專利名稱：：噻唑烷二酮衍生物的晶形及其制造方法瘞唑烷二酮衍生物的晶形及其制造方法
背景技術(shù)：
：發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及噻唑烷二酮化合物的晶形，其具有顯著的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)y活化能力，有效的抗癌活性和有利于制造藥物的性能，并具有高純度，保存穩(wěn)定性和操作性能優(yōu)異，還涉及其制造方法，和包含該噻唑烷二酮化合物的晶形作為活性組分的藥物(特別是，PPARy激活劑或抗癌藥物組合物)。相關(guān)技術(shù)描敘日本專利No.3488099(國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)No.99/18081,美國(guó)專利6432993,歐洲專利1022272)(專利文獻(xiàn)1),日本專利7〉開(kāi)No.2003-238406(國(guó)際專利申請(qǐng)7〉開(kāi)No.WO03/053440)(專利文獻(xiàn)2),日本專利7〉開(kāi)No.2004-083574(WO2004/000356)(專利文獻(xiàn)3)，日本專利7i^開(kāi)No.2005-162727(WO2004/083167)(專利文獻(xiàn)4),和國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)No.2007/091,622)(專利文獻(xiàn)5)公開(kāi)了由下文敘述的式(I)表示的p塞唑烷二酮化合物(此后簡(jiǎn)稱為化合物(I))?；衔?I)具有顯著的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)y活化能力，預(yù)期可作為PPARy激活劑或抗癌藥物組合物發(fā)揮作用。通常，藥物產(chǎn)品中使用的物質(zhì)需要有高的純度以避免由該物質(zhì)的雜質(zhì)造成的意外的不利影響。這些雜質(zhì)包括在制造藥物成分本身期間產(chǎn)生的副產(chǎn)物(類似物質(zhì))，用來(lái)制造該藥物成分所使用的原料和溶劑等。另外，這些物質(zhì)需要有更有利于制造藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)，例如藥物成分的晶形耐受制備中的熱處理步驟等，或是高溶解度以便使藥物成分能增加其吸收能力，從而能在較低的劑量發(fā)揮作用。再者，重要的是藥物成分能長(zhǎng)期儲(chǔ)存并保持其質(zhì)量。此外，如果藥物成分必須在低溫下儲(chǔ)存，則需要大規(guī)模的冷凍設(shè)備以保持藥物成分的質(zhì)量。因此，尋找穩(wěn)定得能在室溫甚至更高溫度下儲(chǔ)存的晶形具有工業(yè)重要性。如上所述，需要有大規(guī)模的工業(yè)制造方法，以便制備出的藥物成分純度更高，具有利于制造藥物的性質(zhì)，而且能長(zhǎng)期儲(chǔ)存并穩(wěn)定地保持其5純度和性質(zhì)。日本專利No.3488099(國(guó)際專利申請(qǐng)7>開(kāi)No.99/18081，美國(guó)專利說(shuō)明書(shū)No.6432993,歐洲專利it明書(shū)No.1022272)[專利文獻(xiàn)2]日本專利公開(kāi)No.2003-238406(國(guó)際專利申請(qǐng)乂》開(kāi)No.WO03/053440)日本專利7〉開(kāi)No.2004-083574(WO2004/000356)[專利文獻(xiàn)4]日本專利公開(kāi)No.2005-162727(WO2004/083167)[專利文獻(xiàn)5]國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)No.20o7/091622本發(fā)明人對(duì)化合物(I)作了認(rèn)真的研究，該化合物具有顯著的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)y活化能力，預(yù)期可作為PPAR力敫活劑或抗癌藥物組合物發(fā)揮作用。結(jié)果，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了化合物(I)二鹽酸鹽的水合物的新晶形具有作為藥物成分的重要的物理和化學(xué)性質(zhì)，優(yōu)異的室溫保存穩(wěn)定性和高純度，還發(fā)現(xiàn)了其制備方法。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。發(fā)明概要本發(fā)明涉及以下內(nèi)容(1)由以下式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基—141-苯并咪唑-2-基]曱氧基}千基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的二鹽酸鹽的水合物的一種晶形；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(2)根據(jù)以上(1)由通式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基笨氧基)-1-甲基-1^-苯并咪唑-2-基]甲氧基}千基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的二鹽酸鹽的水合物的晶形，其中該晶形在用CuKa線輻射(波長(zhǎng)入=1.54埃)得到的X射線粉末衍射圖中在晶面間距7.06、5.79、5.43、4.44、4.18、3.97、3.91、3.68、3.61、3.48、3.24和2.97埃處顯示出主峰(晶形A);(3)根據(jù)以上(1)由通式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)小甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基〉節(jié)基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的二鹽酸鹽的水合物的晶形，其中該晶形在用CuKa線輻射(波長(zhǎng)入=1.54埃)得到的X射線粉末衍射圖中在晶面間距10.42、5.85、5.52、3.84、3.46和2.95埃處顯示出主峰(晶形B);(4)根據(jù)以上(2)的晶形，其中用HPLC測(cè)得的雜質(zhì)相對(duì)含量為2.00%或更低；(5)根據(jù)以上(2)的晶形，其中用HPLC測(cè)得的雜質(zhì)相對(duì)含量為1.50%或更低；(6)—種藥物組合物，其中含有根據(jù)以上(1)至(5)中任一項(xiàng)由通式(I)表示的瘞唑烷二酮化合物的二鹽酸鹽的水合物的晶形作為活性組分；(7)—種PPARy激活劑，其中含有根據(jù)以上(1)至(5)中任一項(xiàng)由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二鹽酸鹽的水合物的晶形作為活性組分；(8)—種抗癌藥物組合物，其中含有根據(jù)以上(1)至(5)中任一項(xiàng)由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二鹽酸鹽的水合物的晶形作為活性組分；(9)一種用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物組合物，其中含有根據(jù)以上(1)至(5)中任一項(xiàng)由通式(I)表示的蓬唑烷二酮化合物的二鹽酸鹽的水合物的晶形作為活性組分。(]0)—種用于預(yù)防或治療與糖尿病一起發(fā)生的癌癥的藥物組合物，其中含有根據(jù)以上(1)至(5)中任一項(xiàng)由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二鹽酸鹽的水合物的晶形作為活性組分。(11)一種制造根據(jù)以上(2)的晶形的方法，其特征在于，5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)小甲基-l-H-笨并咪唑-2-基]曱氧基)千基)-1,3-噻唑烷-2，4-二酮被制成為其水溶液，隨后向其滴加鹽酸；(12)—種制造根據(jù)以上(2)的晶形的方法，其特征在于，5-(4-{[6-(4_氨基_3,5_二曱基苯氧基)-1-甲基-1^-苯并咪唑-2-基]曱氧基}千基)_1,3-瘞唑烷-2,4-二酮被制成為其水溶液，隨后向其滴加鹽酸，得到5-(4-([6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-l-甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基)千基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽的水合物的一種晶形，它進(jìn)一步在水中溶解或漿化，然后向其滴加鹽酸；和(13)—種制造根據(jù)以上(2)的晶形的方法，其特征在于，5-(4-{[6-(4-氨基-3，5-二曱基苯氧基)-l-曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基)芐基)-1,3-瘞唑烷-2,4-二酮被制成為其水溶液，隨后向其滴加鹽酸，得到5-(4-([6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)-l-曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基〉千基)-1，3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽的水合物的一種晶形，它進(jìn)一步在水中溶液或漿化，然后向其加堿，得到溶液或漿體，接著向其滴加鹽酸。(14)一種制造根據(jù)以上(2)的晶形的方法，其特征在于，5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)-1-曱基-1-^苯并咪唑-2-基]曱氧基}芐基)-1,3-p塞唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液，隨后加入5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)小曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基〉千基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽的水合物的一種晶形的晶種，同時(shí)向其滴加鹽酸。(15)—種制造根據(jù)以上(2)的晶形的方法，其特征在于，5-(4-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-&苯并咪唑-2-基]曱氧基}芐基)—1，3-p塞唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液，隨后向其滴加鹽酸以得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-曱基-1-&苯并咪唑-2-基]甲氧基}千基)-1，3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽的水合物的一種晶形，它進(jìn)一步在水中溶解或漿化，接著加入5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-l-H—苯并咪唑-2-基]曱氧基〉節(jié)基)-1，3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽的水合物的一種晶形的晶種，同時(shí)向其滴加鹽酸。(16)—種制造根據(jù)以上(2)的晶形的方法，其特征在于，5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基笨氧基)-1-曱基-141-苯并咪唑-2-基]甲氧基}千基)-1,3-p塞唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液，隨后向其滴加鹽酸以得到5-(4-{[6-(4-氨基-3>二甲基苯氧基)-1-曱基-l-H-笨并咪唑-2-基]曱氧基}千基)-1,3-鑾唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽水合物的一種晶形，它進(jìn)一步在水中溶解或漿化，然后加入堿以形成溶液或漿體，接著加入5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-&苯并咪唑-2-基]曱氧基}千基)-1>。塞唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽水合物的一種晶形的晶種，同時(shí)滴加鹽酸。(17)—種制備根據(jù)以上(3)的晶形的方法，其特征在于，5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)小甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基〉芐基)-l,3-p塞唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽的水合物自甲醇中結(jié)晶。本發(fā)明中由以上式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)-1-曱基-1-11-苯并咪唑-2-基]曱氧基}千基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽水合物的晶形(以后可筒稱為本發(fā)明的晶形)是一種固體，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)由組裝成規(guī)則構(gòu)筑的三維重復(fù)單元的組成原子(或原子團(tuán))構(gòu)成。該晶形不同于無(wú)定形的固體，后者沒(méi)有這種規(guī)則構(gòu)筑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。根據(jù)結(jié)晶條件，即使是單一化合物也能夠形成具有不同的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和物理及化學(xué)性質(zhì)的多種不同的晶形(晶體多晶型)。本發(fā)明中的晶形可以是多晶型的任何一種，或是兩種或多種多晶型的混合物。本發(fā)明中的晶艱可以吸收水，并由于在大氣中留下水分而有水黏附。本發(fā)明中的晶形在與溶劑混合時(shí)也可以吸收有才幾溶劑，形成溶劑化^物。另外，本發(fā)明中的晶形通過(guò)例如在常壓條件下于25-150°C下加熱，可以形成半水合物，甚至無(wú)水形式。本發(fā)明中的晶形包括含黏附水的晶形，由其水合物或溶劑化物構(gòu)成的晶形，含其半水合物的晶形和含其無(wú)水形式的晶形。作為本發(fā)明的晶形，這些晶形中優(yōu)選的是化合物(I)的二鹽酸鹽一水合物的晶形。作為本發(fā)明中晶形的一種形式，可以包括晶形A,它在用CuKoc線輻射(波長(zhǎng)^=1.54埃)得到的X射線粉末衍射圖中于晶面間距7.06、5.79、5.43、4.44、4.18、3.97、3.91、3.68、3.61、3.48、3.24和2.97埃處顯示出主峰，該主峰是以晶面間距(1=7.06埃處的峰的強(qiáng)度為100時(shí)，相對(duì)強(qiáng)度大于30%的那些峰，和在下述的本發(fā)明晶形B中未觀察到的峰。晶面間距d按公式2dsme二nX計(jì)算，其中n等于l。本發(fā)明中的另一形式的晶形是晶形B,它在用CuKot線輻射(波長(zhǎng)入=1.54埃)得到的X射線粉末衍射圖中于晶面間距10.42、5.85、5.52、3.84、3.46和2.95埃處顯示主峰，該主峰是以晶面間距d=3.46埃處的峰的強(qiáng)度為100時(shí)，相對(duì)強(qiáng)度大于20。/。的峰。另外，上述的主峰的相對(duì)強(qiáng)度可以隨晶形生長(zhǎng)前沿(結(jié)晶習(xí)性)的不同而變化。這些晶形在結(jié)晶形狀方面被認(rèn)為是相同的，因此^1包括在本發(fā)明中。在本發(fā)明中，晶形中包含的雜質(zhì)含量可以用分析化學(xué)中的常規(guī)方法測(cè)定，例如高效液相色t普法(以后可簡(jiǎn)稱為HPLC),用％重量表示，9優(yōu)選采用HPLC的峰面積比。HPLC的測(cè)定條件可以任意選擇。優(yōu)選的測(cè)定條件描述如下。HPLC測(cè)定條件(1)才全測(cè)器UV吸收光度計(jì)(波長(zhǎng)230nm)才主WatersCorporation,XTerraRPis(4.6mmx150mm)柱溫40°C流動(dòng)相0.01mol/ml乙酸銨緩沖液-乙腈(65:35)流速1ml/min(在本條件下，化合物(I)的保留時(shí)間為約25分)注入量10|ul峰面積測(cè)量范圍開(kāi)始注入后70分鐘HPLC測(cè)定條件(2)才全測(cè)器UV吸收光度計(jì)(波長(zhǎng)230nm)柱WatersCorporation,XTerraRP^(4.6mmx150mm)柱溫40°C流動(dòng)相0.01mol/ml乙酸4妄緩沖液-乙腈(56:44)流速1ml/mm(在此條件下，化合物(I)的保留時(shí)間為約8分鐘)注入量10pi峰面積測(cè)量范圍在緊接著相對(duì)于化合物(I)的保留時(shí)間為1.48的峰流出的峰之后70分鐘。在HPLC測(cè)定條件(1)之下，從0分到70分測(cè)定化合物(1)和作為雜質(zhì)檢測(cè)到的化合物的峰面積比。在HPLC測(cè)定條件(2)下，在緊接著相對(duì)于化合物(I)的保留時(shí)間為1.48的峰流出的峰之后，測(cè)定作為雜質(zhì)檢測(cè)到的化合物的峰面積比70分鐘。術(shù)語(yǔ)"雜質(zhì)化合物的峰"在這里表示測(cè)得的峰面積比為0.01%或更高的所有峰，但不包括化合物(I)的峰和在只注入溶劑時(shí)檢測(cè)到的峰。在本發(fā)明中，用HPLC測(cè)得的雜質(zhì)含量比表示，在上述條件下用HPLC測(cè)得的峰面積比為0.01%或更高的所有峰的積分面積(不包括化合物(I)的峰和只注入溶劑時(shí)檢測(cè)到的峰)，與化合物(I)的峰面積之比。在本發(fā)明的晶形之中，就晶形A而言，用HPLC測(cè)得的雜質(zhì)相對(duì)含量?jī)?yōu)選為2.00%或更低，更優(yōu)選為1.50%或更4氐。本發(fā)明的晶形是高純度，白色，保存穩(wěn)定性和可操作性等性能優(yōu)異。特別是，本發(fā)明的晶形A的殘留溶劑含量低，純度高，顏色白，并且因?yàn)樗衔锏拿撍疁囟雀?，該水合物形式在室溫下的保存穩(wěn)定性優(yōu)異。本發(fā)明的晶形B比已知的化合物(I)的溶解度更高。總之，本發(fā)明的晶形適合作為制造大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的藥物(特別是，PPARy激活劑，預(yù)防和/或治療癌癥的藥物，預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物，或預(yù)防和/或治療與糖尿病同時(shí)發(fā)生的癌癥的藥物)的材料。另外，制造本發(fā)明的晶形的方法是適用于制造工業(yè)上大量制造的藥物所用材料的方法，因?yàn)樵摲椒芙档蜌埩羧軇┝?，制得高純的晶形，并且通過(guò)將該晶形脫色，得到白色的晶形。附圖簡(jiǎn)述圖1是實(shí)施例1中得到的晶形A的X射線粉末衍射圖，縱軸是以計(jì)數(shù)/秒(cps)為單位的衍射強(qiáng)度，橫軸為衍射角29;圖2是實(shí)施例1中得到的晶形A在溫度以每分鐘5。C的速度上升時(shí)的差熱分析(DSC)圖，縱軸為每秒的熱值(mcal/s)(或者當(dāng)該值為負(fù)數(shù)時(shí)，為吸熱值)，橫軸為溫度(。C);圖3是實(shí)施例3中得到的晶形B的X射線粉末衍射圖，縱軸為以計(jì)數(shù)/秒(cps)為單位的衍射強(qiáng)度，橫軸為衍射角29;圖4是實(shí)施例3中得到的晶形B在溫度以每分鐘5。C的速度上升時(shí)的差熱分析(DSC)圖，縱軸為每秒的熱值(mcal/s)(或者當(dāng)該值為負(fù)值時(shí)，為吸熱值)，橫軸為溫度(。C);圖5是對(duì)照實(shí)施例1中得到的化合物的X射線粉末衍射圖。在此圖中，縱軸為計(jì)數(shù)/秒(cps)為單位的衍射強(qiáng)度，橫軸為衍射角2e。優(yōu)選實(shí)施方案的詳述上述化合物(I)可以用日本專利No.3488099中/>開(kāi)的方法或與其類似的方法制備。本發(fā)明的晶形可以用下述方法制備將式(I)化合物或化合物(I)的各種鹽或各種溶劑化物，化合物(I)的二鹽酸鹽或其各種溶劑化物，ii或化合物(I)的二鹽酸鹽的水合物本身，溶在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，隨后脫鹽(中和)，加入氯化氬或鹽酸，將溶液濃縮，冷卻，與良溶劑和不良溶劑等混合，它們導(dǎo)致過(guò)飽和狀態(tài)致使化合物(I)的二鹽酸鹽的水合物沉淀，然后分離沉淀出的晶形。另夕卜，合成的含上述化合物(I)的粗產(chǎn)物的溶液可以作為式(I)化合物或其各種鹽或各種溶劑化物、式(I)化合物的二鹽酸鹽或其各種溶劑化物、或式(I)化合物二鹽酸鹽的水合物本身溶于其中的溶液使用。該晶形的沉淀可以在反應(yīng)容器中自發(fā)地開(kāi)始，也可以利用機(jī)械刺激手段誘發(fā)或促進(jìn)，例如加入種晶，超聲刺激和摩擦反應(yīng)器的表面。得到的晶形可以進(jìn)行重結(jié)晶和漿液純化，從進(jìn)一步提高其純度和質(zhì)量。在使用化合物(I)的各種鹽或其各種溶劑化物的情形，可以進(jìn)行脫鹽(中和)以便確保得到化合物(I)的二鹽酸鹽。在這種情形，通常用堿進(jìn)行脫鹽。堿的實(shí)例不受限制，只要它們能夠脫鹽，這包括堿金屬氬氧化物，例如氳氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氬氧化銫，-咸土金屬氫氧化物，例如氳氧化鎂或氳氧化鈣，堿土金屬氧化物，例如氧化鎂或氧化釣，或胺類，例如氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺或三丁胺。優(yōu)選該;咸是堿金屬氫氧化物或胺。更優(yōu)選該;咸是氫氧化鋰、氳氧化鈉、氫氧^匕鉀、三丁胺或氨。石咸可以直接加入，或是溶在各種溶劑中之后加入。加入的堿量不受限制，但一般是在每當(dāng)量式(I)化合物各種鹽用1-4當(dāng)量的范圍內(nèi)。在為了使化合物(I)二鹽酸鹽的水合物結(jié)晶而加入氯化氫或鹽酸的情形，其數(shù)量?jī)?yōu)選大于為使化合物(I)形成其二鹽酸鹽并以所述晶形沉淀所需的數(shù)量。另外，要加入的氯化氫或鹽酸之量一般為每當(dāng)量化合物(I)用0.1至20當(dāng)量，更優(yōu)選用2-IO當(dāng)量，以便降低化合物(I)二鹽酸鹽的水合物在溶劑中的溶解度。濃縮化合物(I)或其二鹽酸鹽水合物的溶液的方法實(shí)例包括利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀或類似裝置在大氣壓下或減壓下加熱蒸發(fā)溶劑的濃縮法，或使用反滲透膜的濃縮法。用來(lái)濃縮溶液的反滲透膜可以從例如聚丙烯腈型膜、聚乙烯醇型膜、聚酰胺型膜，乙酸纖維素型膜等等中選擇?；衔?I)二鹽酸鹽的水合物的結(jié)晶溫度一般是-70至150°C，優(yōu)12選-70至100°C。用來(lái)制備本發(fā)明的晶形的良溶劑的實(shí)例包括，例如，水，醇類(如甲醇或乙醇)，酮類(如丙酮或甲乙酮)，醚類(如四氬呋喃或二氧六環(huán))，腈類(如乙腈或丙腈)，酯類(如乙酸曱酯或乙酸乙酯)，酰胺類(如二甲基曱酰胺)、二曱基乙酰胺或六曱基磷酸三酰胺)、亞砜(如二甲亞砜)，或其混合溶劑。優(yōu)選使用甲醇、四氬吹喃或其與水的混合溶劑。用來(lái)制備本發(fā)明中的晶形的不良溶劑要根據(jù)作為良溶劑使用的溶劑選擇。不良溶劑的實(shí)例包括，例如，水，C2至C4醇(例如乙醇、丙醇和丁醇)，酮類(如丙酮或曱乙酮)，醚類(如乙醚)，酯類(如乙酸乙酯和乙酸丙酯)，和腈類(如乙腈、丙腈和丁腈)。在要得到晶形A的情形，晶形A可以純化如下形成化合物(I)的水溶液(優(yōu)選含四氳呋喃和水的混合溶液)，隨后向其中滴加鹽酸以提高該晶形的純度。在將得到的晶形A在水中溶解或漿化之后，可以向其滴加鹽酸以進(jìn)一步提高純度。在這種情形，有時(shí)可以通過(guò)在滴加鹽酸之前先加入堿來(lái)增強(qiáng)純化作用。在加堿的情形，石咸的實(shí)例不受限制，但一般包括無(wú)機(jī)堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂和氫氧化鉤；和有機(jī)堿，如三曱胺、三乙胺、三異丙基乙胺和三丁胺。優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。在水中的溶解溫度或漿化溫度不受限制，但一般是在o至100°C(回流溫度)的范圍內(nèi)，優(yōu)選20-100。C(回流溫度)，更優(yōu)選30-100°C(回流溫度)。溶解或漿化時(shí)間不受限制，但一般為5分鐘至12小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至6小時(shí)。在漿化的情形，漿化后鹽酸的滴加可以在漿化后分離出的晶形干燥之后或之前進(jìn)行，也可以在漿化后不經(jīng)分離立即進(jìn)行。每種方式都是容許的。在水中溶解或漿化后要使用的鹽酸之量不受限制，只要它大于或等于為使化合物(I)形成其二鹽酸鹽和沉淀出其晶形所需的數(shù)量。通常鹽酸加至所形成的溶液的pH達(dá)到2至0.5，以便降低晶形A在水中的溶解度。晶形A可以作為種晶在開(kāi)始滴加鹽酸之前或在滴加期間加入。在加入種晶的情形，種晶的加入量不受限制，但一般是在相對(duì)于要純化的晶形A的數(shù)量為0.0001-20%,優(yōu)選0.001-10%,更優(yōu)選0.01-5%的范圍。滴加鹽酸時(shí)的溫度一般為0-100°C(回流溫度)，優(yōu)選20-100°C(回流溫度)，更優(yōu)選為50-100。C(回流溫度)。在要得到本發(fā)明的晶形B的情形，將化合物(I)的二鹽酸鹽或其水合物自甲醇(優(yōu)選無(wú)水曱醇)中結(jié)晶。作為制備本發(fā)明中晶形A的起始物，可以使用化合物(I),化合物(I)的各種鹽，各種溶劑化物，化合物(I)的二鹽酸鹽或化合物(I)二鹽酸鹽的各種溶劑化物，或已經(jīng)分離的化合物(I)二鹽酸鹽的水合物本身?；蛘呤?，可以使用合成的含化合物(I)的粗產(chǎn)物的溶液，因?yàn)樵摦a(chǎn)物可用結(jié)晶法純化。作為制造本發(fā)明中晶形B的起始物，使用化合物(I)的二鹽酸鹽或其水合物。沉淀的晶形A或B可以通過(guò)例如過(guò)濾、離心或傾析等方法分離。如果需要，可以用適當(dāng)?shù)娜軇┝芟捶蛛x出的晶形。為淋洗本發(fā)明中的晶形，可以使用各種溶劑，例如，水；醇類，如甲醇、乙醇和異丙醇；酮類，如丙酮；酯類，如曱酸甲酯，曱酸乙酯，乙酸曱酯和乙酸乙酯；芳烴類，如甲苯和二甲苯；腈類，如乙腈；醚類，如乙醚和四氫呋喃，以及它們的混合溶劑。優(yōu)選4吏用水、甲醇、四氫呋喃或其混合溶劑。分離出的晶形一般在0-150°C,優(yōu)選在20-90°C的范圍內(nèi)干燥，直到重量保持幾乎恒定。晶形的干燥可以在干燥劑如硅膠或氯化鈣存在下進(jìn)行，或者在需要時(shí)減壓進(jìn)行。在減壓下，通過(guò)調(diào)節(jié)溫度和壓力，可以將晶形干燥而不脫除結(jié)晶水。在這種情形，對(duì)于高的干燥溫度，壓力被調(diào)節(jié)成相對(duì)較高。例如，在干燥本發(fā)明中的晶形A時(shí)，對(duì)于50。C的干燥溫度，壓力被設(shè)定在0.7至50kPa的范圍，優(yōu)選在1.8至11kPa的范圍內(nèi)。如果被干燥的晶形由于沒(méi)有調(diào)控溫度和壓力而脫水，則可以使干燥的晶形一般在0-50。C的溫度下于10-100%相對(duì)濕度范圍內(nèi)，優(yōu)選在10-40°C的溫度下于20-100%的相對(duì)濕度范圍內(nèi)，吸收水分直至重量幾乎恒定。所得到的晶形可進(jìn)行重結(jié)晶和漿液純化，以進(jìn)一步提高該晶形的純度和質(zhì)量。14本發(fā)明中的晶形的重結(jié)晶是利用合成有機(jī)化學(xué)中通常使用的方法完成的，例如(l)加熱溶解，然后冷卻，(2)在溶解后利用溶劑蒸餾的濃縮法，和(3)在良溶劑中溶解后加入不良溶劑，使該晶形沉淀。在將晶形溶于溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶時(shí)，可能發(fā)生脫氯化氫作用。在這種情形，通過(guò)加入氯化氫或鹽酸可以得到本發(fā)明中的晶形。漿液純化是將一種化合物的晶形懸浮在適當(dāng)?shù)娜軇┲胁嚢柙搼腋∫汉驮俅问占摼蔚囊环N純化方法。本發(fā)明中晶形A的漿液純化中使用的溶劑實(shí)例包括酯類，例如乙酸曱酯和乙酸乙酯；卣代烴類，例如二氯甲烷和氯仿；芳烴類，如曱苯和二甲苯；乙醇；水；脂族烴，例如己烷；醚類，如二異丙基醚，乙醚和四氬呋喃；酮類，如丙酮和曱乙酮；腈類，如乙腈；及它們的混合溶劑。優(yōu)選使用水、曱醇、四氫呋喃或其混合溶劑。更優(yōu)選用水。在將晶形懸浮于溶劑中用于漿液純化的情形，可能發(fā)生脫氯化氫作用。在這種情形，晶形A可以通過(guò)加入氯化氳或鹽酸得到。用于本發(fā)明中晶形B的漿液純化的溶劑的實(shí)例包括酮類，例如丙酮和甲乙酮；酯類，如乙酸曱酯和乙酸乙酯；腈類，如乙腈；卣代烴類，如二氯曱烷和氯仿；芳烴，如甲苯和二曱苯；醇類，如乙醇和異丙醇；酰胺類，如N,N-二甲基曱酰胺；水；脂族烴，例如己烷；醚類，如四氫吹喃、二異丙基醚和乙醚；以及它們的混合溶劑。優(yōu)選使用水、曱醇、四氫呋喃或其混合溶劑。更優(yōu)選使用水。在將晶形懸浮于溶劑中用于漿液純化的情形，可能發(fā)生脫氯化氫作用。在這種情形，晶形B可以通過(guò)加入氯化氫或鹽酸得到。通過(guò)重結(jié)晶和漿液純化得至'j的晶形可以用與上述方法類似的方式分離和干燥。已知化合物(I)及其藥理上可接受的鹽(特別優(yōu)選地，其鹽酸鹽)具有顯著的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)y活化的能力，正如在以下專利文獻(xiàn)中所/^開(kāi)的日本專利No.3488099(WO99/18081,美國(guó)專利No.6432993，歐洲專利No.1022272)(專利文獻(xiàn)l)，日本專利公開(kāi)No.2003-238406(WO03/053440)(專利文獻(xiàn)2),日本專利公開(kāi)No.2004-083574(WO2004/000356)(專利文獻(xiàn)3),日本專利7>開(kāi)No.2005-162727(WO2004/083167)(專利文獻(xiàn)4),WO2007/091622(專利文獻(xiàn)5)等。特別是，WO2007/091622(專利文獻(xiàn)5)公開(kāi)了化合物(I)及其鹽酸鹽可作為抗癌藥物組合物用于預(yù)防或治療胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌、成髓細(xì)胞瘤、一黃紋肌肉瘤、尤因肉瘤、脂肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤或白血病。更具體地說(shuō)，WO2007/091622(專利文獻(xiàn)5)中的試-瞼例1，與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)一起披露了化合物(I)的二鹽酸鹽具有顯著的抑制任何癌細(xì)胞增殖的活性，這些癌細(xì)胞包括人胃癌細(xì)胞，人乳腺癌細(xì)胞，小細(xì)胞肺癌，胰腺癌細(xì)胞，前列腺癌細(xì)胞，腎癌細(xì)胞，成髓細(xì)胞瘤細(xì)胞，人肉瘤(橫紋肌肉瘤、尤因肉瘤、脂肉瘤)細(xì)胞和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞。同一文獻(xiàn)(專利文獻(xiàn)5)中的試驗(yàn)例2還與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)一起4皮露，化合物(I)的二鹽酸鹽顯著抑制人白血病細(xì)胞的增殖抑制活性。此外，WO2007/091622(專利文獻(xiàn)5)中的試驗(yàn)例3披露，化合物(I)的二鹽酸鹽在體內(nèi)具有顯著的對(duì)抗結(jié)腸癌細(xì)胞系的抗腫瘤活性。再者，同一文獻(xiàn)(專利文獻(xiàn)5)中的試驗(yàn)例4披露，與上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑聯(lián)合施用化合物(I)的二鹽酸鹽，發(fā)揮了抑制癌細(xì)胞增殖的協(xié)同活性。還有，同一文獻(xiàn)(專利文獻(xiàn)5)中的試驗(yàn)例5披露，化合物(I)的二鹽酸鹽具有對(duì)抗人類非小細(xì)胞肺癌的抗肺瘤活性，將其與上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑聯(lián)合施用會(huì)發(fā)揮增強(qiáng)的抗腫瘤活性。另外，同一文獻(xiàn)(專利文獻(xiàn)5)中的試驗(yàn)例6披露，與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)抑制劑或Raf激酶抑制劑聯(lián)合施用化合物(I)的二鹽酸鹽，發(fā)揮了抑制癌細(xì)胞增殖的協(xié)同活性。再者，同一文獻(xiàn)(專利文獻(xiàn)5)中的試驗(yàn)例7披露，化合物(I)的二鹽酸鹽具有對(duì)抗人腎癌的抗腫瘤活性，與血管上皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)抑制劑或Raf激酶抑制劑聯(lián)合施用能發(fā)揮增強(qiáng)的抗胂瘤活性。因此，本發(fā)明中的晶形能夠作為藥物，特別是作為PPARy激活剖，并且能作為用于治療或預(yù)防上述各種癌癥的試劑(抗癌藥物組合物)。jt匕夕卜，曰本專利No.3488099(WO99/18081,美國(guó)專利No.6432993,歐洲專利No.1022272)(專利文獻(xiàn)1)4皮露，化合物(I)及其藥理上可接受的鹽具有顯著的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)y活化的能力，顯著的胰島素抗性改善作用和降血糖作用，并且能作為治療或預(yù)防糖尿病(特別是2型糖尿病)的藥劑。因此，本發(fā)明中的晶形能夠作為預(yù)防或治療糖尿病(特別是2型糖尿病)的藥物組合物。再者，本發(fā)明中的晶形能作為藥物組合物用于防止或治療與2型糖尿病一起發(fā)生的癌癥，因?yàn)樗侨缟纤龅囊环N抗癌藥物組合物。在使用本發(fā)明中的晶形作為藥物，特別是作為PPARy激活劑、治療或預(yù)防癌癥的試劑或治療或預(yù)防糖尿病的試劑的情形，可以施用該晶形本身，或是與一種合適的、藥理上可接受的稀釋劑等混合，形成例如用于口服的片劑、膠嚢劑、粒劑、粉劑或糖漿劑，或者形成例如用于腸道外給藥的注射液或栓劑。各種制劑使用添加劑用已知方法制造，這些添加劑的實(shí)例包括稀釋劑(例如，糖，如乳糖、蔗糖、葡萄糖和山梨醇；淀粉的衍生物，例如玉米淀粉、土豆淀粉、oc-淀粉、環(huán)糊精和羥曱基淀粉；纖維素衍生物，例如晶態(tài)纖維素、鞋丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧曱基纖維素鈣和內(nèi)交聯(lián)的羧曱基纖維素鈉；阿拉伯膠；葡聚糖；支鏈淀粉；硅酸鹽，例如合成的硅酸鋁和硅酸鋁鎂；磷酸鹽，例如磷酸4丐；碳酸鹽，如碳酸4丐；以及硫酸氫鹽，如硫酸釣)，粘合劑(例如，上述的稀釋劑；明膠；聚乙烯吡咯烷酮；和聚乙二醇)，崩解劑(例如，上述的稀釋劑；化學(xué)改性的淀粉或纖維素衍生物，例如，交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，羧曱基淀粉鈉，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮)，潤(rùn)滑劑(例如，滑石；硬脂酸；金屬硬脂酸鹽，如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂；膠體二氧化硅；硅酸鋁鎂；蠟，例如蜂錯(cuò)和錄錯(cuò)；硼酸；乙二醇；羧酸，例如富馬酸和己二酸；羧酸的鈉鹽，如苯甲酸鈉；硫酸氫鹽，例如硫酸鈉；亮氨酸；十二烷基硫酸鹽，例如十二烷基硫酸鈉和十二烷基^J臾鎂；硅酸鹽，例如輕質(zhì)無(wú)水硅酸和硅酸水合物；在上述稀釋劑中提到的淀粉衍生物)，固定劑(例如，對(duì)羥基笨曱酸酯，如對(duì)羥基苯曱酸曱酯和對(duì)鞋基苯曱酸丙酯；醇類，如氯丁醇、笨曱醇和苯乙醇；笨扎氯4妄；酚類，如苯酚和苯甲酚；碌^柳汞；乙酸酐；和山梨酸酯)，矯味劑(例如，通常使用的甜味劑、酸味劑和芳香材料)，懸浮劑(例如，聚山梨酯80和羧甲基纖維素鈉)，稀釋劑和用于制備的溶劑(例如，水、乙醇和甘油)。本發(fā)明的晶形的用量可以根據(jù)要用藥的患者(哺乳動(dòng)物，特別是人)的癥狀程度、體重和年齡，用藥方式等而變。例如，推薦的劑量是，對(duì)于口服給藥，每劑量為最少0.001mg/kg體重(優(yōu)選0.01mg/kg體重)至最高500mg/kg體重(優(yōu)選50mg/kg體重)，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，每劑量為最少0.005mg/kg體重(優(yōu)選0.05mg/kg體重)至最高50mg/kg體重(優(yōu)選5mg/kg體重)。優(yōu)選根據(jù)病情每天施用該藥物一次至幾次。下面將聯(lián)系某些實(shí)施例、試驗(yàn)例和制備例更具體地說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1:晶形A(1-1)將利用與日本專利No.3488099的實(shí)施例8中所述相似的方法得到的4.0g的5-(4-{[6隱(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)-l-曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}芐基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽在室溫和氮?dú)夥障聭腋≡谒臍溥秽?40ml)和水(12ml)的混合物中，向其中滴力。2.4g25%氫氧化鈉水溶液以形成溶液。將形成的溶液滴加到在氮?dú)夥障轮苽涞幕钚蕴?0.4g)在四氳呋喃(12ml)中的懸浮液里，將混合物于同一溫度下攪拌20分鐘。濾出活性炭之后，用12ml四氫呋喃淋洗該活性炭。將濾液和洗液合并，力。入12ml水。向形成的溶液中加入38%鹽酸(3.2g)和四氳呋喃(12ml)的混合溶液。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。冷卻至0。C后，再攪拌2小時(shí)。濾出得到的晶形，在50。C于約80Pa的壓力下干燥12小時(shí)。將該晶形于大氣中放置3小時(shí)，得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)-l-曱基-l-H-笨并咪唑-2-基]曱氧基)芐基)-1,3-噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸鹽的一水合物的晶形3.64g。(1-2)將(1-1)中得到的2.0g晶形懸浮在40ml水中，在80。C攪拌該懸浮液20分鐘。在同一溫度下向其中滴加38%鹽酸(1.1g)和水(8.4ml)的混合物5分鐘。然后攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，冷卻至40。C。濾出該晶形，用6ml水淋洗，得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-l-曱基小H-苯并咪唑-2-基]曱氧基〉千基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽一水合物的吸濕性晶形。在約80Pa的壓力和50°C下將得到的晶形干燥14小時(shí)。將該晶形在大氣中放置3小時(shí)，得到1.83g5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基笨氧基)-1-甲基小^苯并咪唑-2-基]曱氧基}千基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽一水合物的白色晶形，該晶形顯示出圖1中所示的用18X射線粉末衍射法得到的衍射圖樣(晶形A)。(1-3)圖l表示在(l-2)中得到的晶形用X射線粉末衍射法(CuKa,入=1.54埃)得到的衍射圖。表1顯示出根據(jù)圖1的衍射圖，以最大峰的強(qiáng)度為100時(shí)相對(duì)強(qiáng)度大于或等于10的各個(gè)峰。圖1中的數(shù)字與表1中的峰的編號(hào)相對(duì)應(yīng)。表1峰號(hào)2ed值相對(duì)強(qiáng)度峰號(hào)28d值相對(duì)強(qiáng)度18.1810.80251823.163.842428.5810J0111923.483.791737.06100203.6840414.卯5.94132124.623.6118514.98S.9114222S.123.S416615,285.79462325.543.4876716.02553282427.503.2419816325.43432528.723.1014917.565.05142628.983.08141018.884.70242729.743.00171119J8112830.062.97311220.004.44382930.682.91171320.48"3253031.762.82101421.244.18303132.802.73121521.944.05173233.202.70141622J63.97343335^502.53111722.723,9142在這些峰中，在晶面間距(d值)為7.06、5.79、5.43、4.44、4.18、3.97、3.91、3.68、3.6〗、3.48、3.24和2.97埃處的峰是晶形A的特征峰。(1-4)圖2表示差熱分析(DSC)圖。實(shí)施例2:晶形A(2-1)將用與日本專利No.3488099的實(shí)施例8中所述類似的方法得到的192.0g5誦(4畫(huà){[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)-l-甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基}芐基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽在室溫和氮?dú)夥障聭腋∮谒臍溥秽?20ml)和水(6ml)的混合物中，向其中滴加1.2g25%氫氧化鈉水溶液以形成溶液。將形成的溶液滴加到在氮?dú)夥障轮苽涞幕钚蕴?0.2g)在四氬呋喃(6ml)中的懸浮液里，于同一溫度攪拌該混合物20分鐘。濾出活性炭后，用6ml四氫呋喃淋洗該活性炭。將濾液和洗液合并，力口入6ml水。向形成的溶液中滴加38%鹽酸(1.6g)和四氬呋喃(6ml)的混合溶液。攪拌反應(yīng)混合物45分鐘。將該混合物冷卻至0。C,再攪拌2小時(shí)。濾出得到的晶形，用水淋洗，得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)小曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基)芐基)-1,3-p塞唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽一水合物的濕晶形。(2-2)將(2-1)中得到的濕晶形懸浮在40ml水中，在80°C攪拌20分鐘。在同一溫度下向其中滴加38%鹽酸(1.1g)和水(8.4ml)的混合物5分鐘。然后攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，冷卻至40。C。濾出該晶形，用6ml水淋洗，得到5-(4-{[6-(4-氨基-3>二曱基苯氧基)-l-甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}千基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽一水合物的濕晶形。將得到的濕晶形在4.3kPa的壓力和50。C下干燥，得到白色晶形的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)小甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}千基)-1，3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽一水合物，該晶形具有權(quán)利要求2中所述的晶體形狀。這種晶形的X粉末衍射圖和差熱分析圖與實(shí)施例1中得到的晶形A—致。實(shí)施例3:晶形A(3-1)將用與實(shí)施例i-l中所述相似的方法得到的2.0g5-(4-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基笨氧基)-1-甲基小1^苯并咪唑-2-基]曱氧基}節(jié)基)-1>噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽一水合物懸浮在100ml水中。將形成的懸浮液回流2小時(shí)，冷卻至0。C,攪拌卜J、時(shí)。濾出得到的晶形并用水淋洗。將得到的濕晶形在約80kPa的壓力和50°C下干燥14小時(shí)，得到一種晶形，其中5_(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)-l-甲基-l-H-笨并咪唑-2-基]甲氧基}芐基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮和鹽酸的比例約為1至1.1。(3-2)將(3-1)中得到的晶形懸浮在40ml水中。在80。C向其中滴加38%鹽酸(1.1g)和水(8.4ml)的混合物5分鐘。然后攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，冷卻至0°C。濾出該晶形，用6ml水淋洗，得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)小甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基》芐基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽的一水合物的濕晶形。將得到的晶形于約80Pa的壓力和50。C下干燥14小時(shí)。在大氣中放置3天，得到1.83g白色晶形的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)小甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}芐基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽一水合物，其中該晶形具有權(quán)利要求2中所述的晶體形狀。此晶形的X-射線粉末衍射圖和差熱分析圖與實(shí)施例1中所述的晶形A—致。實(shí)施例4:晶形A4.0g用與實(shí)施例(1-1)中所述類似的方法得到的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)-l-甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基)芐基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽一水合物在氮?dú)夥障聭腋≡?60ml水中，在80。C下向其中滴加1.08g25。/。氫氧化鈉水溶液。將形成的混合物^t拌1小時(shí)，然后冷卻至65。C,在同一溫度下滴加38%鹽酸(0.65g)和水(4ml)的混合溶液。在向其加入0.2g晶形A后，將形成的溶液攪拌1小時(shí)，在同一溫度下向其滴加38%鹽酸(5.11g)和水(31.6ml)的混合溶液1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在同一溫度攪拌30分鐘，冷卻至40。C。濾出得到的晶形，用38%鹽酸(0.31g)和水(12ml)的混合溶液'淋洗。得到的晶形在約4.3kPa的壓力和50。C下干燥17小時(shí)，得到3.98g晶形A。此晶形的X射線粉末衍射圖和差熱分析圖與實(shí)施例1中得到的晶形A—致。實(shí)施例5:晶形A將用與實(shí)施例(]-l)中所述類似的方法制備的5.0g5-(4-{[6-(4-氨基-3，5-二曱基苯氧基)-1-曱基—1-1^-苯并咪唑-2-基]甲氧基}千基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽一水合物在氮?dú)夥障聭腋∮?00ml水中，向其中滴加1.94g38。/。鹽酸。形成的混合物在95。C下4覺(jué)"t半形成溶液。在同一溫度下向其中滴加38%鹽酸(0.81g)和水(5ml)的混合溶液。加入0.25g的晶形A后，攪拌所形成的混合物30分鐘，在同一溫度向其滴加38%鹽酸(6.14g)和水(38ml)的混合溶液2小時(shí)。然后攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，冷卻至40。C。濾出得到的晶形，用38%鹽酸(0.39g)和水(15ml)的混合溶液淋洗。得到的晶形在約4.3kPa和50°C下干燥16小時(shí)，得到5.01g晶形A。此晶形的X-射線粉末衍射圖和差熱分析圖與實(shí)施例1中得到的晶型A—致。實(shí)施例6:晶形B(6陽(yáng)1)將2.5g按照與實(shí)施例1中所述的相同方法得到的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)小曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基)芐基)-1,3-瘞唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽一水合物懸浮在50ml曱醇中，在60°C下溶解。將形成的溶液冷卻至0。C,在同一溫度下攪拌26小時(shí)。將得到的晶形在約80Pa的壓力和50°C下干燥16小時(shí)，得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1~-苯并咪唑-2-基]甲氧基}芐基)-1,3-噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸鹽的近似半水合物。(6-2)將(6-1)中得到的晶體形式的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-曱基-1-^苯并咪唑-2-基]甲氧基}千基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽近似半水合物在室溫下于約100%相對(duì)濕度下放置19小時(shí)，得到1.6g白色晶形的5-(4-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-l-曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}千基)-1,3-遙唑烷-2，4-二酮二鹽酸鹽一水合物，其中該晶形顯示圖3中所示的X-射線粉末衍射圖(晶型B)。(6-3)圖3表示了(6-2)中得到的晶形的X-射線粉末衍射圖(CuKa,入=1.54埃)。表2列出了根據(jù)圖3的衍射圖，以最大峰的強(qiáng)度為100,相對(duì)強(qiáng)度大于或等于7的峰。圖3中的數(shù)字與表2中的峰編號(hào)對(duì)應(yīng)。22[表2]表2峰號(hào)28d值相對(duì)強(qiáng)度峰號(hào)28d值相對(duì)強(qiáng)度18.1210.8881622.443,96828.4810.42251723.163.8445312.806.91121823.603.777413.126.7471924.703.60"7515.125.85442024.9835613615.665.6592125.723.46100716.04552242226.083.4110816.285.44112327.843208916.965"92428.063.1881017.685.01142S29.163.068114.61122630J02.95221220<38435112731.642.83191320.684.29192834J82.6171421.724.09182934.962569IS21.984.047在這些山f中，晶面間距(d值)為〗0.42、5.85、5.52、3.84、3.46和2.95埃處的峰是晶形B的特征峰。(6-4)圖4表示差熱分析(DSC)圖。對(duì)照例1用日本專利No.3488099的實(shí)施例8中所述方法制備5-(4-{[6-(4-氨基-3，5-二曱基苯氧基)-1-甲基-1-^苯并咪唑-2-基]曱氧基}千基)-1,3-噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽。得到的化合物帶有淺紅紫色。圖5示出用X射線粉末衍射法(CuKa，入=1.54埃)得到的此化合物的衍射圖。試-險(xiǎn)例1:含量測(cè)定按照以下的分析方法，用HPLC測(cè)定實(shí)施例1中得到的晶形A和對(duì)照例1中得到的化合物(按照與日本專利No.3488099的實(shí)施例8中所23述相類似的方法制得的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基笨氧基)-l-甲基小H-苯并咪唑-2-基]甲氧基)千基)-1,3-噻唑烷-2，4-二酮的鹽酸鹽，它被用作實(shí)施例1中所述的材料，試驗(yàn)例2-4中也是如此)的含量。向0.01mol/ml乙酸水溶液中加入O.Olmol/ml乙酸4妄水溶液，并調(diào)節(jié)至pH:4.5,制得0.01mol/ml乙酸銨緩沖液。將水、乙腈和曱醇按體積比50:40:5混合，得到樣品溶解液。將0.2g4-羥基苯曱酸異戊酯溶于樣品溶解液中，使總體積至200ml,4f到內(nèi)標(biāo)溶液。準(zhǔn)確稱量約0.03949g標(biāo)準(zhǔn)的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)-l-曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基)千基)-l,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽一水合物，轉(zhuǎn)移至200ml容量瓶中，溶于樣品溶解液中至總體積為200ml。準(zhǔn)確量取5ml該溶液，轉(zhuǎn)移至50ml容量并瓦中，向其中準(zhǔn)確加入10ml內(nèi)標(biāo)溶液。再加入樣品溶解液至總體積50ml,得到標(biāo)準(zhǔn)溶液。準(zhǔn)確稱量約0.01g要測(cè)定含量的試樣，轉(zhuǎn)移至10ml容量瓶中，加入約2.5ml二曱基亞砜使其溶解。再加入樣品溶解液至總體積為10ml。準(zhǔn)確量取2ml該溶液，轉(zhuǎn)移至100ml容量瓶中，向其中準(zhǔn)確加入20ml內(nèi)標(biāo)溶液。再加入樣品溶解液至總體積為100ml，得到才羊品溶液。含量在以下條件下測(cè)定才企測(cè)器UV吸收光度計(jì)(波長(zhǎng)290nm)4主WatersCorporation,SymmetryCI8(4.6mmx100mm)柱溫40。C流動(dòng)相0.01mol/ml乙酸銨緩沖液-乙腈(3:2)流速1ml/mm(在本條件下，5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)小曱基小H-苯并咪唑j-基]曱氧基〉千基)-1，3-噻唑烷-2,4-二酮的保留時(shí)間約為8分鐘)標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液的注入體積10pi峰面積測(cè)定范圍注入開(kāi)始后約20分鐘含量按以下公式得出<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Ws:在制備標(biāo)準(zhǔn)溶液時(shí)標(biāo)準(zhǔn)樣的稱重量(g);WT:在制備樣品溶液時(shí)樣品的稱重量(g);Fp:標(biāo)準(zhǔn)樣的純化系數(shù)；Qs:標(biāo)準(zhǔn)溶液的色i普?qǐng)D中，標(biāo)準(zhǔn)樣的峰面積除以內(nèi)標(biāo)的峰面積之值；和QT:樣品溶液的色譜圖中，樣品的峰面積除以內(nèi)標(biāo)的峰面積之值。得到的測(cè)定結(jié)果如表3中所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>結(jié)果表明本發(fā)明中的晶形A與通常得到的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)小曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基)芐基)-1,3-噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽(對(duì)照例1的化合物)相比，純度顯著提高，同時(shí)，用來(lái)得到本發(fā)明中晶形A的方法具有高的純化作用。試驗(yàn)例2:雜質(zhì)實(shí)施例1中得到的晶形A和對(duì)照例1中得到的化合物中的雜質(zhì)相對(duì)含量用HPLC按以下的分析方法測(cè)定。或大于0.01。/。的所有峰的積分面積(除了化合物(I)的峰和只注入溶劑時(shí)檢測(cè)到的峰以外)，與化合物(I)的峰面積之比。另外，個(gè)別雜質(zhì)含量表示測(cè)得的峰面積比等于或大于0.01%的某個(gè)峰的峰面積比，化合物(1)的峰和只注入溶劑時(shí)纟全測(cè)到的峰除外。向0.01mol/ml乙酸水溶液中加入O.Olmol/ml乙酸4妄水溶液并調(diào)節(jié)至pH=4.5,制備成0.01mol/ml乙酸銨緩沖液。將水和乙腈按3:2的體積比混合，得到樣品溶解液。準(zhǔn)確稱量0.01g試樣，轉(zhuǎn)移至20ml椋色容量并瓦中，加入約1ml二曱基亞石風(fēng)以形成溶液。使總z本積達(dá)到20ml以形成沖羊品溶液。準(zhǔn)確量取lml樣品溶液，轉(zhuǎn)移至一只100ml棕色容量瓶中。向其中加入樣品溶解液至總體積100ml，形成標(biāo)準(zhǔn)溶液。在以下條件下進(jìn)行測(cè)定。HPLC測(cè)定條件(1)檢測(cè)器UV吸收光度計(jì)(波長(zhǎng)230nm)4i:WatersCorporation,XTerraRP"(4.6mmx150mm)柱溫40。C流動(dòng)相0.01mol/ml乙酸4妄緩沖液-乙腈(65:35)流速1ml/min(在本條件下，化合物(1)的保留時(shí)間約為25分)標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液的注入體積10面積測(cè)定范圍開(kāi)始注入后70分鐘。HPLC測(cè)定條件(2)檢測(cè)器UV吸收光度計(jì)(波長(zhǎng)230nm)4主WatersCorporation,XTerraRP18(4.6mmx150mm)柱溫40。C流動(dòng)相0.01mol/ml乙酸銨緩沖液-乙腈(56:44)流速1ml/mm(在本條件下，化合物(1)的保留時(shí)間為約8分鐘)標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液的注入量10)al面積測(cè)定范圍緊接著相對(duì)于化合物(I)的保留時(shí)間為1.48的峰流出的峰之后70分鐘。雜質(zhì)相對(duì)含量按下式計(jì)算。雜質(zhì)相對(duì)含量(％)^[在HPLC測(cè)定條件(1)下測(cè)定的大于0.01%的各個(gè)雜質(zhì)的總積]+[在HPLC測(cè)定條件(2)下測(cè)定的大于0.01%的各個(gè)雜質(zhì)的總和]其中在HPLC測(cè)定條件(1)下測(cè)得的大于0.01%的各個(gè)雜質(zhì)的總和(％)=AnZAsl;和在HPLC測(cè)定條件(2)下測(cè)得的大于0.01%的各個(gè)雜質(zhì)的總和(％)=Al2/AS2在以上公式中Asl=在HPLC測(cè)定條件(1)下測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)溶液中化合物(1)的峰面積；26An=在HPLC測(cè)定條件(1)下測(cè)定的大于0.01%的各個(gè)雜質(zhì)的峰面積；AS2=在HPLC測(cè)定條件(2)下測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)溶液中化合物(1)的峰面積；和Al2=在HPLC測(cè)定條件(2)下測(cè)定的大于0.01%的各個(gè)雜質(zhì)的峰面積。得到的測(cè)定結(jié)果示于表4。表4測(cè)定方法相對(duì)保留時(shí)間對(duì)照例1中得到的實(shí)施例1中5.251.38結(jié)果表明，本發(fā)明中得到晶形A的方法具有高的去除雜質(zhì)的效果。試—險(xiǎn)例3:殘留溶劑實(shí)施例中得到的晶形A和晶形B以及對(duì)照例1中得到的化合物之中的殘留溶劑，按照下面的分析方法用氣相色譜法測(cè)定。(1)制備晶形A和晶形B的樣品的方法將二甲基曱酰胺和水按照體積比7:3混合，得到稀釋液。準(zhǔn)確量取lml叔丁醇，轉(zhuǎn)移到100ml容量瓶中，溶解在稀孝奪液中至總體積為100ml。準(zhǔn)確量取10ml所形成的溶液，轉(zhuǎn)移到500ml容量瓶中，加入稀釋液至總體積500ml,得到內(nèi)標(biāo)溶液。準(zhǔn)確量取2ml四氬呋喃、2ml二異丙基醚、2ml甲醇、2ml乙酸乙酯(aceticethyl)、2ml乙酸和2ml1,4-二氧六環(huán)，轉(zhuǎn)移到一只250ml容量瓶中，加入內(nèi)標(biāo)溶液至總體積為250ml。準(zhǔn)確量取lml所形成的溶液，轉(zhuǎn)移到一只100ml容量瓶中，加入內(nèi)標(biāo)溶液至總體積為100ml,從形成的100ml溶液中準(zhǔn)確量取6ml，轉(zhuǎn)移至一只20ml的頂空瓶形容器中，用橡皮塞塞住該瓶形容器，旋緊鋁蓋將瓶密封，得到標(biāo)準(zhǔn)溶液。準(zhǔn)確量取O.lg要測(cè)量的樣品，轉(zhuǎn)移到20ml的頂空瓶形容器中，向其中準(zhǔn)確加入6ml內(nèi)標(biāo)溶液。用橡皮塞塞住該瓶形容器，旋緊鋁蓋將小瓶密封。在60-70。C的水浴中搖動(dòng)小瓶使樣品完全溶解，得到樣品溶液》(2)制備對(duì)照例1中化合物的樣品的方法準(zhǔn)確量取lml叔丁醇，轉(zhuǎn)移至一只100ml的容量瓶中，溶于氯苯至總體積為100ml。準(zhǔn)確量取10ml所形成的溶液，轉(zhuǎn)移到一只500ml的容量瓶中，加入氯苯至總體積為500ml,得到內(nèi)標(biāo)溶液。準(zhǔn)確量取2ml四氫呋喃，2ml二異丙基醚，2ml甲醇，2ml乙酸乙酯(aceticethyl),2ml乙酸和2ml1,4-二氧六環(huán)，轉(zhuǎn)移到一只250ml的容量瓶中，向其中加入內(nèi)標(biāo)溶液至總體積為250ml。準(zhǔn)確量取1ml所形成的溶液，轉(zhuǎn)移到一只lOOml容量瓶中，加入內(nèi)標(biāo)溶液至總體積為100ml。從所形成的100ml溶液中準(zhǔn)確量取6ml,轉(zhuǎn)移到一只20ml的頂空瓶形容器中。用橡皮塞塞住該瓶形容器，旋緊鋁蓋將其密封，得到標(biāo)準(zhǔn)溶液。準(zhǔn)確量取O.lg要測(cè)定的樣品，轉(zhuǎn)移到一只20ml頂空瓶形容器中，向其中準(zhǔn)確加入6ml內(nèi)標(biāo)溶液和100pl三丁胺。用沖象皮塞塞住該并瓦形容器，旋緊鋁蓋將其密封。在溫度為60-70。C的水浴中搖動(dòng)，使樣品完全溶解，形成樣品溶液。(3)試驗(yàn)條件在以下的試-瞼條件下測(cè)定殘留的溶劑含量。檢測(cè)器氫火焰電離檢測(cè)器柱J&WInc.,DB-624(0.53mmx30m)柱溫40。C(保持5分鐘)—以10。C/mm的速度升溫—260°C(保持3分鐘)樣品蒸發(fā)室溫度250°C才企測(cè)器溫度300°C載氣氦柱流速5ml/mm(調(diào)節(jié)柱流速以使四氫呋喃的保留時(shí)間達(dá)到約7分鐘)分流比1:10才羊品注入方法分流法面積測(cè)定范圍20分鐘(4)頂空裝置的操作條件瓶?jī)?nèi)的平衡溫度(加熱室溫度)85°C并瓦內(nèi)的平tf時(shí)間15分4中注射管線溫度進(jìn)樣環(huán)管溫度95°C輸送管溫度110。C載氣氦瓶壓時(shí)間0.20分瓶壓約10kPa進(jìn)樣環(huán)管充滿時(shí)間0.15分進(jìn)樣環(huán)管平tf時(shí)間0.05分注射時(shí)間1.0分才羊品注入量1ml(5)計(jì)算殘留溶劑的方法各溶劑的殘留含量由以下公式給出。各溶劑殘留量(ppm)=(2xDxQTx6x10000000)+(Qsx25000xW)W:樣品重量(g);D:各溶劑的密度(g/ml);Qs:標(biāo)準(zhǔn)溶液中各溶劑的面積與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的峰面積之比；和QT:樣品溶液中各溶劑的面積與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的峰面積之比。得到的結(jié)果示于表5。[表5]表5<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>注ND表示未澤企出。結(jié)果表明，在本發(fā)明的晶形A和晶形B中只有一種殘留溶劑，且其量極低。試-瞼例4:色調(diào)將約1g試驗(yàn)物質(zhì)放在一張白紙上觀察其色調(diào)。試驗(yàn)結(jié)果示于表6。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>結(jié)果表明，本發(fā)明中得到晶形A的方法具有高的脫色作用。試-驗(yàn)例5:溶解度試-驗(yàn)用以下方法(游離體轉(zhuǎn)化)測(cè)定化合物(I)的晶形A和晶形B在模擬胃液中的溶解度。將用于日本藥典崩解試一驗(yàn)的10倍濃的液體1(購(gòu)自KantoChemicalCo.,Inc.)用純化水稀釋10倍，得到才莫擬的胃液。準(zhǔn)確量取約80mg要測(cè)定的晶形，轉(zhuǎn)移到一只25ml容量瓶中，溶于甲醇中至總體積為25ml。將2ml所形成的溶液轉(zhuǎn)移到一只50ml容量瓶中，向其中加入模擬胃液至總體積為50ml，得到標(biāo)準(zhǔn)溶液。使用洗脫試"驗(yàn)才幾NTR-6100A(ToyamaSangyoCo.,Ltd.)，在37。C向500ml模擬胃液中加入約100mg要試驗(yàn)的晶形，用漿形棒攪拌(250rpm)。60分鐘后，從試驗(yàn)溶液中吸取樣品。使用UV可見(jiàn)分光光度計(jì)在289nm和360nm測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)溶液和試-驗(yàn)溶液的吸光度。溶解度按以下公式計(jì)算。溶解度(pg/ml)={(AS289—AS36q)xWsx1000x502.58}+{(AT289-AT360)x625x593.52}其中Ws:制備標(biāo)準(zhǔn)溶液所用的晶形的重量(mg);AS289:289nm處標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸光度；AS360:360nm處標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸光度；AT289:289nm處試驗(yàn)溶液的吸光度；At36q:360nm處試一驗(yàn)溶液的吸光度；593.52:化合物(I)二鹽酸鹽一水合物的分子量；502.58:化合物(I)游離體的分子量。得到的試驗(yàn)結(jié)果示于表7中。[表7]晶形A晶形B溶解度()Lig/ml)76.92155.2531本發(fā)明中的晶形A和晶形B顯示出作為藥物成分足夠的溶解度。[制備例]制備例L膠嚢劑將實(shí)施例1中得到的5g晶形A與115g乳糖、58g玉米淀粉和2g硬脂酸鎂在一臺(tái)V型混合機(jī)中混合，然后將180mg混合物裝入3號(hào)膠嚢中，得到膠嚢劑。制備例2:片劑將實(shí)施例1中得到的5g晶形A與90g乳糖、34g玉米淀4分、20g結(jié)晶纖維素和1g硬脂酸鎂在一臺(tái)V型混合機(jī)中混合，然后將混合物在壓片機(jī)中壓制成每片重150mg的片劑。制備例3:混懸劑配制分散介質(zhì)，其中曱基纖維素?cái)U(kuò)散和溶解在純水中。稱取實(shí)施例1中得到的晶形A，放在研缽中，分小份加入上述的分散介質(zhì)并充分混合。加入純化水以酉己制100g混懸劑。權(quán)利要求1.下式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}芐基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸鹽的水合物的一種晶形[式1]2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-曱基-1-11-苯并咪唑-2-基]曱氧基}芐基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽水合物的晶形，其中該晶形在用CuKoc線輻射(波長(zhǎng)入=1.54埃)得到的X射線粉末衍射圖中于晶面間隔7.06、5.79、5.43、4.44、4.18、3.97、3.91、3.68、3.61、3.48、3.24和2.97埃處顯示主峰。3.根據(jù)權(quán)利要求1的由通式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)-l-甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基)芐基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽水合物的晶形，其中該晶形在用CuKot線輻射(波長(zhǎng)入二1.54埃)得到的X射線粉末衍射圖中于晶面間隔10.42、5.85、5.52、3.84、3.46和2.95埃處顯示主峰。4.根據(jù)權(quán)利要求2的晶形，其中由HPLC測(cè)得的雜質(zhì)相對(duì)含量為2.00%或更低。5.根據(jù)權(quán)利要求2的晶形，其中由HPLC測(cè)得的雜質(zhì)相對(duì)含量為1.50%或更低。6.—種藥物組合物，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)由通式(I)表示的。塞唑烷二酮化合物的二鹽酸鹽水合物的晶形作為活性組分。7.—種PPARy激活劑，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)由通式(I)表示的塞唑烷二酮化合物的二鹽酸鹽水合物的晶形作為活性組8.—種抗癌藥物組合物，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二鹽酸鹽水合物的晶形作為活性組分。9.一種用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物組合物，該組合物含有4艮據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二鹽酸鹽水合物的晶形作為活性組分。10.—種用于預(yù)防或治療與糖尿病同時(shí)發(fā)生的癌癥的藥物組合物，其中該組合物含有根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二鹽酸鹽水合物的晶形作為活性組分。11.一種制造權(quán)利要求2的晶形的方法，其特征在于，5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)小曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基)芐基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液，隨后向其中滴加鹽酸。12.—種制造權(quán)利要求2的晶形的方法，其特征在于，5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)小甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基》芐基)-1,3^塞唑烷-2，4-二酮被制成其水溶液，隨后向其滴加鹽酸，得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基笨氧基)-1-曱基-]-苯并咪唑-2-基]曱氧基}芐基)-1,3-*唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽水合物的一種晶形，將其進(jìn)一步溶解或漿化于水中，然后滴加鹽酸。13.—種制造權(quán)利要求2的晶形的方法，其特征在于，5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-l-甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基l芐基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液，然后向其滴加鹽酸，得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)—l-曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基〉芐基)一l,3-p塞唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽水合物的一種晶形，將其進(jìn)一步溶解或漿化于水中，然后加堿形成溶液或漿體，再向其滴加鹽酸。14.一種制造權(quán)利要求2的晶形的方法，其特征在于，5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基笨氧基)-1—甲基-1-&苯并咪唑-2-基]曱氧基}芐基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液，然后加入5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基笨氧基)-1-曱基-1^-苯并咪唑-2-基]曱氧基}芐基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽水合物的晶形的晶種，同時(shí)滴加鹽酸。15.—種制造權(quán)利要求2的晶形的方法，其特征在于，5-(4-{[6-(4-氨基-3,5—二甲基笨氧基)-1-甲基-1-^苯并咪唑-2-基]甲氧基}千基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液，然后向其滴加鹽酸，得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)小曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基)芐基)-1,3^塞唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽水合物的一種晶形，它進(jìn)一步溶解或漿化于水中，然后加入5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)國(guó)l國(guó)甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}千基)-1,3-噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸鹽水合物的一種晶形的晶種，同時(shí)滴加鹽酸。16.—種制造權(quán)利要求2的晶形的方法，其特征在于，5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)小曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基)芐基)-1,3-蓬唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液，隨后向其滴加鹽酸，得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)-l-曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基〉芐基)-1,3』塞唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽水合物的一種晶形，它進(jìn)一步溶解或漿化于水中，然后加4^形成溶液或漿體，再加入5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二曱基苯氧基)-l-甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]曱氧基〉芐基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽水合物的一種晶形的晶種，同時(shí)滴加鹽酸。17.—種制造權(quán)利要求3的晶形的方法，其特征在于，5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)小曱基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基)芐基)-1,3-參唑烷-2,4-二酮二鹽酸鹽的水合物自曱醇中結(jié)晶。全文摘要本發(fā)明的目的是提供晶體形式的噻唑烷二酮化合物，它能作為藥物成分用于制造過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)活化劑和抗癌藥物組合物。本發(fā)明涉及由以下式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}芐基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸鹽水合物的晶形。文檔編號(hào)A61K31/427GK101578283SQ20088000104公開(kāi)日2009年11月11日申請(qǐng)日期2008年2月8日優(yōu)先權(quán)日2007年2月8日發(fā)明者二瓶悟,宮本大志,梶野久喜,池內(nèi)豐,沼上英治申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社