了含有通式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑。 一種或者多種通式I化合物可以協(xié)同一種或者多種無毒藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑和/或助劑以及可能期望的其它活性成分存在。含有通式I化合物的藥物組合物可以為適用于口服應(yīng)用的形式，例如，為片劑、藥片、錠劑、水或者油混懸劑、可分散性粉劑或者粒劑、乳劑、硬或者軟膠囊、或者糖漿劑或者酏劑。
設(shè)計(jì)用于口服應(yīng)用的藥物組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域制造藥物組合物的任何已知方法進(jìn)行制備，并且為了提供藥學(xué)上精美和可口的制劑，所述組合物可以含有一種或者多種選自甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑的試劑。片劑含有與適合制造片劑的無毒藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以為，例如惰性稀釋劑，比如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或者磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合劑，例如淀粉、凝膠或者阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。所述片劑可以無包衣或者它們可以通過已知的工藝進(jìn)行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供較長時(shí)間的持續(xù)作用。例如，可以使用延時(shí)物質(zhì)(比如單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯)。
用于口服應(yīng)用的制劑還可以作為硬膠囊存在，其中將活性成分與惰性固
體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或者高嶺土)混合，或者作為軟膠囊存在，
其中將活性成分與水或者油類介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或者橄欖油)混合。
含水混懸劑含有與適合制造含水混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。所述賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散或者潤濕劑可以氏天然存在的磷脂，例如卵磷脂或者氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸鹽)或者氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七烯-氧基鯨
21蠟醇)或者氧化乙烯與衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇的縮合產(chǎn)物(比如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或者氧化乙烯與衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的
縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)。所述7jC混懸劑還可以含有一種或者多種防腐劑，比如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或者對(duì)羥基苯甲酸酯正丙酯；一種或者多種著色劑； 一種或者多種增香劑；和一種或者多種甜味劑，比如蔗糖或者糖精。
油混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或者椰子油)或者懸浮在礦物油(比如液體石蠟)中得到制備。所述油混懸劑可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或者鯨蠟醇?？梢詫⒈热缛缟纤信e的甜味劑和增香劑加入其中，從而提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑(比如抗壞血酸)進(jìn)行保存。
適用于通過加入水制備含水懸劑的可分散性粉劑和粒劑提供了與分散劑或者潤濕劑、助懸劑和一種或者多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或者潤濕劑和助懸劑的例證如上所述。還可以存在其它賦形劑，比如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油乳化劑的形式。所述油相可以為植物油(比如橄欖油或者花生油)、礦物油(比如液體石蠟)或者它們的混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠或者黃蓍樹膠；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇、酸酐衍生得到的酯或者偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯；和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑還可以含有甜味劑和增香劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑(比如甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖)進(jìn)行配制。所述制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明化合物還可以為用于直腸或者陰道給藥藥物的栓劑形式。這些組合物可以通過將藥物與在常溫下為固體但是在直腸或者陰道溫度下為固體并且由此將在直腸或者陰道中熔化從而釋放藥物的適宜無刺激性賦形劑混合得到制備。所述物質(zhì)包括可可脂和聚乙二醇。
本發(fā)明化合物的藥物組合物可以為無菌可注射含水混懸劑或者無菌可注射油質(zhì)混懸劑。所述混懸劑可以利用上述的適宜分散劑或者潤濕劑和助懸劑根據(jù)本領(lǐng)域己知的方法進(jìn)行配制。所述可注射的無菌制劑還可以為在無毒的
胃腸外可接受的稀釋劑或者溶劑中的無菌可注射溶液或者懸浮液，例如為1,3-丁二醇溶液。在可接受的賦形劑和溶劑中，可以使用的為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常將無菌、固定油類用作溶劑或者懸浮介質(zhì)?；谏鲜瞿康模魏螣o味的固定油都可以使用，包括合成單或者甘油二酯。此外，在可注射制劑中可以應(yīng)用比如油酸的脂肪酸。
本發(fā)明化合物還可以利用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的的方法經(jīng)皮給藥(參見，例如Chien; "transdermal Controlled Systemic Medications"; MarcelDekker， Inc.; 1987.Lipp等人，WO 94/04157， 3Mar94)。
通式I化合物可以在無菌介質(zhì)中胃腸外給藥。取決于使用的載體和濃度，所述藥物可以懸浮或者溶解在載體中。有利地，可以將比如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑的助劑溶解在載體中。
對(duì)于給藥非人類動(dòng)物，還可以將組合物添加到動(dòng)物飼料或者飲用水中。
合意地配制這些動(dòng)物飼料和飲用水組合物，從而使得動(dòng)物連同其飲食一起服用適當(dāng)量的組合物。還可以合意地使組合物以加入到飼料或者引用水中的預(yù)混料的形式存在。
對(duì)于所有使用在此公開的式I化合物的治療制度，每日口服劑量制度將優(yōu)選為0.01 200mg/Kg總體重。通過注射，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和胃腸外注射和利用輸注工藝給藥的每日劑量將優(yōu)選為0.01 200mg/Kg總體重。每日直腸給藥方案將優(yōu)選為0.01 200mg/Kg總體重。每日陰道給藥方案將優(yōu)選為0.01 200 mg/Kg總體重。每日局部劑量給藥方案將優(yōu)選為0.01 200 mg，每日給藥1 4次。優(yōu)選透皮濃度是保持0.01 200 mg/Kg的日劑量所需的濃度。每日吸入給藥方案將優(yōu)選為0.01 200 mg/Kg總體重。
然而，應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于任何具體患者的具體劑量水平將取決于多種因素，包括使用的具體化合物的活性、年齡、體重、 一般健康、性別、飲食、給藥次數(shù)、給藥途徑和排泄速率、藥物聯(lián)用和經(jīng)受治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。本發(fā)明的優(yōu)選化合物將具有某些藥理學(xué)性能。所述性能包括但不限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白結(jié)合和合意的體外和體內(nèi)半衰期。
測定可以用于預(yù)測這些合意的藥理學(xué)性能。用于預(yù)測生物利用度的測定包括運(yùn)送通過人類腸細(xì)胞單層，包括Caco2細(xì)胞單層。對(duì)培養(yǎng)肝細(xì)胞的毒性可以用于預(yù)測化合物的毒性。在人類中化合物的血腦滲透屏障可以用于預(yù)測在靜脈內(nèi)給藥化合物的試驗(yàn)動(dòng)物中的化合物的腦水平。
血清蛋白結(jié)合可以根據(jù)白蛋白結(jié)合測定進(jìn)行預(yù)測。所述測定描述在
Oravcova等人的綜述中(Journal of Chromatography B (1996) volume 677， pages1-27)。
化合物的半衰期與化合物的劑量給藥頻率成反比?；衔锏捏w外半衰期可以根據(jù)如Kuhnz和Gieschen所述的微粒體半衰期測定(Drug Metabolism andDisposition, (1998) volume 26， pages 1120-1127)進(jìn)《亍預(yù)觀!1。
制備本發(fā)明化合物的代表性例證說明給出于方案I-方案VI中。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，為了生產(chǎn)本發(fā)明包括的化合物，原料可以變化和可以使用另外的步驟。
方案I
<formula>formula see original document page 24</formula>
方案n方案III
<formula>formula see original document page 25</formula>方案IV
<formula>formula see original document page 26</formula>方案V
<formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>
喹唑啉構(gòu)架衍生物可以根據(jù)如上所述的化學(xué)過程類似地制備。 以下式n的實(shí)施例，但不限于這些，可以根據(jù)方案I-方案VI中所述的方法類 似地制備。
<formula>formula see original document page 29</formula>
A選自直接鍵或者-N(R')-;
去保護(hù)B選自直接鍵、-N(R，)-、 -C一X)-或者-C(-X)-N(R，)-; X選自O(shè)或者S; R'選自H、鹵素、劍戈低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、芳基或 者雜環(huán)基；
W和Z各自獨(dú)立地選自O(shè)或者N-R; G選自C-R或者N;
R卜R2和R3各自獨(dú)立地選自H、卣素、卣代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基、 低級(jí)烷氧基；
R4和Rs各自獨(dú)立i雌自H、囪素、卣代低級(jí)垸基低級(jí)烷基、羥基、低 級(jí)烷氧基、低級(jí)垸氧基烷氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷基-OC(K))-、 芳基-OC(O)-、芳割氏級(jí)烯基-OC(K))-、低級(jí)烷基-C(K))-、芳基-C(O)-或 者芳割氏級(jí)烯基-C(O)-;
R^為H或者F;
b選自1、 2或者3;
環(huán)Q選自以下基團(tuán)
、、J "V、、'"k^ 、N、Y 、,N
RN & Rl ri rl
sN、S、i 、、、、JD ;、Q 、N'
R, R
\上7R
v、 -t €0
、R
R A、
、V
或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
以下式m的實(shí)施例，但不限于這些，還可以根據(jù)方案i-方案vi中所述 的方法類似地制備。
式m
射
A選自直接鍵或者-N(R')-;B選自-N(R，)-、 -CeX)-或者化X)N(R，h
R'選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、芳基或者雜環(huán)基；
X選自O(shè)或者S
G選自C-R或者N;
R,、 R2和R3各自獨(dú)立i她自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基、 低級(jí)垸氧基；
R4和R5各自獨(dú)立地選自H、卣素、齒代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基、低 級(jí)院氧基、低級(jí)烷氧基烷氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷基-OC(K))-、 芳基-OC(O)-、芳割氐級(jí)烯基-OC(K))-、低級(jí)烷基-C(O)-、芳基-C(K))-或 者芳謝氐級(jí)烯基-C(O)-;
b選自1、 2或者3;
或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
以下式IV的實(shí)施例，但不限于這些，還可以根據(jù)方案I-方案V中所述 的方法類似地制備。
式IV
其中
R,選自H或者5-F; Rt為H或者CH3;
Rs選自H、 CH3、 CH3CO-、 BzlOCO-或者t-BuOCO-; b選自1、 2或者3; G為CH或者N;
R，選自以下基團(tuán)H、 CH:
力d或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
以下式v的實(shí)施例，但不限于這些，還可以根據(jù)方案I-方案VI中所述
的方法類似地制備。
其中
R,選自H、 3-F或者2-Cl: R4為H或者CH3; Rs選自H、 CH3、 CH3CO b選自1、 2或者3; G為CH或者N;
式V
-、BzlOCO-或者t-BuOCO-;
N
R，選自以下基團(tuán)H、 CH3、 GH3 或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
以下實(shí)施例，但不限于這些，還可以根據(jù)方案I-方案VI中所述的方法類 似地制備。
32或者其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些情形中，可能需要對(duì)某些活性官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)以實(shí)現(xiàn)一些以上轉(zhuǎn) 化。通常，所述保護(hù)基的需要對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員是顯而易見 的，以及連接和除去所述基團(tuán)所需的條件同樣是顯而易見的。本領(lǐng)域熟練技 術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，在某些情形中，將需要使用不同的溶劑或者試劑以實(shí)現(xiàn)一 些以上轉(zhuǎn)化。
在本申請(qǐng)中，所有論文和參考文獻(xiàn)(包括專利)的公開內(nèi)容全部在此引 入作為參考。
本發(fā)明進(jìn)一步通過以下實(shí)施例進(jìn)行說明，不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為其在范圍和精神上 將本發(fā)明限于其中所述的具體方法。
原料和多種中間體可以由商業(yè)來源獲得、由市售有機(jī)化合物制備或者利 用熟知的合成方法制備。
制備本發(fā)明中間體的代表性方法在以下描述于實(shí)施例中。
使用以下縮略語和其它全部以標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)式表示。
EtOH:乙醇，MeOH:甲醇，RT:室溫，DMA: N，N-二甲基乙酰胺， DIPEA: 二異丙基乙胺，DCM: 二氯甲垸，DMF: N,N-二甲基甲Stl安，DMAP: 二甲基氨基吡啶，EtOAc:乙酸乙酯，HOBt: 1-羥基苯并三唑水合物，EDC: l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，MsCl:甲磺酰氯，eq:當(dāng)量，
g:克，mg:毫克，ml:毫升，"1:微升
l-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲?；?2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)環(huán)
丙基氨基甲酸節(jié)酯
方法A:
將6-羥基-l-萘甲酸(1 g)與乙酸酐(5 ml)和硫酸(5滴)混合。將混 合物回流3小時(shí)并且在室溫下冷卻IO分鐘，然后使其與7jC (15 ml)混合。 過濾固體和用水與冷MeOH洗滌，從而給出為6-乙酰氧基-l-萘甲酸(900mg) 的產(chǎn)品，在DCM(25ml)中將其與EDC(1.5當(dāng)量)、HOBt(1當(dāng)量)、MeNH2.HCl (2.5當(dāng)量，鹽酸甲胺)和DEPEA (2.5當(dāng)量)混合。在室溫下將反應(yīng)攪拌過 夜和用NaHC(V溶液洗滌，進(jìn)行干燥。對(duì)溶液進(jìn)行蒸發(fā)，和在MeOH(10ml) 中與15% KOH (2 ml)混合，進(jìn)一步在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發(fā)和 所得殘余物用2NHC1調(diào)節(jié)至弱酸性，過濾固體和用水洗滌兩次，用冷MeOH洗滌，從而給出6-羥基-N-甲基-l-萘甲酰胺(720mg)。
使7-節(jié)氧基-6-甲氧基-喹啉4-醇(WO2006108059) (1 g)與P0C13 (8 ml) 回流3小時(shí)。對(duì)反應(yīng)進(jìn)行蒸發(fā)和將其溶于DCM (80 ml)中，用冰水洗滌， 隨后用鹽水洗滌。所得有機(jī)層用Na2S04干燥和將其蒸干，從而給出為4-氯-7-節(jié)氧基-6-甲氧基-喹啉的暗黃色固體，在二氧己環(huán)(40 ml)中將其與6-羥基-N-甲基-l-萘甲酰胺(600 mg)、 DMAP (1.5 eq)混合。將反應(yīng)回流三天，和用 EtOAc、水稀釋，并且用EtOAc提取三次。合并的有機(jī)層用水、鹽7jC洗滌， 并且進(jìn)行干燥。對(duì)溶液進(jìn)行蒸發(fā)和用硅膠柱進(jìn)行純化，從而給出6-(7-(節(jié)氧 基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-l-萘甲酰胺(210mg)。在EtOH (20ml) 中將該產(chǎn)品與Pd/C (120mg， 10%)、 HCONH4 (210 mg)混合。將混合物回 流1小時(shí)，進(jìn)行蒸發(fā)，然后將其與水(2 ml)混合。過濾固體和用7jC洗滌兩 次，用冷MeOH洗滌，從而給出6-(7-羥基-6-甲氧基喹啉4-基氧基)->^-甲基畫1-萘甲翻安，不需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
將N-CBZ-氨基-l-(羥甲基)環(huán)丙烷(根據(jù)JMC31， 2004， 1998類似地制 備)(250 mg)溶于DCM (25 ml)與DIPEA (2501)中，并且在0。C下攪拌 15分鐘。向反應(yīng)中加入MsCl( 1.1 eq)，并且將其攪拌30分鐘。反應(yīng)用NaHC03 溶液、水、鹽水洗滌，和用Na2S04干燥。對(duì)溶液進(jìn)行蒸發(fā)，從而給出為灰白 色固體的N-CBZ-氨基-l-(甲磺?；趸谆?環(huán)丙烷。在DMA (4 ml)中將 該固體與以上6-(7-羥基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-l-萘甲酰胺和 Cs2C03 (250 mg)混合。在10(TC下將反應(yīng)加熱10小時(shí)，與EtOAc和水混合， 然后過濾，進(jìn)一步用EtOAc提取。對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行蒸發(fā)，和用硅膠柱進(jìn) 行純化，從而給出標(biāo)題產(chǎn)品。Mass:(M+l),578
方法B:
在DMSO (11 ml)中，將4-氯-7-芐氧基-6-甲氧基-喹啉(3g)與6-羥基 小萘甲酸(2g)和KOH (2.5 g)混合。在130。C下將混合物加熱5小時(shí)，和 冷卻至室溫。然后，將反應(yīng)緩緩傾倒入攪拌的水(60ml)溶液中，從而給出 沉淀，過濾，給出6-(7-(節(jié)氧蜀-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-l-萘甲酸(2.8 g)。 在DCM (80 ml)中，將該產(chǎn)品與MeNH2,HCl (2 g)、 EDC (3.3 g)、 HOBt (2g)和DIPEA (4 ml)混合。在室溫下將反應(yīng)攪拌過夜和用NaHC03溶液 洗滌，進(jìn)行干燥。對(duì)溶液進(jìn)行蒸發(fā)和用硅膠柱進(jìn)行純化，從而給出6-(7-(芐氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-l-萘甲SII安。然后，標(biāo)題化合物根據(jù)與方 法A中所述相同的方法進(jìn)行制備。方法C:
在MeOH (40 ml) /7jC (4 ml)中，將l，l-環(huán)丙烷二羧酸二甲酯(5 ml) 與NaOH (1.4 g)混合。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，并且將溶劑蒸發(fā)。 向所得殘余物中加入醚(50rnl)、水(50 ml)并且提取一次。所述7jC層用6N HC1酸化和用醚提取三次，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、進(jìn)行干燥和蒸發(fā)，從 而給出l-(甲氧羰基)環(huán)丙烷羧酸(4g)。
在THF中將上述產(chǎn)品與DIPEAa2當(dāng)量)混合和在0'C下攪拌10分鐘， 向反應(yīng)中緩緩加入氯甲酸乙酯(1當(dāng)量)，和在0匸 室溫下進(jìn)一步攪拌1.5 小時(shí)。向冷卻至0'C的反應(yīng)中緩緩加入NaBH4 (1.5當(dāng)量)，隨后加入MeOH (2當(dāng)量)，和在(TC 室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)用EtOAc、水稀釋，并且用 EtOAc提取三次。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，并且進(jìn)行干燥。對(duì)溶液進(jìn) 行蒸發(fā)和用硅膠柱進(jìn)行純化，從而給出l-(羥甲基)環(huán)丙烷羧酸甲酯(2.5 g)。
將以上產(chǎn)品溶于DCM (40ml)與DIPEA (4ml)中，并且在(TC下攪拌 15分鐘。向反應(yīng)中加入MsCl (l.leq),并且將其攪拌30分鐘。反應(yīng)用飽和 NaHC03溶液、水、鹽水洗滌，并且用Na2S04干燥。對(duì)溶液進(jìn)行蒸發(fā)和在DMF (20ml)中使其與4-羥基-3-甲氧基-苯乙酮(0.9當(dāng)量)和K2C03 (1.5當(dāng)量) 混合。在IO(TC下將反應(yīng)加熱6小時(shí)，和用EtOAc、水稀釋，并且用EtOAc 提取三次。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌并且進(jìn)行干燥，進(jìn)一步進(jìn)行蒸發(fā)， 從而給出l-((4-乙?；?2-甲氧基苯氧萄甲蜀環(huán)丙烷羧酸甲酯(1.8 g)。將該 產(chǎn)品溶于乙酸(5 ml)中和在室溫下進(jìn)行攪拌，向反應(yīng)中非常緩慢地加入硝 酸(8ml， 60%)和在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)傾倒入冰水中，并且用EtOAc 提取三次。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，并且進(jìn)行干燥。
對(duì)溶液進(jìn)行蒸發(fā)和在EtOH7H20 (80 ml， 9/1)中，將其與鐵粉(1.5 g) 和NH4Cl (150mg)混合。使反應(yīng)回流3小時(shí)，濾過硅藻土和隨后進(jìn)行蒸發(fā)。 將所得殘余物與EtOAc/H20混合，并且用EtOAc提取三次。合并的有機(jī)層用 水、鹽水洗滌，并且進(jìn)行干燥。對(duì)溶液進(jìn)行蒸發(fā)和用硅膠柱進(jìn)行純化，從而 給出l-((5-氨基-4-乙酰基-2-甲氧基苯氧萄甲萄-環(huán)丙烷羧酸甲酯(lg)。
在乙二醇二甲醚(30 ml)中將以上產(chǎn)品與新鮮制備的NaOMe (2當(dāng)量) 混合，并且在室溫下攪拌l小時(shí)。向混合物中加入HCOOEt (3當(dāng)量)，反應(yīng)在室溫下攪拌過夜和用6NHC1中和。反應(yīng)與硅膠一起蒸發(fā)至干燥和在硅膠柱 上進(jìn)行純化，用DCM/MeOH作為洗脫液，從而給出l-((4-羥基-6-甲氧基喹啉 -7-基氧基)甲基)環(huán)丙烷羧酸甲酯(600 mg)。將該產(chǎn)品與POCl3 (4 ml) —起 回流3小時(shí)和進(jìn)行蒸發(fā)，然后將其溶于DCM中。溶液用冰水隨后用鹽水洗 滌。有機(jī)層用Na2S04干燥和進(jìn)行蒸發(fā)，從而給出l-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基 氧基)甲萄環(huán)丙烷羧酸甲酯(500 mg)。
在二氧己環(huán)(20 ml)中，將以上產(chǎn)品與DMAP (1.5當(dāng)量)、6-羥基-N-甲基-l-萘甲i^安(300 mg)混合。將反應(yīng)回^H天，和用EtOAc、 7jC稀釋， 并且用EtOAc提取三次。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，和進(jìn)行干燥。對(duì)溶 液進(jìn)行蒸發(fā)和用硅膠柱進(jìn)行純化，從而給出l-((6-甲氧基斗(5-(甲基氨基甲酰 基虔-2-基氧蜀喹啉-7-基氧萄甲基>環(huán)丙垸羧酸甲酯(200 mg)。在MeOH( l5 ml)將該產(chǎn)品與15。/。NaOH (3當(dāng)量)混合，并且將其回流30分鐘。反應(yīng)進(jìn) 行蒸發(fā)和調(diào)節(jié)PH=6，然后用EtOAc、水稀釋，和用EtOAc提取三次。合并 的有機(jī)層用7jC、鹽水洗滌，進(jìn)行干燥和蒸發(fā)，從而給出l-((6-甲氧基-4-(5-(甲 基氨基甲酰萄萘-2-基氧萄喹啉-7-基氧萄甲蜀-環(huán)丙烷羧酸(120 mg)。
在0。C下，將以上產(chǎn)品與DIPEA (0.3 ml)混合在丙酮(5 ml)中。向反 應(yīng)中緩緩加入C1C00CH2CH(CH3)2 (1001)，和在(TC 室溫下攪拌2小時(shí)。 將NaN3 (0.2 g) /H20 (0.5 ml)加入到上述反應(yīng)中，并且將其攪拌30分鐘。 反應(yīng)用EtOAc、水稀釋，并且用EtOAc提取三次。合并的有機(jī)層用水、鹽水 洗滌，進(jìn)行干燥和蒸發(fā)，無需進(jìn)一步純化。在甲苯(10 ml)中將所得殘余物 與節(jié)醇(1501)混合，并且將其回流1.5小時(shí)。對(duì)反應(yīng)進(jìn)行蒸發(fā)，和用硅膠柱 進(jìn)行純化，從而給出標(biāo)題產(chǎn)品。Mass:(M+l),578
實(shí)施例2
1 -((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲酰基湊-2-基氧基>6-甲氧基喹啉；基氧萄甲萄-
環(huán)丙基氨基甲酸芐酯
標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例1類似的方式制備，使用環(huán)丙胺而不是鹽酸甲 胺。Mass:(M+l)，604
實(shí)施例3
6-(7-((l-氨基環(huán)丙蜀甲氧基)-6-甲氧基喹啉車基氧萄-N-甲基-l-萘甲酰
胺在EtOH (30 ml)中將實(shí)施例1的產(chǎn)品(100mg)與Pd/C (10°/。， 40mg) 混合，并且在50psi下氫化12小時(shí)。將反應(yīng)濾過硅藻土和進(jìn)行蒸發(fā)，從而給 出標(biāo)題產(chǎn)品。Mass:(M+l)，444
將實(shí)施例1的產(chǎn)品(100mg)與乙酸(lml)和33。/。HBr/乙酸(0.6ml) 混合。在室溫下將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，用EtOAc/H20稀釋和然后用Na2C03進(jìn) 行堿化。對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥、蒸發(fā)，和用硅膠柱進(jìn)行純化，從而給出標(biāo)題產(chǎn) 品。Mass:(M+l)，444
實(shí)施例4
6-(7-((l-(二甲基氨萄環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉4-基氧基)^-甲基-l-萘甲酰胺
在DCM (5ml)中，將實(shí)施例3的產(chǎn)品(60 mg)與HCHO (30 1，在 H20中37%)、 NaBH(OAc)3 (2當(dāng)量)混合，并且在室溫下攪拌3小時(shí)。對(duì) 反應(yīng)進(jìn)行蒸發(fā)，和用硅膠柱進(jìn)行純化，從而給出標(biāo)題產(chǎn)品。Mass:(M+l)，472
實(shí)施例5
6-(7-((l-氨基環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-冬基氧基)-N-環(huán)丙基-l-萘甲
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例3的方法由實(shí)施例2的化合物開始進(jìn)行制 備。Mass:(M+l),470 實(shí)施例6
N-環(huán)丙基-6-(7-((l-(二甲基氨基)環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧
基H-萘甲酰胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例4的方法由實(shí)施例5的化合物開始進(jìn)行制 備。Mass:(M十1),498 實(shí)施例7
6-(7-((l-氨基環(huán)丙基)甲氧基》6-甲氧基喹啉-4-基氧基)->^-(5-甲基異惡唑 -3-基)-1-萘甲酰胺
將6-乙酰氧基-l-萘甲酸(200 mg，得自于實(shí)施例1)與DLPEA (1.2當(dāng) 量)在THF中混合和在0匸下攪拌10分鐘，向反應(yīng)中緩緩加入氯甲酸乙酯(1 當(dāng)量)和在0'C 室溫下進(jìn)一步攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)中加入DIPEA (1.2當(dāng) 量)和3-氨基-5-甲基異惡唑(1.2當(dāng)量)，將反應(yīng)在室溫下攪拌12小時(shí)和與EtOAc/H20混合，進(jìn)一步用EtOAc提取和進(jìn)行干燥。對(duì)溶液進(jìn)行蒸發(fā)，和在 MeOH (10 ml)中與15%KOH (2 ml)混合，進(jìn)一步在室溫下攪拌30分鐘。 將溶劑蒸發(fā)和所得殘余物用2N HC1調(diào)節(jié)至弱酸性，過濾固體和用7jC洗滌兩 次，用冷MeOH洗滌，從而給出6-羥基-N-(5-甲基異惡唑-3-基)-l-萘甲酰胺(90 mg)。
然后，標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例1、實(shí)施例3的方式，通過使用6-羥基-N-(5-甲基異惡唑-3-基)-l-萘甲,進(jìn)行制備。Mass:(M十1)， 511 實(shí)施例8
6-(7-((l-(二甲基氨基)環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉4-基氧基)-N-(5-甲基 異惡唑-3-基)-l-萘甲酰胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例4的方法由實(shí)施例7的化合物開始進(jìn)行制 備。Mass:(M+l)，539
實(shí)施例9
6-(7-((l-氨基環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(3-甲基異惡唑 -5-基)小萘甲醐安
標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例7類似的方式，使用5-氨基-3-甲基異惡唑而不 是3-氨基-5-甲基異惡唑進(jìn)行制備。Mass:(M+ 1),511 實(shí)施例10
6-(7-((1 -(二甲基氨萄環(huán)丙萄甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧萄*(3-甲基 異惡唑-5-萄-l-萘甲醐安
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例4的方法由實(shí)施例9的化合物開始進(jìn)行制 備。Mass:(M+l)，539
實(shí)施例11
6-(7-((l-氨基環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲
蜀-苯萄-l-萘甲酰胺
標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例7類似的方式，使用3-三氟甲基-4-氯苯胺而不 是3-氨基-5-甲基異惡唑進(jìn)行制備。Mass:(M + 1), 608
實(shí)施例12
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯萄-6-(7-((l-(二甲基氨萄環(huán)丙萄甲氧萄_6_甲氧 基_喹琳_4-基氧萄-1-萘甲酰胺標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例4的方法由實(shí)施例11的化合物開始進(jìn)行制
備。Mass:(M+l),636 實(shí)施例13
6-(7-((l-(環(huán)丙基甲基氨萄環(huán)丙萄甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基》N-甲 基-l-萘甲翻安
在EtOH (8 ml)中，將實(shí)施例3的化合物(100 mg)與環(huán)丙烷甲醛(2 當(dāng)量)回流4小時(shí)。向反應(yīng)中加入NaBH4 (2.2當(dāng)量)，將反應(yīng)回流20分鐘并 且進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物用硅膠柱進(jìn)行純化，從而給出標(biāo)題產(chǎn)品(40 mg)。 Mass:(M十1), 498
實(shí)施例14
6-(7-((l-((環(huán)丙基甲基)(甲基)氨基)環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧 基)-N-甲基-l-萘甲EI安
將實(shí)施例13的化合物(40 mg)與HCHO (2當(dāng)量，在&0中37%)、 NaBH(OAc)3 (2當(dāng)量)混合在DCM (5ml)中，并且在室溫下攪拌3小時(shí)。 反應(yīng)進(jìn)行蒸發(fā)和用硅膠柱進(jìn)行純化，從而給出標(biāo)題產(chǎn)品(20mg)。 Mass:(M + 1)，512
實(shí)施例15
N-環(huán)丙基-6-(7-((l-(環(huán)丙基甲基氨基)環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基 氧基)-l-萘甲酰胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例13的方法由實(shí)施例5的化合物開始進(jìn)行制 備。Mass:(M十1),524 實(shí)施例16
N-環(huán)丙基各(7-((l-((環(huán)丙基甲萄(甲萄氨基)環(huán)丙基)甲氧萄-6-甲氧基喹 啉-4-基氧基)-l-萘甲酰胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例14的方法由實(shí)施例15的化合物開始進(jìn)行 制備。Mass:(M+l)，538
:(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-(7-((1-(環(huán)丙基甲基氨基)環(huán)丙蜀甲氧萄-6-甲氧基喹啉-4-基氧萄-1 -萘甲酰胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例13的方法由實(shí)施例11的化合物開始進(jìn)行制備。Mass:(M+l)，662 實(shí)施例18
N-(4-氯-3-(三氟甲基傳基)-6-(7-((l-((環(huán)丙基甲基)(甲基廣基)環(huán)丙基)-甲 氧基》6-甲氧基喹啉4-基氧基)-1-萘甲
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例14的方法由實(shí)施例17的化合物開始進(jìn)行 制備。Mass:(M+l),676 實(shí)施例19
6-(7-((1-(環(huán)丙基甲基氨基)環(huán)丙基)甲氧基>6-甲氧基喹啉-4-基氧基)^-(5-甲基異惡唑-3-基)-l-萘甲^S安
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例13的方法由實(shí)施例7的化合物開始進(jìn)行制 備。Mass:(M+l)，565
實(shí)施例20
6-(7-((l-((環(huán)丙基甲基)(甲基)氨基)環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧 基)-N-(5—甲基異惡唑_3-基)-1-萘甲醐安
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例14的方法由實(shí)施例19的化合物開始進(jìn)行 制備。Mass:(M+l)，579 實(shí)施例21
1-(4-(7-((1-氨基環(huán)丙基)甲氧蜀-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯萄脲
在乙腈/DMF (20ml， 1/1)中，將l-((4-羥基-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲 基)環(huán)丙烷羧酸甲酯(600 mg,得自于實(shí)施例l)與Cs2CC)3 (2當(dāng)量)禾口 l，2-二氟-4-硝基苯a2 當(dāng)量)混合。在60。C下將反應(yīng)加熱1小時(shí)，和用EtOAc/H20 稀釋，然后用EtOAc提取三次。對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥、蒸發(fā)和用硅膠柱 進(jìn)行純化，從而給出l-((4-(2-氟-4-硝基-苯氧萄-6-甲氧基喹啉-7-基氧蜀甲基) 環(huán)丙垸羧酸甲酯(300mg)。在EtOH/H20 (20ml， 9/1)中，將該產(chǎn)品與鐵粉 (300 mg)禾nNH4Cl (30mg)混合。使反應(yīng)回流3小時(shí)，濾過硅藻土和隨后 進(jìn)行蒸發(fā)。將所得殘余物與EtOAc/H20混合，并且用EtOAc提取三次。合并 的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，并且進(jìn)行干燥。對(duì)溶液進(jìn)行蒸發(fā)和用硅膠柱進(jìn)行 純化，從而給出l-((4-(2-氟-4-氨基-苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧萄甲萄環(huán)丙 烷羧酸甲酯(150mg)。將以上產(chǎn)品與DEPEA (1.5當(dāng)量)混合在DCM (10ml)中，并且冷卻至 0°C。在(TC下，向反應(yīng)中加入三光氣(0.5當(dāng)量)和攪拌l小時(shí)。然后，向反 應(yīng)中加入DIPEA (1.5當(dāng)量)和3-三氟甲基4-氯苯胺(1.1當(dāng)量)，在室溫下 進(jìn)一步攪拌4小時(shí)和進(jìn)行蒸發(fā)。用硅膠柱進(jìn)行純化，從而給出1-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基傳萄脲基)-2-氟苯氧基>6-甲氧基喹啉-7-基氧蜀甲蜀環(huán)丙烷 羧酸甲酯。
然后，標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例l中方法C的方式，由以上產(chǎn)品開 始進(jìn)行制備。Mass:(M+ 1), 591 實(shí)施例22
l-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(7-((l-(二甲基氨基)環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲 氧基-喹啉-4-基氧蜀-3-氟苯萄脲
將實(shí)施例21的化合物(40 mg)與HCHO (2當(dāng)量，在&0中37%)、 NaBH(OAc)3 (2當(dāng)量)混合在DCM (5ml)中，并且在室溫下攪拌3小時(shí)。 反應(yīng)進(jìn)行蒸發(fā)和用硅膠柱進(jìn)行純化，從而給出標(biāo)題產(chǎn)品(15mg)。 Mass:(M + 1)，619
實(shí)施例23
1-(4-(7-((1-氨基環(huán)丙萄甲氧萄-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯萄-3-(5-甲基-異惡唑-3-基)脲
標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例21類似的方式，使用3-三氨基-5-甲基異惡哇 而不是3-三氟甲基-4-氯苯胺進(jìn)行制備。Mass:(M + 1), 494
實(shí)施例24
1-(4-(7-((1-(二甲基氨基)環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(5-甲基異惡唑-3-萄脲
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例22的方法由實(shí)施例23的化合物開始進(jìn)行 制備。Mass:(M+1)，522
實(shí)施例25
1-(4-(7-((1-氨基環(huán)丙萄甲氧萄-6-甲氧基喹啉-4-基氧萄-2-氯苯萄-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲
標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例21類似的方式，使用l-氟-3-氯-4-硝基苯而不 是1，2-二氟-4-硝基苯進(jìn)行制備。Mass:(M+ 1)， 607實(shí)施例26
l-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯斗(7-((l-(二甲基氨基)環(huán)丙基)甲氧 基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)脲
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例22的方法由實(shí)施例25的化合物開始進(jìn)行 制備。Mass:(M+l)，635
實(shí)施例27
1-(4-(7-((1-氨基環(huán)丙基)甲氧萄-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(5-甲基-異惡唑-3-蜀脲
標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例25類似的方式，使用3-三氨基-5-甲基異惡唑 而不是3-三氟甲基-4-氯苯胺進(jìn)行制備。Mass:(M十1)，510
實(shí)施例28
l-(2-氯-4-(7-((l-(二甲基氨基)環(huán)丙基)甲氧基》6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯 基)-3-(5-甲基異惡唑-3-基)脲
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例22的方法由實(shí)施例27的化合物開始進(jìn)行 制備。Mass:(M+l),538
鹽的制備實(shí)施例
將選自實(shí)施例3-28的化合物(100mg)與EtOAc (lml)混合，并且向 溶液中加入2NHCl/醚溶液(0.5 ml)。對(duì)溶液進(jìn)行蒸發(fā)，從而給出為它的HC1 鹽的灰白色固體。
其它藥物可接受的鹽，比如氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或者琥珀酸、 馬來酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、 萘磺酸鹽可以以類似的方式制備。它可以在更高的溫度下使用EtOH、 MeOH 或者異丙醇以及其它制藥學(xué)上可接受的溶劑制備。
制劑實(shí)施例
以下是制劑的實(shí)施例，它們僅僅是例證性的，不能以任何方式將其視為 是限制性解釋。 制劑實(shí)施例l:
各個(gè)膠囊含有
化合物實(shí)施例21 100.0 mg (或者實(shí)施例24，或者實(shí)施例25，或者實(shí)施例27，或者實(shí)施例28)
43玉米淀粉 羧甲基纖維素鈣 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂
23.0 mg 22.5 mg 3.0 mg 1.5 mg
150.0 mg
制劑實(shí)施例2: 溶液含有
化合物實(shí)施例20 l 10g
(或者實(shí)施例24，或者實(shí)施例25，或者實(shí)施例27，或者實(shí)施例28)
乙酸或者氫氧化鈉 0.5 1 g
對(duì)羥基苯甲酸乙酯 0.1 g
凈化水 88.9 98.4g
制劑實(shí)施例3: 與詞料混合的粉劑含有 化合物實(shí)施例20 1 10g
(或者實(shí)施例24，或者實(shí)施例25，或者實(shí)施例27，或者實(shí)施例28) 玉米淀粉 98.5 89.5 g 輕無水硅酸 0.5 g
100.0 g
100.0 g
權(quán)利要求
1、式I化合物，式I其中A選自直接鍵或者-N(R’)-；B選自直接鍵、O、-N(R’)-、-C(＝X)--C(＝X)N(R’)-、低級(jí)亞烷基-C(＝X)-或者低級(jí)亞烷基-C(＝X)N(R’)-；X選自O(shè)或者S；R’選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基烷氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、低級(jí)芳基、雜環(huán)基或者低級(jí)雜環(huán)基；R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基烷氧基、低級(jí)烯基或者低級(jí)炔基；R4和R5各自獨(dú)立地選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基烷氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷基-OC(＝O)-、芳基芳基-OC(＝O)-、芳基低級(jí)亞烷基-OC(＝O)-、低級(jí)烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、芳基低級(jí)亞烷基-C(＝O)-、低級(jí)烷基-SO2-、芳基-SO2-、芳基低級(jí)亞烷基-SO2-、低級(jí)烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、芳基低級(jí)亞烷基-C(＝O)-、低級(jí)烷基-N(R)C(＝O)-、芳基-N(R)C(＝O)-或者芳基低級(jí)亞烷基-N(R)C(＝)-；R4和R5與它們連接的氮合起來連接形成3-8元飽和或者不飽和的環(huán)；R6選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基；W和Z各自獨(dú)立地選自O(shè)、S、N-R或者CH-R；G選自C-R、C-(CN)或者N；a和c各自獨(dú)立地選自0、1、2、3或者4；b選自1、2、3、4或者5；環(huán)Q為5～13元單環(huán)、二環(huán)或者三環(huán)部分，該部分可以飽和或者不飽和、可以芳香或者非芳香，和任選可以含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
2、 根據(jù)權(quán)禾腰求l的化合物，其中-雄自直機(jī)或者-N(R,》；b選自直皿、o、 -N(R，)"、 -C(=X>-C(=X)N(R，;k低級(jí)亞烷基C一X)"或者 低級(jí)亞^S-C(-X)N(R')"; 雄自O(shè)或者S;R'選自H、鹵素、卣代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基低 氧基、低級(jí)烷 氧基烷氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)' 、氨基、烷基氨基、烷 氨基、環(huán)'^S、 環(huán)烯基芳基低級(jí)芳基,頓基赫低級(jí)雜環(huán)基；Ri、 R2、 R3各自獨(dú)立土雌自H、卣素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基、 低級(jí)烷 、低級(jí)烷M^烷M、低級(jí)烯基或者低級(jí),；R4禾吸5各自a^雌自H、鹵素、卣代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、叔丁基-0<:(=0>、節(jié)基-oc(o》赫cH3C(o)";R4禾吸5與它們連接的氮合起來形膨-8元t頓口或者不飽和環(huán)；R6選自H、鹵素、卣代低級(jí)縫、低級(jí)縫； W和Z各自敝鵬自O(shè)、 S、 N-喊者CH-R; G選自C-R、 C-(CN)或者N; 條各自^jt雌自0、 1、 2、 3或者4; b選自l、 2、 3、 4或者5;環(huán)Q為5 13元單環(huán)、二環(huán)或者三環(huán)部分，該部分可以飽和或者不飽和、可 以芳香或者非芳香，和任選可以含有l(wèi)-3個(gè)3^i也選自0、 N和S的雜原子；或者 其藥學(xué)上可接受的鹽。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中 感自直接鍵或者-N(R，》B選自直離、O、 -N(R，》、-C(=X>-C(=X)N(R，>、低級(jí)亞烷基-，)"或者 雄自O(shè)或者S;R'選自H、鹵素、卣代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷 ft^烷氧基、低 基、低級(jí)炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、環(huán)烷基、 環(huán)烯基、芳基、低級(jí)芳基、雜環(huán)基赫低級(jí)雜環(huán)基；R4禾吸5各自3tei鵬自H、鹵素、卣代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、叔丁基-oc(o)"、節(jié)基-0<:(=0>或者<:恥(=0>;R4禾吸5與它們連接的氮合起來形跑-6元飽和或者不飽和環(huán)； 麟自H、卣素、卣代低級(jí)縫、低級(jí)縫；W和Z各自3媳雌自0、 S、 N-喊者CH-R; G選自C-R、 C-(CN)赫N;諷C各自,雌自O(shè)、 l繊； b選自l、 2或者3;環(huán)Q為芳基或者含有l(wèi)-3個(gè)獨(dú)忍也選自O(shè)、 N和S的雜原子的9-10元雜芳基二環(huán)部分；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
4、根據(jù)權(quán)利要求1的化，，由幼表示<formula>formula see original document page 4</formula>幼 其巾感自直接鍵或者-N(R，》B選自直離、-N(R}、 -C(:X)-或者化X)N(R，)-; 雄自O(shè)或者S;R，選自H、鹵素、卣代低級(jí)縫、低級(jí)縫、芳基或者雜環(huán)基;W和Z各削,腿自O(shè)赫N-R;G選自C-喊者N;R,、 R2禾吸3各自^i^自H、鹵素、卣代低級(jí)烷基、低鄉(xiāng)基、羥基、R4禾吸5各自3竝i雌自H、鹵素、卣代低級(jí)縫、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí) 烷氧基、低級(jí)烷M^烷氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷基-OC(K)》、芳基-oc(o>、芳8{氏,基-0<:(=0>、低級(jí)^S-c(oy、芳基-c(^o)"或者芳超氐 級(jí)烯基-c(,R6為H或者F;b選自l、 2或者3;環(huán)Q選自以下基團(tuán)、\'、\J 、、、、J?；蛘咂渌帉W(xué)上可接受的鹽。
5、根據(jù)權(quán)利要求i的化合物，由^nm^XN、R,。\人B餅感自直接鍵或者畫N(R,》；B選自-N(R)-、 -C(=X)^-C(=X)N(R，)-;R，選自H、鹵素、卣代低級(jí)縫、低級(jí)縫、芳基或者雜環(huán)基；雄自O(shè)或者SG選自C-喊者N;R卜R2禾吸3各自獨(dú)立土雌自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基、 低級(jí)烷氧基；R4禾吸5各自^^i鵬自H、鹵素、卣代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷ft^烷氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)鵬、低級(jí)縫-0C(0》、芳基-OC(O》、芳^f氏,基-0C(O)"、低I^S-C(^0》、芳基-c(o》或者芳割氐b選自l、 2或者3;或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
6、根據(jù)權(quán)利要求1的化，，由^IV標(biāo)H其中R逸自喊者5-F;Rt為H或就H3;Rs選自H、 CH3、 CH3CO-、 BzlOCO"或新-BuOCO匿;b選自l、 2或者3;G為C喊者N;R'選自以下基團(tuán)H、 CH3、或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
7、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，由式V表示<formula>formula see original document page 7</formula>其中Rj選自H、 3-F或乾-Cl;R4為喊者CH3;R逃自H、 CH3、 CH3CO-、 BzlOCO"或教-BuOCO;b選自l、 2繊；G為CH或者N;R，選自以下基團(tuán)H、 CH3、<formula>formula see original document page 7</formula>或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
8、根據(jù)權(quán)禾腰求l的化合物，選自:<formula>formula see original document page 8</formula> 或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
9、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，選自:K(6"甲氧基斗(H甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)娜-7-基氧蜀甲萄環(huán)丙基氨基甲酸,酯1-((4-(5<環(huán)丙基氨基甲?；?蔡2-基^8》6-甲氧 脈7-,基)甲基)>環(huán)丙基錢甲,酯6-(7-((l-MS^丙萄甲^S)"6-甲^tffr4^ftS》N-甲基l-萘甲醐安6-(7-((l-(二甲基氨萄環(huán)丙萄甲ft^)^甲氧基 -4-基氧基)^-甲基l-萘甲鵬6-(7-((l-氨基環(huán)丙基)甲氧基)-6^甲氧基喹啉斗基氧基)^N-環(huán)丙基-l-萘甲酰胺N-環(huán)丙基-6-(7-((l-(二甲基氨基)環(huán)丙基)甲氧基)4甲氧基喹啉4-基氧基》l-naphth6-(7-((1 -氨基環(huán)丙基)甲氧基>6-甲氧基喹啉-4~基氧基>>^5-甲基異惡唑-3-基H-萘甲翻安6-(7-((l-(二甲基氨萄環(huán)丙萄甲氧基》6-甲氧基喹ffr4-基氧基)-N-(5-甲基異惡唑-3-基>1-萘甲,6-(7-((l-氨基環(huán)丙蜀甲氧基)-6-甲氧基喹啉_4-基氧基)谷(3-甲基異惡唑-5-基)-l-萘甲翻安6-(7-((l-(二甲基氨萄環(huán)丙萄甲氧基)"6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(3-甲基異惡挫-5_基)_1_萘甲醐安6-(7-((1-氨基環(huán)丙蜀甲氧基>6-甲氧基喹啉4-基氧基)^-(4-氯-3-(三氟甲基)"苯萄-l-萘甲醐安沖(4-氯-3-(三氟甲蜀苯基>6<7-((1-(二甲基氨萄環(huán)丙萄甲氧基>6-甲氧基-喹啉-4-基ft^)-l-萘甲醐安6-(7-((l-(環(huán)丙基甲基氨基)環(huán)丙萄甲氧基》6-甲氧基喹啉4基氧基》N-甲基-l-萘甲醐安6_(7_((1_((環(huán)丙基甲基X甲基)氨蜀環(huán)丙蜀甲氧基》6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-l-萘甲醐安N-環(huán)丙基-6-(7-((l-(環(huán)丙基甲基氨基)環(huán)丙基)甲氧基)"6-甲氧基喹啉-4"基氧基)"l-萘甲翻安沖環(huán)丙基_6_(7_((1 _((環(huán)丙基甲基X甲基)氨基)環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-SM)"l-萘甲翻安N-(4-氯-3《三氟甲萄苯基》6-(7-((H環(huán)丙基甲基氨萄環(huán)丙萄甲氧基)-6-甲 11#4-基 ^)"1-萘甲翻安N-(4-氯-3《三氟甲萄苯基》6"(7《(H(環(huán)丙基甲基X甲萄氨蜀環(huán)丙基> 甲氧基)"6-甲 1 ^^^>1-萘甲自6-(7-((l-(環(huán)丙基甲基氨萄環(huán)丙蜀甲M)^甲縫^M-基縫》N-(5-甲基異惡挫_3_基)_1_萘甲翻安- -6-(7-((1 -((環(huán)丙基甲基X甲基)氨基)環(huán)丙基)甲氧基)"6-甲氧基喹脈4-基氧基)"N-(5-甲基異惡唑-3-基)-l-萘甲翻安1-(4-(7-((1-氨基環(huán)丙基)甲氧基>6^甲氧基喹啉斗基氧基>3-氟苯基>3~(4~氯-3-(三氟甲基)苯基)脲l-(4-氯-3-(三氟甲萄苯基"-(4-(7-((l-(二甲基氨萄環(huán)丙萄甲氧基)-6-甲氧基-Pgfr4-基^^》3-氟苯萄服l-(4-(7-((l-氨基環(huán)丙蜀甲氧基)"6-甲氧基喹啉4基氧基)-3-氟苯基>3-(5-甲基-異惡唑-3-萄脲1-(4-(7-((1-(二甲基氨蜀環(huán)丙萄甲氧基>6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基>3-(5-甲基異惡唑-3-萄脲1-(4-(7-((1-氨基環(huán)丙蜀甲氧基>6-甲氧基喹啉4-基氧基)-2-氯苯基"-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲l-(4-氯-3-(三氟甲萄苯基)~3-(2-氯4-(7-((1-(二甲基氨基)環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基 4-基 萍萄脲l-(4-(7-((l-氨基環(huán)丙萄甲氧基)-6-甲氧基喹啉4基氧基)-2-氯苯基>3-(5-甲基_異惡唑_3-萄脲l-(2-氯-4-(7-((l-(二甲基氨萄環(huán)丙蜀甲氧基)"6-甲氧基喹啉-4-基氧萄苯基)_3-(5-甲基異惡唑-3-基)脲或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
10、 一種生產(chǎn)權(quán)利要求l的貞化，的方法，應(yīng)用以下化學(xué)反應(yīng)過程<formula>formula see original document page 11</formula>喹唑財(cái)材勾架衍生物可以根據(jù)如上戶腿的化學(xué)過程對(duì)班也制備。
11、 一種藥物組合物，其包含作為活性成分的如權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所定義的化合物或者化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或者化合物的水合物或者溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體。
12、 一種iCT^中治療癌癥的方法，戶腿方、 跑撤合藥有效量的如權(quán)利要求l-9任一項(xiàng)所定義的化合物。
13、 一種M^中治療血管形成的方法，所述方^a括給藥有效量的如權(quán)利要求l-9任一項(xiàng)所定義的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及螺(四碳)取代的式I化合物，它們的制備方法，含有它們作為活性成分的藥物組合物，治療與血管形成相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，比如與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶相關(guān)的癌癥，涉及它們作為用于在比如人類的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生抑制酪氨酸激酶還原作用的作用的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/517GK101558055SQ200880000747
公開日2009年10月14日 申請(qǐng)日期2008年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月14日
發(fā)明者健 丁, 林莉萍, 陳國慶 申請(qǐng)人:美國愛德程實(shí)驗(yàn)室有限公司;中國科學(xué)院上海藥物研究所;南京愛德程醫(yī)藥科技有限公司